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1、2023扩展性携带者筛查病种纳入的研究进展摘要扩展性携带者筛查是出生缺陷一级预防的主要措施之一，在过去数年取得了长足发展，实现了单基因遗传病由被动诊治模式向主动预防模式的突破性转变，其可行性及临床应用价值得到了广泛认可。随着技术的进步，可筛查的单基因遗传病达干余种。但是，哪些单基因遗传病适合临床大规模筛查一直是产前诊断领域内争论的焦点。本文针对扩展性携带者筛查病种纳入的数量、疾病属性、受试者的意见、社会伦理学影响等方面的国内外研究进展进行综述,为扩展性携带者筛查在临床规范有序的开展提供依据。扩展性携带者筛查(expandedcarrierscreening,ECS)是指在孕前或早孕期检测临床表
2、型正常的个体是否携带常染色体隐性和(或)X连锁隐性单基因遗传病(简称单基因病)相关致病变异的技术1Je这些被称为携带者的个体自身无临床症状或异常表型，但当夫妇双方携带同一种常染色体隐性致病基因或者女方携带X连锁隐性致病基因时，称为高风险夫妇。高风险夫妇可以通过胚胎植入前遗传学检测(preimplantationgenetictesting,PGT)或者侵入性产前诊断避免单基因病患儿的出生。经过大量临床实践，ECS作为出生缺陷一级预防的主要措施之一，其可行性及临床应用价值受到了广泛认可2,3单基因病的病种繁多，哪些适合临床大规模筛查仍未达成共识。目前，ECS病种筛选的原则主要参考欧美地区的指南4
3、,5,即携带率1/1OO,表型-基因型明确，外显率高,对生命质量造成有害影响、导致认知或身体损害、需要手术或其他医疗干预且在生命早期发病。尽管有行业规范，但是在实际操作中由于对规范的理解不尽相同或缺少监管，出现了纳入病种差异大6,71不符合行业规范的情况8,91本文从病种筛选的角度出发，结合我国国情阐述ECS病种纳入的最新进展，希望为ECS的临床开展提供一定的依据。一、疾病数量目前，基于二代测序技术的ECS可一次性筛查上干种隐性单基因病。理论上，增加筛查病种可以检出更多的高风险夫妇，为受检者提供更多生殖决策的机会，降低生育单基因病患儿的风险。但是，ECS包含更多种疾病的同时，携带者的检出率也会
4、提高，这无疑增加了遗传咨询、医疗费用和受检者情绪焦虑等后续问题6,10,112018年，有研究总结了34项关于ECS的研究,包含411792个病种,多数在100300个病械72019年，Guo和Gregg12开展了415种单基因病相关基因在不同人群中携带率的研究，发现32.6%（东亚）62.9%（德系犹太人）的个体至少携带1个致病变异，高风险夫妇的携带率为0.17%-2.52%,如果仅筛查携带率1/1OO的40个基因能筛查出76.4%96.8%的高风险夫妇，筛查携带率1/200的87个基因可筛出99%的高风险夫妇。这项研究表明，降低携带率阈值会成倍增加基因数量，但仅增加少数高风险夫妇的检出，为
5、ECS疾病数量和种类的筛选，提供了一定的参考。一项关于包含10种常见单基因病的小型筛查包与包含176个基因的大型筛查包的成本效益比的研究13表明，随着病种的增加，ECS的成本效益增幅逐渐降低，达到150种后趋于平稳。Xi等14对接受辅助生殖技术人群开展了135种疾病的ECS,发现46.73%的受检者至少携带1个致病变异，其研究结果为中国人群ECS病种的选择提供了一些启示。2021年，中国香港的一项队列研究15显示，包含11种疾病的小型基因筛查包与大型基因筛查包的筛查效率相当，但需要谨慎选择筛查的病种。因此,在临床应用中，ECS筛查包的设计需要尽可能寻找数量、费用、效率的平衡点，病种的筛选非常重
6、要，而不是纳入技术能达到的尽可能多的疾病。二、疾病严重程度临床开展ECS的初衷是为了降低严重单基因病患儿的出生，因此，表型的严重程度是病种纳入首要的考虑因素4,16但是，评估疾病严重程度是一项复杂的工作，从不同的角度(医学、社会学、伦理学等)会有不同的标准，需要客观、系统的方法来评估，建立适合ECS的评估策略。2014年，Lazarin等17构建了一个对疾病的严重程度进行快速分类的模型，将疾病分为极重度、重度、中度、轻度，其中，造成婴儿期或儿童期死亡以及智力障碍的被认为是极重度疾病。根据以上分类方法，此项研究将脊髓性肌萎缩症、地中海釜血、瓜氨酸血症、囊性纤维化、脆性X综合征、肝豆状核变性(Wi
7、lsondisease,WD)等归为极重度、重度疾病，非综合征耳聋归为中度疾病。2017年，美国妇产科医师协会(AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG)从疾病的严重程度考虑，建议ECS的疾病应符合以下特性：生命早期发病、有认知或身体损害、需要医疗干预包括手术、对生命质量有不利影响，且表型与基因型关系明确52020年，美国的一项研究邀请JL科和遗传学专家应用一种客观的评估方法,对176个基因相关的单基因病进行严重性分类(包括轻度、中度、重度和极重度)，通过这种方法定义的极重度和重度疾病与ACC)G指南5冲评估疾病严重程度的4个标准比
8、对，至少有170个基因符合ACOG指南的标准之一，这种方法使ACOG指南中关于疾病严重性的标准变得清晰18澳大利亚的一项针对IOooo对夫妇的ECS研究19提出，应首选筛查儿童期致死或致残、早期诊断和干预将显著改变预后的疾病,同时要有强有力的基因型-表型关系证据，与ACOG指南的建议一致。由于接受ECS的人群往往没有遗传病家族史，基因检测结果是生殖决策的唯一依据，因此基因型与表型的关系必须明确，这是评价ECS临床有效性的关键因素20,21s三、携带率鉴于对非常罕见的单基因病的致病基因、临床表型和预后知之甚少，将其纳入筛查会给筛查后的遗传咨询及产前诊断带来困难，而且影响剩余风险的估算221因此，
9、2017年，AC。G建议啼查携带率1/100的单基因痛5L2021年差国医学遗传学与基因组学学会(AmeriCanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics,ACMG)23提出基于携带率的分层模型，且根据携带率列出建议筛查的基因清单，并推荐一般夫妇进行携带率1/200的第3层筛查，共包含113个基因（97个常染色体隐性基因和16个X连锁隐性基因%然而，将携带率作为病种纳入标准之一的观点也存在一定的争议。许多商业检测机构为了提高检出率，会纳入一些携带率高但表型轻微或外显率低的疾病，例如GJB2基因相关的遗传性耳聋因携带率高常被纳入筛直241而且，不同人群中高携带率的病
10、种也不尽相同122021年，一项针对我国新疆地区15个民族的ECS研究25表明，不同民族之间总携带率及高携带率的基因均有差异。因此,有必要针对目标人群进行致病基因携带率的前瞻性研究。2022年，Hll等26针对中国汉族人群开展20种单基因病的ECS研究，结果显示，携带率高的疾病谱与国内外有代表性的研究均存在较大差异，并建议有必要构建适于中国人群ECS的疾病谱。因此，欧美地区的指南推荐的病种仅有一定的参考价值，携带率目前也只能作为病种纳入的参考因素,急需建立中国人群的单基因病数据库，确定中国人群高携带率的疾病谱,并在此基础上拟定适合我国进行ECS的病种基本框架，以供临床参考。四、外显率ACOG指
11、南5建议筛查外显率高的疾病，而许多单基因病由于受到环境、遗传背景以及表观遗传效应等因素的影响，外显率差异大，这类疾病在进行ECS时无法准确预测个体临床表型及严重程度,使筛查后的遗传咨询及生殖决策面临挑战。例如，WD是由于编码铜转运蛋白的ATP7B基因突变造成体内铜代谢紊乱的常染色体隐性单基因病，临床表现以进行性肝损伤和神经系统障碍为主，严重时可导致肝衰竭甚至死亡271研究显示，世界范围内WD的遗传患病率为1194,ATP7B基因理论携带率高达1/42281但是，受到外显率低的影响，同一家族中无症状个体即使携带与WD先证者相同的纯合或复合杂合致病突变，也不一定会出现临床症状29,因此单凭基因检测
12、无法诊断WDWD因携带率高、表型严重被许多ECS筛查包纳入，但由于外显率低，无法在产前判断胎儿出生后有无表型及表型的严重程度，孕期筛查可能引起伦理学风险及焦虑情绪,类似这些外显率低的疾病在充分告知的情况下仅建议孕前筛查30L其意义在于给备孕夫妇提供更多的生殖选择。五、受试者的意见受试者作为ECS的受益方其意见应当受到重视。2021年ACMGt23建议在制定ECS相关政策时，应考虑利益攸关方的意见。2020年，一项针对150例遗传病患儿父母的调杳31表明，绝大多数支持筛杳神经肌肉疾病（95.5%1早期致命性神经退行性疾病（92.2%1慢性多系统疾病（91.9%）、导致智力低下的疾病（92.1%）
13、和可治疗的代谢性疾病（87.0%）,而对于非综合征耳聋（65.2%加可预防的迟发型疾病（55.6%）也有超过半数选择，随着临床表型变得更温和，支持率逐渐降低；研究还表明，大多数参与调查者会选择用医学手段来避免有严重表型的患儿出生,随着疾病的严重程度下降，这一比例也在减小。2022年，中国一项针对辅助生殖技术受孕人群的ECS研究32显示，疾病严重程度显著影响受试者的生殖决策，当疾病严重影响患儿的寿命及生命质量时，夫妇更倾向于选择PGTo以上研究表明，疾病的严重程度也是受试者首要的考虑因素，这一点与专业人士的意见一致16L但是，针对普通人群对ECS看法的调查研究25,33发现，大多数受试者也会选择
14、筛查成人期发病或表型轻微的疾病。中国普通人群关于ECS的问卷调查34显示，被调查者首选筛查导致智力或身体残疾、死亡或寿命缩短、需要终身照顾的疾病，但是也有超过一半的被调查者选择筛查影响后代健康的任疾病。可见，普通民众对进行ECS的目的存在一些认知误区，这些误区包括ECS是为了生出完美的孩子331对其预防出生缺陷的作用期望过高，这需要进行科学的引导。六、社会、伦理学等其他因素民众的生殖决策可能受到社会文化、经济、法筋口宗教信仰等因素的影响。新西兰一项关于ECS的研究35表明，医学、道德、社会和心理方面共同塑造了ECS选择的复杂性,家庭和社会层面共同影响民众对遗传问题的认知。任医学行为应该符合医学
15、伦理学的基本原则：尊重、有利、不伤害、公正360即每一对夫妇都有权利根据个人意愿决定是否接受ECS并做出生殖选择。ECS的目的是降低严重单基因病的发生率，但不能损害受试者的利益，包括不必要的费用支出、产前诊断甚至情绪焦虑。有研究显示，大多数中国民众对于在孕期发现的有缺陷的胎儿，更倾向于选择终止妊娠，而不是让孩子出生后给予积极的治疗37o做出这种选择的原因，一方面可能由于中国的社会保险体系不完善，养育一个先天性缺陷的孩子会给家庭带来沉重的经济和精神负担；另一方面中国社会对残疾有很深的偏见。因此，考虑到即使表型轻微、外显率低、迟发型疾病也会给个人和家庭带来影响，多数受试者也希望通过ECS避免这类患
16、儿的出生25,33,34o为了不违背伦理学原则及开展ECS的初衷,建议在孕前筛查这类疾病更为适合，可通过PGT进行生殖选择、降低伤害38,39J,ECS是定位于大规模一般人群的筛查，而非个体诊断。因此，在当前临床经验及遗传咨询服务能力不足的医疗背景下，不能因过分担心漏诊而盲目扩大筛查病种和数量，而是要更多地考虑筛查后的遗传咨询、产前诊断能力以及孕妇要求终止妊娠时面临的伦理学问题。首先，在病种的选择上,疾病的严重程度应作为首要参考因素庚t于表型-基因型关系不明确的变异位点、孕期无法进行明确诊断的疾病均不建议筛查；其次，对于临床症状轻微、外显率低、迟发型及可治疗的疾病，在充分告知的情况下仅建议孕前筛查；再次，除了专业标准，受试者的意见也要考虑其中，并且应符合伦理学规范；最后，病种纳入原则和标准的解释需要多学科论证,并动态调整。综上所述,ECS的临床实施及其病种纳入是一项系统性工程，需联合政府、医疗机构、相关企业等力量，在政策支持、科学研究、医疗机构临床实践的基础上，制定出适宜的方案。
