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1、2023慢性肝病合并胆汁淤积症肝内胆汁淤积症（IHC）是一种普遍存在于慢性肝病人群的临床症候群，虽然早期多无症状，但持续进展可导致乏力、瘙痒、尿色加深和黄疸等表现，严重影响患者预后。因此在慢性肝病的早期和全程中需要对IHC进行监测并及时干预。国际肝病特此总结相关研究进展及指南共识更新，供读者学习参考。01、IHC持续进展加重肝脏病变，影响患者预后，应尽早治疗肝内胆汁淤积症（IHC）普遍存在于各种慢性肝病，2015年统计数据显示上海市住院慢性肝病患者IHC发病率达到了10.26%,且发生率随年龄增加呈上升趋势。早期欧洲开展的一项纳入2520例患者的多中心研究显示，初次诊断的慢性肝病患者中35%出
2、现IHU2）。所以需要重视慢性肝病人群的IHC监测。持续IHC可导致肝脏不可逆病变，可能诱发肝硬化、肝癌，最终导致肝衰竭。IHC的持续发作还可导致其他系统的严重并发症发生，如中枢神经系统功能障碍，心血管系统的心肌收缩力下降和心动过缓等，最终致使多系统损伤。因此，临床上需要及时对IHC疾病做出诊断和治疗，并做好全程的监测和随访。此外，近年来越来越多的数据表明IHC治疗时机应该前移，尽早治疗可实现更多获益。在早期血清碱性磷酸酶（ALP）和Y-谷氨酰转移酶（GGT）异常时就应考虑治疗，而无论患者有无症状.IHC的治疗不仅要考虑疗效和安全性，而且要注重患者治疗的依从性和生活质量的提高。02、ALP和G
3、GT升高是IHC早期特征性表现，亦是主要诊断指标IHC是一组临床症候群，早期往往无症状，仅表现为ALP和GGT升高，随着病情进展可出现高胆红素血症（图1）。对于慢性肝病合并IHC人群，除原发疾病相关临床症状外，肝内胆汁淤积还可引起乏力、纳差、恶心、上腹不适等非特异症状，重症患者可进一步出现黄疸、皮肤瘙痒、脂肪泻、黄色瘤、骨质疏松和粪便颜色变浅等表现。-肝内胆汁淤积的进程-早期仅ALP, GGT异常隐形黄疸期显性黄疸期重度黄疸期TBil34umolLTBil340umolL合并胆酶/肝酶升高合并胆酶/肝酶升高合并胆酶/肝酶升高图1.肝内胆汁淤积的进程胆汁淤积患者伴有血清胆汁酸、ALP和GGT明显
4、升高，其中以ALP反映胆汁淤积的特异性最高。ALP由肝细胞合成，经胆道排泄。当肝细胞受损时，胆道排泄不畅可使ALP返流入血增加，同时毛细胆管内压增高进一步诱发ALP产生增多，淤积的胆汁酸可加剧ALP自脂质膜析出，最终使IHC患者血清ALP明显增高。此外，GGT增高较其他血清酶出现得更早，持续时间更长，是肝内胆汁淤积敏感性最高的指标。虽然目前IHC诊断标准尚存争议，需要根据临床表现及体征、生化、病原学、病因学、血清学、血清免疫学、基因组学、影像学（超声、CT及MRI）和肝组织病理学检查等进行综合诊断，但我国指南和共识一致推荐ALP和GGT升高作为主要诊断指标，通常ALP1.5ULN,GGT3UL
5、N即可判断存在IHCl3,%临床可结合患者症状或体征判断是否需要进行治疗（图2）。图2.胆汁淤积性肝病诊断及鉴别诊断流程03.推荐SAMe治疗慢肝合并IHC,患者可实现多重获益IHC的治疗目标是改善肝脏功能、缓解症状及延缓疾病进展。腺昔蛋氨酸（SAMe）是一种增加胆汁分泌类药物，不仅可降低IHC患者的胆汁淤积指标和症状，而且可缓解普遍存在的情绪负担，被广泛推荐用于IHC治疗，也同样适用于慢性肝病合并IHC人群.基于三大作用机制（促转甲基、转硫基和转丙氨基），SAMe不仅可保护细胞膜和修复肝内胆管、抗氧化和解毒、促进肝细胞合成和修复，还可改善抑郁、疲乏和睡眠障碍，参与免疫调节，抗纤维化和延缓肝硬
6、化进展，为患者带来多重获益。（1）病毒性肝炎合并IHC一项多中心、随机、开放标签研究比较慢性病毒性肝炎合并IHC（Tbil2ULN,持续1周以上）患者接受SAMe或茵陈素加天丹参酮治疗（TCR）的效果，结果表明SAMe治疗组各项肝酶和胆酶指标应答率显著高于对照组。此外，王琛等人发现SAMe治疗慢性HBV感染孕妇亦有很好的疗效和安全性：口服SAMe2周后，GGT和ALT均显著降低，且无皮疹、瘙痒、胃肠道反应等不良反应，孕早期用药对妊娠结局无明显不良影响接受不同治疗后对STB和SCB以及转氨酶水平的应答率指标针剂治疗阶段结束SAMeTCR口服治疗阶段结束SAMeTCRSTB应答a(%)79*519
7、2*66SCB应答a(%)79*5192*69AST应答b(%)85779492ALT应答b（%）848397*84治疗两周后患者GGT和ALT水平图3.SAMe有效改善各项肝功能指标：相比TCR和未治组伯，7（2）慢性酒精性肝病合并IHC-项前瞻性、观察性、多中心研究纳入243名慢性酒精性肝病合并IHC患者，所有患者口服SAMe8001000mg/d,持续6周。结果显示，相比基线，患者肝功能生化指标（TBiLSCB、ALP、GGT、ALT和AST）显著降低（P0.0001）,患者健康、经济负担显著改善（P000001）,休假天数、门诊就诊次数和因病休假天数减少，IHC症状和体征（疲劳、黄疸和
8、瘙痒）显著降低（P005）（8。图4.SAMe显著降低各项肝功能生化指标和减少患者休假天数181此外，SAMe亦被写入我国酒精性肝病防治指南(2018更新版)，推荐用于改善酒精性肝病患者的临床症状和血清生物化学指标四。(3)药物性肝损伤合并IHC一项评估SAMe治疗血液肿瘤化疗后急性肝衰竭的研究，初始阶段患者静脉或肌肉注射SAMe(4001200mg/d,2周)，维持治疗阶段口服SAMe(8001600mg/d,4周)。结果显示，IHC患者症状和体征(疲劳、黄疸和瘙痒)在治疗2周后改善或缓解，并在整个研究过程中持续改善；无抑郁情绪患者比例从基线时的39.7%增加到第14天的56.2%和第42天
9、的61.6%;肝酶(TB、ALT和AST)在治疗后14天和42天显著降低；GGT水平在第14天显著降低使用SAMe治疗后，毒性产物丙二醛指标显著改善，接近正常水平I。UJfJg受SAMtifm 化指麻党化 WM& ftVt(A VF MiT M-T T- ASTW W 5 - WlmUfb VssClAmerwMSM*x. It为费化图5.SAMe2周降低胆酶水平和改善情绪、疲劳等问题口。同样，SAMe被写入中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版），推荐用于ALP升高的胆汁淤积型药物性肝损伤】（4）肝癌合并IHC一项针对肝癌左半肝切除患者的研究，在基础治疗相同的情况下，给予试验组术中静脉注射S
10、AMe,术后两组常规注射SAMe治疗5天。结果显示试验组术后肝功能损伤减轻fTBi和DBiI水平显著低于对照组（P0.05）;肝再生显著，术后肝再生率（LRR）和IL-22表达显著高于对照组12。一项比较SAMe与多烯磷脂酰胆碱+门冬氨酸鸟氨酸用于肝切除术患者的研究表明，SAMe组术后ALP和GGT水平显著低于对照组（P0.05）IF。DBiI水平T45403530252015105。JOEd5047 47TBil水平I MMItfi 实t9 9 9Ilff术中术后1天术后亦 京斤衣AuWGGT水平图6.SAMe显著降低肝癌患者术后TBiLDBil、ALP和GGT水平g中此外，中国临床肿瘤学会
11、（CSCO）撰写的原发性肝癌诊疗指南（2022年版）亦推荐SAMe用于利胆治疗（I级专家推荐）口4L小结慢性肝病合并IHC普遍存在，早诊早治是改善患者预后的关键，需要重视早期和全程监测。SAMe兼具改善肝功能和情绪障碍等多重作用，适用于不同肝病人群，是慢性肝病合并IHC的优选方案，临床推荐剂量为12g/d,肌肉或静脉注射，根据病情严重程度可酌情加量，病情稳定后可以改为片剂进行维持巩固治疗。期待SAMe为更多肝病患者带来临床获益！参考文献：1曹旬旬，高月求，张文宏，等.基于上海市住院慢性肝病患者胆汁淤积患病率的调查研究J中华肝脏病杂志,2015,23(8):569-573.DOI:10.3760
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