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1、2023原发灶不明肿瘤治疗的新策略原发灶不明肿瘤(CarCinOmaofunknownprimary,CUP)是经组织病理学确诊，但通过标准评估手段和影像学检查无法明确原发灶部位的转移性W瘤。CUP属于一种高异质性的肿瘤，约占所有恶曲中瘤的3%5%,好发于肺、淋巴结、骨骼、肝脏、纵膈、腹腔等部位1。根据临床病理特征和预后情况，CUP可分为预后良好亚型和预后不良亚型2。其中，预后不良亚型尚无标准治疗，以经验性化疗为主，整体预后较差，中位总生存时间(OVerallsurvival,ClS)2分或LDH高于正常上限的患者中位生存时间仅为4个月，需要去权衡选择化疗能否延长患者生存和改善生活质量。NCC
2、N指南也建议PS12分的有症状患者或PS0分的无症状患者考虑化疗5。目前尚无化疗改善原发灶不明脑转移瘤患者生存和缓解其症状的证据，英国国家卫生与临床优化研究所(NationalInstituteforHealthandCareExcellence,NICE)不建议有脑转移的CUP患者接受化疗12。美国癌症监测、流行病学和结果数据库的分析结果显示,CUP的发病率呈逐年下降趋势，但是CUP患者的中位OS并没有改善13因此，对于大多数预后不良亚型的CUP患者，尤其是伴多发转移、脑转移、LDH高于正常上限或ECOGPS2分的患者，治疗目标应以控制症状和改善生活质量为主，选择化疗需要慎重。(二)基于预测
3、原发灶部位的特异性治疗免疫组织化学检测技术的发展以及基于分子生物学特征预测原发部位模型的开发提高了CUP溯源的可行性和准确性,但仍然缺乏诊断的金标准。基于1550基因微阵列的组织溯源工具，预测574例标本15个起源组织的灵敏度为87.8%,特异度为99.4%14,已被美国食品和药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)获批用于CUP原发部位的检测。基于92基因的逆转录聚合酶链式反应平台，在119例肿瘤样本的验证集中对32个不同来源的肿瘤进行分类的总体成功率为87%15o新的检测工具显著提高了预测CUP原发灶的准确性，但明确肿瘤组织起源能否进一步优化治疗方案和延长生
4、存时间尚未在CUP中证实。一项前瞻性研究基于基因表达谱预测CUP患者的起源组织，根据原发灶部位选择特异性治疗，共纳入194例患者，中位OS为12.5个月，预测为化疗敏感肿瘤类型的患者中位OS甚至达到13.4个月16,较经验性化疗延长了患者的中位OSo但也有前瞻性临床研究结果显示，根据预测的原发部位选择化疗方案对比紫杉醇联合卡钳或吉西他滨联合卡钳并不能改善CUP患者的预后17/8。加拿大单中心经验也提示，具有明确原发灶的患者与原发灶不明患者的OS差异无统计学意义19。明确原发灶部位并按特定部位标准方案治疗能否为CUP患者带来生存的获益目前尚存在争议。当然，结果不一致与原发灶溯源的方法的准确性、不
5、同临床试验入组的人群和采取的干预方式均可能有关。现有获批用于检测原发灶的产品及其他检测手段因大多数研究缺乏CUP真实原发部位的信息，导致无法判断预测结果的准确性，而且，纳入的大部分是预后不良亚组的患者,对化疗敏感性较差，而这部分患者基于预测部位选择的治疗方案以化疗为主，极少数选择靶向治疗和免疫治疗，很难进一步改善患者的疗效和预后。目前基于基因表达谱、基因突变及DNA甲基化等检测方法的应用更侧重于确立起源组织，而不是为患者制定个体化的治疗策略和带来更好的生存结局14,20。因此，NCCN、ESM0、NICE等指南不推荐基因表达谱检测作为CUP患者的常规检查，尤其是对于非上皮性恶性肿瘤，如淋巴瘤、
6、黑色素瘤、肉瘤和生殖细胞肿瘤，原发部位对全身治疗决策的影响很小。（三）免疫治疗和靶向治疗随着分子检测技术的不断发展，针对肿瘤生物学标志物的精准治疗已成为抗肿瘤治疗的主要策略。具有相同分子标志物的不同肿瘤采用相同的治疗策略，即异病同治，可达到同样的治疗效果。已有多款抗肿瘤药物获批于泛癌种治疗(表1)o衰1获批泛癌种适应证的药物而品名却三8iiS三uER批机构联批年t|0博利珠单抗MSl-H或dMMR且既往治疗进后无替代治疗方M的实体痛FDA2017拉罗尼NTRKiI因融合的成人和儿部或转移性其体电FDA2018恩曲尼NTR*含咖的局部晚期或转移性实体育MHLW.FDA2019三W抗TMB映变/百
7、万M基且既往治疗后进JR无替代治疗方案的实体.FDA2020多塔利单抗MWRB既往；6疗后进履后无替代治疗方案的实体IBFDA2021注MSI-H:履卫高度不稚足:dMMRUIttWSttKNTRKRllMm因子受体8EJMTTMB:IM映变负荷；FDA美GB含品和药品管理局.MHLW:日本厚生劳动*1.免疫治疗：以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗开启了肿瘤治疗的新时代，改变了很多晚期肿瘤患者的治疗模式。2017年程序性死亡受体I(Programmedcelldeath-1,PD-I)抑制剂帕博利珠单抗是全球首个获批用于不考虑组织来源的抗肿瘤药物。帕博利珠单抗在结直肠癌和其他实体瘤中均取得良好
8、的疗效，被批准用于微卫星高度不稳定(micrOSatelliteinstability-high,MSl-H)和错配修复缺陷(deficientmismatchrepair,dMMR)实体瘤的二线治疗。2020年FDA加速审批帕博利珠单抗单药用于治疗既往治疗后进展且无可替代治疗方案、肿瘤突变负荷N10个突变/百万碱基的晚期实体瘤患者。帕博利珠单抗在晚期罕见肿瘤的U期临床研究中观察到良好的抗肿瘤活性，其中22例CUP患者接受至少1个疗程帕博利珠单抗治疗，27周的无进展生存率为33%,C)RR为23%,临床获益率为54%21o帕博利珠单抗联合钳类化疗方案在CUP个案报道中也取得很好的疗效22。Ni
9、voCUP研究是一项评估纳武利尤单抗治疗预后不良亚型CUP疗效的多中心U期临床试验结果显示先前接受过化疗的CUP患者ORR为22.2%,中位OS达到15.9个月，研究达到了主要研究终点23。在程序性死亡受体配体I(Programmedcelldeath-ligand1,PD-Ll)高表达、肿瘤突变负荷高以及MSI-H的亚组中疗效更佳23。这说明CUP是免疫热肿瘤，而且具有预测免疫疗效的生物标志物，能识别出免疫治疗获益人群，进一步提高免疫治疗的疗效。鉴于此结果，纳武利尤单抗也被日本厚生劳动省批准为治疗CUP的首个免疫药物，填补了这一领域的空白。免疫联合化疗、抗血管治疗以及双免疫联合治疗将来值得在
10、CUP中进行探索。2.靶向治疗：目前尚无获批治疗CUP的靶向药，大多数开展的临床试验以化疗联合靶向治疗为主10,24,25。一项II期临床研究评估组蛋白去乙酰化酶抑制剂贝利司他与紫杉醇联合卡钳用于治疗CUP的疗效，结果显示，加用贝利司他显著提高了0RR(分别为45%和21%),但并不能改善无进展生存时间(ProgreSSion-freesurvival,PFS)和OS10o同样,在紫杉醇联合卡钳的基础上，加用依维莫司或西妥昔单抗用于CUP的一线治疗未能进一步延长OS3f25但是，基于特定基因改变的泛癌种靶向药物相继获批，打破了肿瘤发病部位的限制，有希望为CUP的抗肿瘤治疗开启新篇章。神经营养因
11、子受体酪氨酸激酶(neurotrophinreceptortyrosinekinase,NTRK)抑制剂拉罗替尼于2018年获批用于NTRK基因融合的晚期或转移性实体瘤患者，在153例儿童和成人实体瘤患者中，ORR达到79%,其中24例完全缓解,纳入的1例CUP患者也达到了客观缓解26。NTRK抑制剂恩曲替尼治疗121例晚期/转移性NTRK基因融合阳性实体瘤，ORR达61.2%,中位OS为33.8个月27,基于此结果，恩曲替尼于2019年也被FDA获批用于NTRK基因融合阳性的实体瘤。真实世界研究结果显示，NTRK基因改变在CUP的发生率为12%,其中1例NTRK融合的腹部淋巴结转移性腺癌患者
12、二线治疗接受恩曲替尼维持疾病稳定状态长达9个月28这些数据证实NTRK融合是一个独特的晚期实体瘤分子亚型，拉罗替尼和恩曲替尼对其具有高度的抗肿瘤活性，而且长期用药安全性是可控的。靶向BRAF信号通路的组合疗法达拉菲尼+曲美替尼在黑色素瘤和胆管癌等多种实体瘤中均获得了积极的结果29,30。人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)表达或突变是乳腺癌、胃癌、结直肠癌和肺癌等多种肿瘤的共同治疗靶点。抗体药物偶联物DS-8201已获批用于乳腺癌和胃癌，但在HER-2表达或突变的其他实体瘤中也表现出良好的疗效和可控的安全性，其中在HER-2
13、突变的非小细胞肺癌中ORR达到72.7%,中位PFS达到11.3个月31o基于泛癌种生物学标志物的靶向治疗较经验性化疗和基于预测原发灶部位的标准治疗显著提高了ORR和OS,但还需前瞻性的头对头临床试验去进一步验证.CUP是一组包含不同组织起源和多种病理类型的高度异质性肿瘤，很难在CUP中挖掘出广泛表达的共同靶点,目前高频且可指导用药的靶点在CUP中尚无报道。单一的靶点或生物标志物在CUP中的比例较低，但是CUP整体具有明确可靶向治疗的基因改变比例可达到30%32因此，我们需要改变临床设计的思路，通过分子生物学检测来寻找潜在可治疗靶点，然后制定最佳个体化治疗策略，而不是试图用一种靶向药去治疗所有
14、的CUP患者。二、未来临床研究设计CUP是一种高度异质性的肿瘤，覆盖腺癌、鳞状细胞癌、未分化或低分化癌、神经内分泌癌、黑色素瘤、肉瘤和淋巴瘤等多种病理组织类型，潜在的原发灶部位包括肺、胰腺、肝胆、肾脏、结直肠、胃、乳腺、头颈部等33eCUP是多种肿瘤的集合体，不应被当做一种单一病种来看待，常规单臂或双臂的临床试验设计无法满足广泛CUP适应证的研究。尽管很多临床试验尝试去限定入组和排除标准，包括仅纳入腺癌和低分化癌、排除良好预后亚型、进行不同病理类型分层分析或基于基因表达谱预测原发灶部位B18,希望通过这种方式去减少异质性对结果的干扰，但是并未能较经验性化疗进一步改善预后，而且因筛选条件严格导致
15、入组困难。2018年9月，FDA发布了指导文件草案，概述了对篮式试验和伞式试验的建议，并强调支持更广泛地使用这些方案的临床试验。篮式临床设计是将携带同一突变或生物标志物的患者视为一个整体，可同时纳入多种适应证，适合用于异质性高且发病率低的CUPo篮式临床试验加速了罕见突变靶向药物的开发，为泛癌种适应证获批奠定基础。罕见而广谱且与病理组织类型无关的基因变异和分子生物特征适合作为篮式临床试验的生物标志物34,而大部分预后不良亚型CUP具有这类潜在可治疗的靶向突变和免疫标志物。一项针对200例CUP进行二代测序的回顾性研究显示，196例(96%)鉴定出至少1种基因改变，包含26种可进行特异性靶向治疗
16、的基因改变。其中人表皮生长因子受体基因突变6例，HER-2基因扩增6例，BRAF突变11例，间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(anaplasticIymphomareceptortyrosinekinase,ALK)基因融合2例32。另一项150例CUP患者进行二代测序结果显示,137例(91%)至少检测到1种基因改变，而45例(30%)具有靶向治疗的基因改变35。其中BRAFV600E突变6例,HER-2扩增7例成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)23融合4例35。基因重排的患者中，包含ALK融合、RET融合、FGFR2融合和NTRK1融
17、合，接受靶向治疗疗效最显著35从以上多项回顾性研究结果可见，CUP患者具有很多潜在可治疗的靶点，靶向治疗已初显疗效，多篮式临床试验有希望进一步把CUP区分为不同分子亚型，从而为患者提供最佳的个体化治疗。全球多中心的CUPISCO试验基于组织的基因表达谱选择分子导向治疗方案，初步结果显示，96例(96/303,32%)CP患者符合接受免疫治疗或靶向治疗的条件36。预后不良亚型CUP主要的基因变异包括HER-2(7.3%)、PK3CA(6.3%)神经纤维素(neurofibromin,NF)1(5.6%)、NF2(4.6%)、BRAF(4.3%)等,34例(11.6%)患者肿瘤突变负荷N16突变/
18、百万碱基，3例(1%)患者MSI-H,42例(14%)患者的PD-L1表达率很高(肿瘤比例得分50%)36,结果再次表明，CUP具有靶向治疗和免疫治疗的潜在生物学标志物。基于分子生物学特征为导向的治疗有希望能超越以箱类为基础的经验性化疗，成为CUP的一线治疗优选。我们期待CUPISCo试验会有阳性结果，同时希望更多的篮式临床试验在CUP中开展，为患者带来生存获益。三、总结大多数恶性肿瘤患者5年生存率在过去10年有了明显提升，但是预后不良亚型CUP的1年生存率仅有25%55%18,37,制约了恶性肿瘤整体诊疗水平的提高。目前经验性化疗仍是预后不良亚型CUP的主要治疗手段，基于预测原发部位的标准治疗是否有生存获益仍具需要进一步验证。以PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武尤单抗为代表的免疫治疗已在CUP中观察到良好的抗肿瘤活性，同时越来越多的泛癌种靶向药物获批应用于临床，免疫治疗和靶向治疗未来是CUP的主要治疗方式。CUP是一组包含不同组织起源和多种病理类型的肿瘤，因其高度的异质性和多种潜在可治疗的靶点，多篮式临床试验更加适合CUP患者的临床试验设计。结合分子生物学特征及预测的原发灶部位，制定最佳个体化治疗策略和高效开展临床试验，是延长CUP患者生存的重要手段。
