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1、2023阿尔茨海默病靶向A麻病修饰治疗摘要阿尔茨海默病(AD)是老年期最常见的神经系统退行性疾病，目前临床对其发病机制认识仍较为局限、治疗药物研发滞后。-淀粉样蛋白(A)级联瀑布假说仍然是目前AD发病机制的主流学说,也是AD疾病修饰药物研发的重要理论基础。近年来，靶向A的免疫治疗药物相继通过美国食品药品监督管理局批准上市或突破性疗法认定，为AD的疾病修饰治疗带来了曙光。文中评述了近年来靶向A酷病修饰治疗临床试验的研究进展，分析总结了以往靶向A隙病修饰治疗临床试验失败的原因。虽然目前靶向A年病修饰疗法不是十分成熟，但其俨然已成为极具前景的AD药物研发策略。阿尔茨海默病(Alzheimer,sdi
2、sease,AD)以经过长期的前驱症状后出现进行性加重的认知和行为障碍为临床特征，以P-淀粉样蛋白(amyloid-,A)在脑内沉积为特征性病理表现，是临床上最为常见的中枢神经系统退行性疾病。随着AD患病率的升高和日益严重的公共卫生危机，通过治疗手段来实现AD预防、延缓发病、减缓疾病进展和改善症状迫在眉睫。目前AD的治疗方法有限，以对症治疗为主。近年来，AD疾病修饰治疗(disease-modifyingtherapies,DMT巡研发工作取得了可喜的进展。DMT是指对导致神经元死亡的潜在病理生理过程进行医疗干预，以期达到改善AD临床进展轨迹的治疗方法1o靶向AG的DMT药物阿杜那单抗(adu
3、canumab)2和仑卡奈单抗(IeCanemab)3相继通过美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准上市为患者和家属带来新的希望也为AD靶向药物开发带来曙光。一、AD靶向AB的DMT种类淀粉样蛋白级联假说认为A隋大脑中的沉积是疾病病理发生的始发和核心事件。靶向AB药物根据其作用机制不同可以分为：减少A产生和聚集的生物制剂，以及促进A清除的抗A生物制剂41(一)减少A产生和聚集的生物制剂首个靶向AP的DMT的主要目的在于通过AB酶抑制剂来减少A产生5o-分泌酶1(beta-secretase1,BACE1)和Y-分泌酶是A生成的关键酶。BACE1
4、抑制剂曾经是治疗或预防AD的主要研究方向，然而，许多针对症状性AD或轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)的研究产生临床未预料到的不良反应6OP-和Y-分泌酶抑制剂的多个临床试验因无效或人体毒性被终止。A聚集体(而非单体)是致病性的，鉴于A聚集是浓度依赖性现象，降低A水平可以减少、减缓甚至完全阻断AB聚集。一些小分子A聚集抑制剂已显示出可以在体外阻断A聚集，但在临床前动物模型中的数据不够理想。此外，还有一些抗A聚集剂仍在临床研发中(例如ALZ-8017,PRI-0028),尚未上报阶段性数据。现有的A产生和聚集抑制剂缺乏满足安全、靶向参与的DMT药物基本要求，在
5、作为AD预防性疗法进入临床试验之前，需要克服许多技术挑战。（二）促进A清除的抗AB免疫疗法抗AB免疫疗法是当今较为推崇的促进AB清除的DMT0抗AB免疫疗法通过接种A陂苗或输注外源性抗体促进脑内A清除，分别称为主动免疫疗法和被动免疫疗法。1990年代末至2000年代初，一些颠覆性研究结果证明抗A免疫疗法可以减少AD小鼠脑内A沉积9,1001.主动抗AB免疫疗法：主动免疫通过施用A或其片段来刺激免疫系统,从而引发免疫反应以产生针对AB的内源性抗体。其优势在于短期给药、抗体长效、成本有限，但同时具有免疫反应和不良反应难以预测的局限性。2000年第一个AD主动免疫疗法疫苗AN-1792进入临床试甄1
6、1,但研究发现其对A体液免疫应答率仅为20%,并且在中度至重度AD患者中脑膜脑炎发生率达到6%,因此终止试验。新开发的第二代不含T淋巴细胞表位的疫苗CAD106因导致脑容量减少和体重减轻于2021年终止（ClinicalTrials.gov:NCT02565511工目前,有少数疫苗（AbVac40等）仍在临床试验阶段12L由于AB疫苗是否可以产生具有适当亲和力和特异性的抗体并进入大脑引发体液反应这T乍用机制仍未阐明，且缺乏治疗后大脑中淀粉样蛋白沉积减少的证据，主动免疫疗法研究进展遭遇瓶颈。2.被动抗AB免疫疗法:被动抗AB免疫疗法由人源化抗A弹克隆或多克隆抗体生物制剂组成。通常认为的被动免疫机
7、制包括抗原的抗体调理作用，导致巨噬细胞吞噬和补体活化；抗A抗体部分穿透血脑屏障，在脑实质中抑制可溶性A单体形成更具毒性作用的寡聚体或促进小胶质细胞对斑块的吞噬清除13等。被动抗AB免疫疗法可保持相对稳定的抗体滴度，但需要重复给药，并产生更高的经济负担。二、正在进行的抗A断体11I期临床试验研究虽然许多靶向AB的生物制剂临床疗效尚未明确，最近4种抗AiJt体已被证明可介导去除AD患者大脑中的淀粉样蛋白斑块。抗体不同的结合特征,可以解释其在疗效和不良反应方面的差异140FDA批准的阿杜那单抗、仑卡奈单抗为AD患者提供了新的治疗选择，近期亦报告了多奈单抗(donanemab)鼓舞人心的临床试验结果。
8、(一)阿杜那单抗阿杜那单抗是一种人源化Igd单克隆抗体,可识别AB聚集体。2016年，一项安慰剂对照Ib期研究结果发表，在前驱期或轻度AD患者中，每月静脉输注阿杜那单抗1年可以观察到脑AB沉积呈剂量和时间依赖性减少,且可减缓认知功能衰退20L随后，阿杜那单抗的EMERGE和ENGAGE两项随机、双盲、安慰剂对照、全球DI期研究同时开展,共1812人（原计划的55.2%）完成了试验。这两项In期试验结果表明，阿杜那单抗可以清除大脑中的淀粉样蛋白，但试验结果互相冲突：在EMERGE临床试验中，仅接受高剂量阿杜那单抗治疗的患者组比安慰剂组临床痴呆评定量表总分（ClinicalDementiaRati
9、ng-SumofBoxes,CDR-SB）降低22%,在ENGAGE试验中未获得阳性结果151综合安全性数据集分析结果显示，10mg/kg用药组中最常见的不良事件是淀粉样蛋白相关成像异常脑水肿（amyloid-relatedimagingabnormalities-vasogenicoedema,ARIA-E）,发生率为35.2%（362例），其中26.0%（96例）出现头痛等相关症状21L阿杜那单抗是自2003年以来第一个被批准用于AD的新药，也是第一个拟解决AD潜在病理生理改变的疾病修饰药物.该药临床试验结果首次表明，淀粉样斑块的减少有望减缓痴呆症；但试验结果仅达到替代终点,使得临床获益存
10、在一定不确定性。总的来说，阿杜那单抗的获批为AD早期患者提供了潜在有价值的治疗途径，开创了一个影响未来靶向AB的DMT新时代。临床医生、患者、照料者和医疗保健系统的利益相关者需要适应新的治疗环境来为患者提供详细、全面的信息，以及更客观、广泛的治疗指导22L（二）仑卡奈单抗仑卡奈单抗（又称BAN2401）是小鼠单克隆抗体mAb158的人源化版本，与可溶性AB聚集体（低聚物和原纤维）结合，对单体（1000倍）和不溶性原纤维（约1015倍）具有高选择性。ClarityAD（双盲、随机、安慰剂对照、HI期临床试验）共纳入1795名参与者，以1：1比例随机接受仑卡奈单抗（Wmg/kg,每2周1次）或安慰
11、剂治疗，旨在评估仑卡奈单抗治疗早期AD的有效性和安全性。近期研究结果公布,ClarityAD达到主要终点亚组（698名参与者）到关键性次要终点,用药组ARIA-E发生率为12.6%,载脂蛋白E4（apolipoproteinE4,ApoE4）基因携带者ARIA-E发生率为15.8%23,18个月时意向分析结果显示仑卡奈单抗用药组CDR-SB得分比安慰剂组降低0.45分，认知能力下降减缓了27%,可持续减少大脑中的AB沉积和tau聚集241该研究从认知、疾病进展和生物标志物等多项指标支持仑卡奈单抗可能为患者带来获益，一定程度上支持了淀粉样蛋白假说251FDA在先后授予仑卡奈单抗疗法快速通道资格、
12、优先审评资格、突破性疗法认定后，于2023年1月加速批准该药用于治疗早期AD0仑卡奈单抗是针对病理生理机制而获批的第二个AD新药3,ClarityAD试验是AD靶向修饰治疗药物研发过程中一个重要进展3,有可能进一步改善AD的治疗现状助力痴呆治疗策略从症状修饰治疗转向靶向修饰治疗。（三）甘特珠单抗甘特珠单抗（gantenerumab）是一种人源化IgGI单克隆抗体，对A低聚物和原纤维的亲和力高于AG单体26,并通过Fc受体介导的吞噬作用促进其清除。SCarIetRoAD（双盲、随机、安慰剂对照、/11I期研究）包括2个不同剂量的甘特珠单抗皮下给药组（105mg和225mg）和安慰剂组，纳入共79
13、7例前驱期AD患者评估药物疗效和安全性。用药组在正电子发射体层摄影（positronemissiontomography,PET）上显示出A量依赖性减少以及脑脊液中总tau和磷酸化tau水平的降低271MargueriteRoAD（双盲、安慰剂对照、11I11期研究）进一步探讨了甘特珠单抗在较高剂量下（1200mg）的安全性。SCarIetRoAD和MargueriteRoAD之后转为开放标签扩展试验。两项为期2年、双盲、安慰剂对照的In期研究（GRADUATEl和GRADUATE2）在伴有脑AB沉积的早期AD患者中开展，最近的数据披露甘特珠单抗延缓临床进展的下降幅度分别为8%和6%,研究未达
14、到减缓认知衰退的主要终点，目前DI期临床试验已终止。（四）多奈单抗多奈单抗是一种针对仅存在于淀粉样斑块N末端焦谷氨酸A表位的单克隆抗体，具有斑块特异性。Trailblazer-Alz是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的口期试验，评估了多奈单抗在AD中的安全性、不良事件和痛，研究结果显示多奈单抗（前3次，每次700mg,此后每次1400mg）显著减少淀粉样斑块水平，在主要认知结局方面优于安慰剂，综合性AD评估量裁TheIntegratedAlzheimersDiseaseRatingScale,iADRS)评分提示从基线到76周疾病进展减慢32%18o事后分析发现多奈单抗的基线斑块水平与AB减
15、少的幅度直接相关，总tau沉积较安慰剂组减缓约34%.疾病进展模型发现，ApoE4携带者中AB减少百分比与iADRS的变化之间存在显著关联28Je自第12周开始持续至整个76周研究结束，多奈单抗显著降低血浆磷酸化苏氨酸tau217(phosphorylatedatthreoninetau217)和神经胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein)水平29研究的探索性分析为抗A抗体驱动淀粉样蛋白减少从而产生疾病调修效应假说增加了怯码。目前，一项为期76周、双盲、安慰剂对照的HI期早期症状性AD的干预研究(Trailblazer-Alz5)正在全球多中心开展。同时，一
16、项为期3年半、双盲、安慰剂对照的In期AD预防性研究(TRAlLBLAZER-ALZ3)正在招募参与者。多奈单抗下一代AR靶向单克隆抗体remternetug也已进入In期试验(Trailrunner-Alz1%三、反思抗AB药物临床试验失败的原因过去10余年，15种旨在以各种方式靶向陶AD疾病修饰疗法已在In期试验进行了尝试，大多未能证明疗效。人们提出了许多试验失败的原因,其一是药物本身的不良反应及疗效差，例如药物试验前期研究数据不充分导致药物渗透性差、药物毒性等；其二是临床试验设计不合理，不恰当的研究对象选择、非最佳给药剂量、不适当的干预时间、临床量表的低敏感度都可能影响试验结局；以及对A
17、D病理生理学的不完全理解,AD病理的异质性也会导致选择靶点错误。（一）失败的抗AB药物In期临床试验试验失败的一个重要原因在于药物本身，一些药物加重认知损害，或对人体毒性过大或产生脱靶效应。4种针对前驱期、轻中度AD以及AD高风险个体的BACE1抑制剂（VerubecestatxatabecestatxIanabecestat和LY3202626）因导致认知恶化或肝毒性被叫停。Verubecestat能够抑制高达94%的人脑脊液AB分泌，在一项为期2年、双盲、安慰剂对照m期试验中，最高剂量组（40mg/d）认知功能和日常生活能力比安慰剂组出现了更显著的衰退2个VerUbeCeStat治疗绒12
18、mg/d和40mg/d）都比对照组更快地进展为痴呆300在其他抗AB药物临床试验中也观察到对认知和死亡的不利影响，包括Semagacestat和avagacestat（均为Y-分泌酶抑制剂1tarenflurbil（种Y-分泌酶调节剂IAD02（-种A陶原）和鲨肌醇（一种A聚集抑制剂）31Je许多已进入In期试验的抗体在降低AB沉积或改善临床症状方面均未获得有利证掘PoneZUmab、Solanezumabxbapineuzumab.Crenezumab）s（二）抗AB药物临床试验失败的主要原因1临床试验设计的局限性:临床试验中研究对象的选择、临床症状的评估、生物标志物等均会影响试验结果，导致
19、结果达不到主要终点。以往一些研究由于试验设计偏差，招募了没有病理学依据或临床症状处于晚期的AD患者，这些患者可能已错过最佳干预时间窗，造成试验失败。虽然早期干预有可能证明临床益处，但在现实层面越早干预需要观察的时间越长，开展起来越困难和昂贵。生物标志物的开发与应用可以在症状出现之前实现AD的早期诊断，对于临床试验的开展有极大的帮助230通常靶向A临床试验的研究对象建议选择淀粉样蛋白阳性的早期AD患者（AD源性MCI和AD轻度痴呆1此外，大脑中的AB沉积含量也很重要，新近的数据表明，只有当个体的淀粉样蛋白水平达到67标准化淀粉样蛋白成像定量单位（Centiloids）时，才会加速tau病理19,
20、招募低于此阈值的参与者可能会导致认知下降缓慢或无认知下降1912.AD病理的异质性：AD的发病机制不清，神经病理机制复杂。AD的生物标志物研究框架受神经病理学研究启发，使用AD的特征性病理一淀粉样斑块（A）和神经原纤维缠结（tau）来定义疾病。然而，多种其他蛋白质聚集体，包括Ot-突触核蛋白和TARDNA结合蛋白43（TARDNAbindingprotein43）病理在老年人的大脑中很常见，且常与AD病理同时发生，这些蛋白质聚集体往往缺乏经过验证的生物标志物，使临床病理的解释变得复杂化。队列研究中MCI和AD患者尸检出具有血管性等多种混合性病理高达80%以上32,痴呆的病因通常是多因素的，很难
21、确定AD的A和tau病理是否是个体认知能力下降的主要原因，混合性病理也可能共同导致了晚年痴呆33,34L四、靶向AB免疫治疗的挑战及机遇尽管FDA对抗A晰体的上市批准引发争议，但不可否认的是，阿杜那单抗是AD疾病修饰治疗的一个里程碑式药物，多种抗A物法的加速获批极大地促进了AD免疫疗法的研发逐步改变着传统AD药物治疗理念，为对抗AD提供了新的潜在策略和武器，我们必须了解并学会在可能的情况下有效使用它。免疫疗法的局限性也要求我们进一步深入探讨AB依赖性和非依赖性病理机制。一些靶向AB药物临床研究通过分子影像示踪剂证明其脑内A清除能力的同时，也提出了新的问题：首先，是什么引起了人脑中A的病理沉积？
22、其次，将AB降低到什么水平才能介导临床获益？以及如何解释很多认知正常的老年人脑内存在A沉积，为什么仅有一部分人群在长期随访中出现认知下降？靶向A陈病修饰药物的出现还将改变AD临床研究的重点，为研究人员带来一系列新的挑战和机遇，包括药物靶点选择（针对A不同形式表位的作用机制I不良反应（减少炎性反应药物递送（开发提高抗体穿过血脑屏障递送效率的方法IAD的早期精准诊断（使用遗传学手段和生物标志物精准诊断AD）,以及AD早期药物预防（安全性、有效性较高的抗体中晚期AD的治疗（多种药物组合疗法XAB药物经济学35等。解决这些挑战将为开发新的靶向A帙病修饰疗法铺平道路。虽然我们难以预测未来疾病修饰疗法在我国医疗保健系统中的接受程度和影响，但可以肯定的是，靶向AB的DMT为AD患者提供了新的治疗选择，AD治疗新策略已现雏形。未来，AG靶向药物将不断更新临床数据,期待它们可以真正助力AD的精准化治疗。
