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1、2023慢加急性肝衰竭免疫机制研究进展慢加急性肝衰竭(acute-on-chronicliverfailure,ACLF)为高病死率和高强度的全身炎症反应。ACLF的发病是一个多因素、多环节、多通路的复杂免疫病理过程。ACLF从急性发作、炎症损伤、免疫失调到系统性炎症反应(SlRS)、代偿性抗炎反应(CARS)、再生反应等环节决定临床结局。一、ACLF的发病特点ACLF是在慢性肝病的基础上出现急剧肝功能失代偿的临床症候群，与失代偿期肝硬化不同。ACLF在平时病情较为稳定，一旦在某些损伤因素的打击下，会出现肝功能急剧恶化并较快进展为器官功能衰竭.与失代偿期肝硬化相比，此类患者肝功能具有潜在可逆，
2、如果被及时干预，仍然有恢复到病情恶化前状态的希望。失代偿期肝硬化病情呈进行性发展，直至出现器官功能衰竭，疾病逆转的可能性非常有限，最终肝移植是治疗的唯一选择。二、免疫机制探索1.ACLF免疫机制探索初次打击：各种致肝损伤因素通过各自特异机制造成肝损伤；肝炎病毒：细胞毒性T淋巴细胞攻击细胞表面表达HBV抗原的靶细胞，导致肝细胞溶解和凋亡。二次打击：原发性肝损伤造成的肠源性内毒素血症激活库普弗细胞，释放多种化学介质，所致继发性肝损伤。2、HBV-ACLF免疫机制探索依次经受了三重打击：HBV通过免疫损伤直接或间接导致肝细胞死亡，介导了局部炎症反应；局部炎症反应进一步加剧微循环障碍，引起缺血缺氧性损
3、伤；由于肝衰竭时肝脏解毒能力降低、肠道屏障功能障碍，形成了内毒素血症，加剧了肝细胞的打击。3、系统性炎症(Sl)在ACLF发生中发挥着核心作用ACLF的发病与初始剧烈的炎性反应、免疫过激引起的免疫功能失调、免疫麻痹以及脓毒症密切相关无论是细菌感染还是肝细胞损伤，病原相关分子模式或肝细胞损伤相关分子模式都可以激活模式识别受体在整个髓系的免疫细胞中，随后模式识别受体继发全身炎症反应，进而引起局部血管持续、紧张地收缩，导致局部缺血。另外，免疫直接介导的损伤亦可引起器官衰竭。4、Sl的诱发因素A内源性：坏死细胞的释放或细胞外基质的降解，即DAMPeA外源性：微生物，尤其是细菌和HBV0细菌感染：细菌通
4、过PAMP和毒力因子诱导炎症反应，是最常见的诱发因素。酒精：增加肠道对细菌的渗透性，导致细菌移位；细菌对PAMP（如LPS）的肠道通透性增加，导致PAMP易位，从而诱导了强烈的免疫应答。肥胖（过度营养）：引起的适应性免疫反应可导致多种促炎细胞因子产生（如TNF-a、IL-6）,通过TLR4促进NF-B信号通路激活免疫，导致炎症状态升高；肠道菌群改变，循环系统内LPS水平升高，TLR4通路激活，导致慢性炎症反应，提示TLR4是肥胖相关炎症反应的重要分子。5、炎症活化的启动ACLF炎症启动时，病原相关分子模式（PAMPS）和肝细胞损伤相关分子模式（DAMPs）可启动先天免疫系统。宿主天然模式识别受
5、体（PRRs）通过识别PAMPs来诱发炎症*ACLF发生时，免疫细胞和炎症细胞因子通路活化，导致组织损伤、释放DAMPs分子和其他细胞因子，肝脏免疫细胞上的PRRs识别DAMPs分子介导天然免疫细胞进一步活化为促炎表型启动炎症。6、参与天然免疫机制的主要细胞单植fiB胞/巨细胞中性粒细胞M突状细胞分泌TNF-能力下降，HLA-DR 竹表达降低L脓毒症、多器官衰竭发生率和病死率上升吞噬功能降低一 易感染，与肝衰 竭严重程度相关通过HLA-Il类分子提呈抗原，引起T细胞活化与增殖;调节88+T细胞减少IFN-Y产生，减轻肝向胞损伤显著扩增，抑制T细胞增殖、TLR引发的抗微生物促炎反应参与天然免疫机
6、制的主要细胞具体机制包括单核细胞、巨噬细胞/Kupffer细胞、树突状细胞、中性粒细胞、髓源性抑制细胞的功能紊乱。7、系统性炎症(Sl)的特点SIRS与炎症因子增加有关，在ACLF患者体内TNFa、白介素等的大量释放，可导致组织和器官功能受损，甚至引起免疫功能失调，促进ACLF患者多脏器功能衰竭的发生。在乙肝合并慢加急性肝衰竭患者中，IL-6、IL-10水平明显升高，免疫细胞中CD4(+)T细胞升高。8、从SlRS到器官衰竭 VCAM t i*qmL VCAM 1“e.ElICAM1 .l ICAM l7 *bL随着SIRS发生及炎症介质的持续释放，因ACLF患者出现循环系统动力学增强、平均动
7、脉压降低、血管内皮功能障碍、毛细血管渗漏和组织灌注不足导致微循环紊乱等情况，进而引发器官衰竭。ACLF患者的SIRS主要表现为与白细胞黏附和迁移相关的炎症介质活化，炎症反应的强度与3个月病死率预后相关。三、ACLF1、ACLF的免疫发病机制ACLF早期：单核细胞对易位细菌或LPS的反应强烈，导致细胞因子风暴，诱导产生更多的C反应蛋白和白细胞，通过Tim-3下调、TLR4上调、TLR4信号转导负反馈受损、血浆IL-33、过氧化白蛋白水平升高等，导致早期ACLF患者炎症呈现过激状态。ACLF晚期：单核细胞对细菌和LPS的反应通过MERTK上调、血浆PGE2水平升高、CD14+HLA-DR-M-MD
8、SCS增加，免疫反应减弱，易发展为严重感染。2、ACLF的免疫麻痹机制ACLF患者在疾病进展后期可出现免疫麻痹的现象，免疫麻痹时，患者免疫抑制细胞增加，抑制T细胞扩增和抗菌免疫反应。其中MERTK在整个单核细胞、巨噬细胞等表面是一个比较突出的受体，MERTK活化以后负调控固有免疫应答，其表达可抑制免疫细胞对LPS的反应，进而引起MERTK+单核细胞/巨噬细胞在ACLF的外周血、肝脏和淋巴结中升高。另外，COX衍生的脂质介质包括前列腺素E2(PGE2),具有广泛的免疫抑制作用。临床研究中，发现ACLF患者血浆PGE2水平升高，提示COX衍生的脂质介质参与到后期的麻痹机制当中。3、ACLF的免疫麻
9、痹特点ACLF的免疫麻痹出现以后，促炎免疫细胞减少，抑制免疫细胞增加，微环境中抗炎物质增加。在早期时，单核细胞分泌的白介素IL-Ib、TNF-讨口IL-12p70的能力升高；晚期时，单核细胞分泌IL-Ib、TNF-讨口IL-12p70的能力下降。四、HBV-ACLF1、HBV-ACLF免疫损伤机制A天然免疫（非特异性免疫）：NK和NKT细胞直接杀伤肝组织内大量富集，占肝内总淋巴细胞的三分之一，是肝细胞大量死亡的重要因素。A特异性免疫：细胞毒性T淋巴细胞非细胞毒性机制：释放细胞因子IFN-Y和TNF-0细胞毒性机制：释放细胞毒性因子穿孔素/颗粒酶和受体介导的肝细胞凋亡。肝衰竭早期处于免疫过激反应
10、阶段，CTL活化并过度扩增，原有的免疫平衡机制被打破。晚期由于感染导致的内毒素血症的发生和机体微循环障碍，使得CTL凋亡增加，细胞数量逐渐减少。2、HBV-ACLF免疫反应中的细胞因子外周血IFN-y、TNF-a、IL-I0、11_-4和IL-2水平均明显升高，参与诱导肝细胞凋亡与坏死；IL-21可以激活T细胞以清除病毒，同时释放大量炎症因子，肝衰竭患者血清IL-21水平显著升高。3、HBV-ACLF细胞免疫机制CD4(+)T细胞应答：Th22、ThI7、IL-22、IL-I7升高jTh22和IL-22水平与ACLF严重程度相关，基线IL-22水平与病死率呈正相关；-HBV抗原可刺激肝内抗原递
11、呈细胞释放IL-23,诱导Th17细胞扩增并通过IL-23/IL-I7轴介导严重的肝损伤；肝细胞受IFN-Y诱导后可产生T细胞特异的趋化因子CXCLlO,其介导T细胞向肝组织趋化；HBV病毒变异导致针对HBeAg和HBCAg的特异性T细胞增殖，PD-1表达下降，过度活化，肝细胞损伤。CD8(+)T细胞应答：暴发性肝炎患者体内CD8+T细胞活化剧烈；ACLF患者外周血CD8+T细胞上，PD-1表达上调，抑制病毒特异性CD8+T细胞应答；.HBV-ACLF患者外周血中穿孔素、颗粒酶呈阳性表达的CD8+T细胞上PD-1表达率较低4、HBV-ACLF免疫过激状态的负调节在慢性HBV感染过程中，负向协同
12、刺激分子如PD-1和PD-L1的高表达可以避免免疫过激而造成肝功能衰竭。另外，PD-1能够抑制CD8+T细胞的免疫反应，诱导其凋亡和免疫无能，PD-1可能还负责维持和增强Treg细胞的免疫抑制作用。在肝衰竭起病前，机体处于免疫耐受状态。当免疫被激活时，机体诱导Treg在疾病早期迅速增加抑制肝细胞的免疫损伤。但持续性的肝脏炎症使T细胞总数减少，Treg细胞功能也受到破坏，使Treg不能有效抑制机体过度免疫反应，进一步加重了肝实质细胞的免疫损伤。5、体液免疫机制一项研究表明，肝脏中激活的B细胞集中在肝脏内，产生大量的免疫球蛋白IgG和IgM,通过浸润浆细胞来抵抗HBcAge五、ACLF治疗策略1、
13、ACLF免疫机制的治疗策略A糖皮质激素能否提高ACLF患者的生存率争论点：其使用高度依赖于治疗的时机；-ACLF早期：控制过度的全身炎症和肝脏炎症；-ACLF晚期：加重免疫麻痹。A粒细胞集落刺激因子促进骨髓中粒细胞的增殖和分化；其治疗后，循环骨髓样和浆细胞样树突状细胞和T细胞均增加，CD8+T细胞产生的IFN-V减少OA胸腺肽在ACLF中晚期，应用胸腺肽l有望改善患者免疫麻痹状态，提高机体的抗感染能力，降低患者的病死率。A人工肝在免疫过激阶段，采用人工肝清除体内的炎症介质、抗体及免疫复合物等，能够为干细胞修复肝脏创造更好的内环境。2、控制ACLF的系统性炎症(Sl)JOURNALOF HEPA
14、TOLOGYResearchArticleCirrhosisandLiverFailureToll-Iikereceptor4isatherapeutictargetforpreventionandtreatmentofliverfailureComeliusEngelmann34tMohammedSheikhr.ShreyaSharma,TakayukiKondo4,HenryLoeffler-Wirth.YuBaoZhengr,.SimoneNovelli17.AndrewHalF,AnnareinJ.C.Kerbert1.JaneMacnaughtan,RajeshwarMOOkerje
15、e.AbebaHabtesion.NaihanDavies.TauhidAli4,SaurabhGupa,.FaustoAndreola1*,RajivJaian，lhvrFtrrCroup.Jnvirutr/orLiverandDignttveHraltfr,UuvmityCaBegeLondon.AoyalfirrCianus,Iondon,UnitedKingdom;jSMwHepatoiogy.ChnirforCcstroenterotogyandRheuma*lo.lwryHospiralLnpag.Ltag.Germany:jAtedkniDepartment.DivinoaiQf
16、HnMnMQCyndGaftrotntcrobfy.CampusVlrdiow-Minikvin.Care-UnivrnitoamfduinrtGrvniany;4DeporrmHirofGoaroenieroiogy.CrUdUOttSdWoilWMedicine.OutaUMwnity.ChibaJapan.lInttrdiiapImaryCentrtxBNMtViDrmor*xUnhtnUyLrtpaLeog,Germany.kDrparanmro/InframuiDueasrs.ThtmmAfiiiaudHotpiUiofSunMr-SenLlMwruryNa600TMnheKoLGu
17、arcrtwu5iO63O.Cbna.7DrpartmfnrofMftiKmiralandArrospgrrEngjmrrrinn,SaPNfUQUnivmityofRomeItamlr.Itafy:eSfcwfoShrriarkIiwrCrntn.KoyaifrrLondonNHSFoundationTrtaLInsMutrjbrLiwrandDigntiifVMraIrhIUnrvmityCoHrgrLondon.KoyulFrrrHospital.LondonUntfrdKingdom.9TiakedaFharmaceuncaisJfftemarionalCo,CanArutge.Uni
18、tedSutRofAmencaApoPtotiC cll deathsystemic inflammationNecrotic cell deathsystemic Inflammation针对靶向系统研究的文献中，提示抑制剂TAK-242抑制TLR4信号传导能够改善慢加急性肝衰竭的系统性炎症和器官损伤。3、缓解免疫细胞功能的衰竭Exag. Villammabon High mortaMyCompensated cirrhosisACLFNon-Inflammatoryinflammatory environmentenvironmentNomCMtaIityInflammatxxiIncre
19、ased mortalityTAK-242和G-CSF联合使用以后，在ACLF模型中可抑制炎症、促进肝脏再生，并能降低患者死亡率。4、IL-22在ACLF中的治疗潜毓IL-22改善炎症导致的严重组织损伤，促进组织再生。临床试验中初步证实IL-22在ACLF中的治疗作用。六、总结1、大量促炎细胞因子在免疫细胞的过度激活中产生，引起过度的全身炎症反应，成为导致ACLF的主要机制；2、固有免疫和适应性免疫在不同程度上参与了ACLF的发生和发展；3、由于缺乏成熟的动物模型，且ACLF的病因和诱因存在很大的异质性，目前对ACLF的肝脏免疫学应答及免疫病理过程仍然知之甚少。七、目前存在的问题1、目前对ACLF的肝脏免疫学应答及免疫病理过程仍然知之甚少；2、能够反映ACLF发病机制的动物模型仍需要未来进一步探讨；3、在HBV-ACLF中免疫介导肝损伤已被普遍认可，但其环节错综复杂，详细机制有待进一步探究；4、治疗ACLF患者的免疫调节药物还需要进一步开发和详细研究；5、仍缺乏相对客观的免疫标记物能够正确界定患者的免疫应答状态.
