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1、2023胃食管反流性咳嗽的内科治疗进展摘要胃食管反流性咳嗽(GERC)是胃十二指肠内容物反流至食管或口腔导致以咳嗽为突出表现的临床综合征。GERC缺乏诊断的金标准，在临床上难以准确筛查出对抗反流治疗敏感的患者，这使得GERC的总体治疗效果不佳。抑酸药物治疗是GERC的一线治疗方法，其余治疗还包括调整生活方式、促动力药、神经调节剂、上食管括约肌外部加压带和内镜下抗反流手术。胃食管反流病(gastroesophagealrefluxdisease,GERD)是常见的慢性消化系统疾病，是由于胃十二指肠内容物反流至食管或口腔引起不适症状和(或)并发症的一种慢性疾病1JoGERD的临床表现多种多样，典型
2、症状包括烧心和反酸，而部分患者可仅表现为非典型症状或食管外症状,其中慢性咳嗽等食管外症状可显著影响患者的生活质量。这种因胃十二指肠内容物反流至食管或口腔，以咳嗽为突出表现的临床综合征，称为胃食管反流性咳嗽(gastroesophagealreflux-relatedcough,GERC),是GERD的一种特殊类型，也是慢性咳嗽的常见原因。在GERC的发病机制方面,食管-支气管反射和气管对反流物质的微吸入可能促使了咳嗽的发生2024h食管阻抗-PH监测显示GERC患者的总反流事件数增多，并且咳嗽症状与反流事件关联阳性，但这也可能与咳嗽导致膈肌压力升高或诱发一过性下食管括约肌扩张(transien
3、tlowesophagealsphincterrelaxation,TLESR)有关，因此反流与咳嗽之间的因果关系还有待进一步研究3LGERC患者除了表现为咳嗽外，约40%68%的患者可伴反酸、烧心等典型反流症状，对于慢性咳嗽伴有典型反流症状的患者，应考虑GERC的可能2L目前GERC没有公认的诊断标准，其诊断大多通过综合患者症状和体征，获取病理性反流的客观证据，从而推断反流和咳嗽的因果关系,其常用诊断手段包括症状学评估、抑酸诊断性治疗、胃镜、咽喉镜、24h食管阻抗-PH监测、食管测压和自动咳嗽监测等。另外，慢性咳嗽通常是多因素共同作用的结果，除了考虑GERC的可能，还应明确是否合并其他常见病
4、因，包括环境刺激、吸烟、使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIl咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、嗜酸性粒细胞性支气管炎等4o在临床实践上，GERC的治疗原则在于减少反流刺激、缓解咳嗽症状、提高患者生活质量。本文将主要阐述GERC内科治疗的进展，以及讨论针对不同GERC患者应选择何种治疗方法。一、生活方式调整调整生活方式是GERD患者的翦出治疗手段，然而目前尚无高质量的研究证实调整生活方式可改善GERC的症状。国内外慢性咳嗽指南均指出，对于怀疑GERC的患者超重或肥胖的患者应进行饮食调整以促进体重减轻,吸烟的患者应采取戒烟，并建议患者睡眠时抬高床头，避免睡前用餐2,二、抑酸药物抑酸药物治疗是GE
5、RC的首选治疗方式，常用药物包括质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor,PPI）、钾离子通道竞争性酸阻断剂（potassium-competitiveacidblocker,P-CABX对于反流相关的消化道症状，一般推荐48周疗程的PPI治疗，而对于GERC,可能需要812周的服药时间才能改善症状5常规推荐剂量PPI治疗无效时，加大PPI治疗剂量可能有效2不过，PPI治疗GERC的疗效在不同研究之间存在争议，一项纳入191例慢性咳嗽患者的荟萃分析显示，8-12周PPl治疗GERC的效果与安慰剂无异6,PPl治疗GERC效果不佳的原因可能是抑酸不充分，存在非酸反流，或存在其他导致咳
6、嗽的原因，如功能性喉疾病、喉部高敏感等。因此，在采取抑酸治疗前有必要先筛选出对抗反流治疗敏感的患者。对伴有典型反流症状的GERC患者，可尝试12周双倍剂量PPI试验性治疗5对以咳嗽为单发症状的患者，不建议直接进行抑酸试验性治疗,而是进行内镜和食管生理学检查尽早识别病理性反流，明确症状与反流的关联情况40一项纳入178例拟诊GERC患者的回顾性研究显示，伴有典型反流症状，24h食管阻抗-PH监测提示酸暴露时间（aidexposuretime,AET）6%、内镜下发现洛杉矶分级（LA）C或D级食管炎，食管测压提示食管裂孔疝（EGJU型/田型）和食管体部低动力是GERC对PPI应答的显著预测因子，而
7、症状关联参数（症状关联概率SAP和症状指数SI）和总反流次数则不能预测PPI应答效果7此外，这项研究还发现新型阻抗-PH参数反流后吞咽诱发蠕动波指数(post-refluxswallow-inducedperistalsiswaveindex,PSPWI)和夜间平均远端基线阻抗(meannocturnalbaselineimpedance,MNBI)对PPl应答的预测效果甚至优于AET,这两个参数分别代表食管化学清除功能和远端食管黏膜的完整性。根据AET对患者进行分层后，低MNBI(2292。)或低PSPWI(6%,AET4%6%、AET4%)的PPI应答相关7,这提示MNBl和PSPWI可能
8、可以提高24h食管阻抗-PH监测对GERC的诊断率，并且低MNBI与低PSPW指数有助于预测PPI的应答性。总的来说，对疑诊GERC的患者采取抑酸治疗前，应筛选出对抗反流治疗敏感的患者，典型反流症状对采取抑酸治疗具有提示作用,24h食管阻抗-PH监测可提供客观反流证据及症状与反流的关联情况，可用于预测抑酸治疗的应答效果。目前大多数研究均使用远端反流参数诊断GERC是欠合适的，而近端反流参数缺乏公认的阈值，因此未来的研究有必要探索可指导抑酸治疗的近端反流参数。P-CAB是近年来新上市的新型强效抑酸药，其起效迅速，初次给药即达到完全抑酸效应，是潜在的PPI替代药物。2020年中国胃食管反流病专家共
9、识推荐PPI和P-CAB作为治疗GERD的首选药物8,尽管目前暂无P-CAB治疗GERC方面的研究,但P-CAB有望成为GERC抑酸药物治疗的重要一环。三、促动力药促动力药联合抑酸药物对缓解GERD症状可能有效，但目前缺乏促动力药缓解GERC症状的循证医学联。虽然食管体部低动力被认为是GERC的病理生理机制之一,但由于促动力药对于食管动力的作用尚不明确，因此食管体部低动力不适宜作为GERC患者应用促动力药的指征。综合来看，促动力药缓解GERC症状的证据不足，因此仅建议促动力药与抑酸药物联用治疗伴有典型反流症状,或者伴有胃排空障碍症状的GERC患者5,8L四、神经调节剂充分抑酸治疗后仍无效的难治
10、性GERC患者，可能合并有功能性喉疾病或喉部高敏感，此时可考虑加用神经调节剂缓解症状。常用神经调节剂有巴氯芬、加巴喷丁。巴氯芬是一种Y-氨基丁酸受体B型激动剂，不但具有镇咳效应，还可抑制TLESR预防反流事件发生，一项研究纳入了16例标准剂量PPl治疗无效的难治性GERD相关咳嗽患者（DeMeester评分异常或SAP阳性），使用巴氯芬持续治疗8周后，56.3%患者咳嗽症状完全消失，反流监测显示反流次数显著减少，辣椒素刺激试验显示气道敏感性下降9JO巴氯芬的常见不良反应为嗜睡和乏力等，这很大程度上限制了其使用。加巴喷丁是中枢神经递质Y-氨基丁酸的类似物，仅具有中枢镇咳效应,不具有抗反流作用。一
11、项随机对照试验纳入了234例PPI治疗无效的疑诊GERC患者，患者被随机分配接受加巴喷丁或巴氯芬治疗，结果显示加巴喷丁和巴氯芬疗效相当5台疗的咳嗽症状完全缓解率分别为42.7%和47%,但加巴喷丁中枢神经系统不良反应较少，耐受性优于巴氯芬10L目前暂无探究预测巴氯芬或加巴喷丁对GERC疗效的高质量研究。由于功能性喉疾病和喉部高敏感在临床上较难识别，而且神经调节剂存在一定不良反应，GERC患者只有在充分抑酸无效，排除其他可能病因后再使用神经调节剂。五、上食管括约肌外部加压带上食管括约肌(UPPeresophagealsphincter,UES)异常松弛导致反流物的微吸入是GERC的发生机制之一。
12、UES外部加压带(refuxrand)是美国药监局批准的一种UES外部加压装置,患者在夜间等装置佩戴在颈部,对环状软骨施加2030mmHg(1mmHg=0.133kPa)的腔内压力,从而增强UES功能。一项前瞻性研究纳入了36例怀疑喉咽反流的患者，第一阶段给予双倍剂量PPI4周，第二阶段继续服用PPl并在夜间使用加压带，第二阶段完成后55%的患者达到症状缓解(RSI评分13分或相比基线下降超过50%),且未见严重不良事件发生110基于上述结果，UES加压带或许可以用于以夜间症状为主PPI应答不佳GERC的附加治疗,但该项设备的确切疗效还有待随机对照试验验证。六、内镜下抗反流手术GERD内镜治疗
13、包括内镜下射频消融术、经口无切口胃底折叠术(transoralincisionlessfundoplication,TIF)和抗反流黏膜切除术(anti-refluxmucosectomy,ARMS),目前内镜下抗反流手术对GERD的治疗效果理想，但对于GERC的疗效仍不确切。抗反流手术治疗GERC的研究多为小样本研究，且各研究的纳入标准参差不齐，存在较大异质性，因此对于药物治疗失败的GERC患者，应谨慎选择抗反流手术，必要时咨询相关专科医生共同商榷治疗方案212016年CHEST指南仅建议食管蠕动良好、食管PH监测明确存在异常食管酸暴露的PPI难治性慢性咳嗽患者进行抗反流手术治疗4总的来说,GERC总体治疗效果不佳,目前抑酸药物治疗GERC尚存争议，促动力药、神经调节剂和内镜下抗反流手术等研究也较少，缺乏足够证据指导治疗。GERC常用的治疗药物概况总结见表1。GERC的诊断缺乏金标准，对于不明原因咳嗽，如何筛查出真正的对抗反流治疗敏感的GERC患者是关键。24h食管阻抗-PH监测可提供客观反流证据，AET、PSPWI和MNBl等远端阻抗-PH参数可用于预测怀疑患有GERC患者的抑酸治疗效果。未来需要进一步研究探索其他可识别抗反流治疗成的指标。参考文献（略）
