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1、AIstrOm综合征临床管理指南介绍及解读摘要AIstrOm综合征是一种由ALMS1基因突变导致的罕见多系统遗传病，临床上诊编口治疗均十分困难。2020年，由多国参与制定的AlstrOm综合征临床管理指南在OrphanetJournalofRareDiseases杂志发布。该指南对截至2019年10月检查到的45年文献证据进行严格审查后，提出了AIstrOm综合征的临床管理建议。现简要介绍2020年欧洲AIstrOm综合征指南内容，并予适当解读，以供参考。AIstrOm综合征(AIStrC)mSyndrome,ALMS;MlM#203800)是一种临床上罕见的常染色体隐性遗传病,由AIstrO
2、m等1在1959年首次报道，该病临床表现十分复杂，诊断和治疗均十分困难。2020年9月，由英国伯明翰大学牵头，欧洲多国参与制定的AlstrOm综合征临床管理指南在OrphanetJournalofRareDiseases杂志发布2o指南制定工作组包括来自儿童/成人内分泌、心内科、眼科、耳鼻喉科、呼吸科、遗传科、心理科、康复科的专家以及患者支持组织。该指南对截至2019年10月发表的文献证据进行严格审杳后，采用定量系统评价证据分级(thegradingofrecommendationsassessment,developmentandevaluation,GRADE)推荐意见进彳亍证据等级分类，
3、从高到低分为AC;采用德尔菲法征求专家意见，对文中建议的推荐强度进行分类，1为强烈推荐，2为弱推荐1、定义和流行病学特征ALMS是一种由ALMS1基因突变引起的多系统疾病，呈进展性。ALMS多发病于婴儿期,但临床上的发病年龄和严重程度均有较大异质性（A1I该病十分罕见，估计发病率为1/1OOO000（C2XALMS是一种单基因遗传病，由ALMS1的纯合或复合杂合突变导致。ALMS1基因位于2p13,至今已报道268种致病性变异，96%为无义突变或移码突变，造成蛋白质翻译提前终止（A1I解读：ALMS是一种涉及多系统的隐性遗传病，大多由ALMS1无义突变导致ALMSl变异主要集中在外显子8、10
4、和16,占所有变异的85%97%21由于ALMS十分罕见,且部分患者可能由于婴幼J脚心肌病在未明确诊断前死亡，发病率统计可能不准确。ALMS的多系统累及主要与ALMS1蛋白和初级纤毛功能有关，而初级纤毛普遍表达于成熟的哺乳动物细胞中，包括视网膜、耳、心脏、胰腺、肝、肾等3J02、临床表现2.1高度提示ALMS的主要临床表现（A1）主要包括视力障碍、听力障碍、心肌病、儿童期肥胖、严重胰岛素抵抗、进展性非酒精性脂肪肝、肾功能异常、呼吸系统疾病、内分泌及泌尿系统疾病。首发症状通常在1岁前出现,主要为视力或听力障碍，随着年龄增长，临床症状会逐渐增多。2.2视力障碍（A1）视网膜营养不良是ALMS一个主
5、要的临床表现，通常作为首发症状，多在出生几周到6月龄发生，发生率为100%,患儿通常在20岁前失明。因此，定期眼科检查对于评估视力损害的进展及ALMS的诊断十分重要.2.3听力障碍（B1）听力障碍在ALMS中也十分常见，仅次于视力障碍，通常表现为逐渐进展的双侧感音神经性耳聋。患儿新生J脚筛查大多为正常，但患者均有发生听力障碍的风险，70%的患儿在10岁前出现听力损害，听力下降可出现于1岁的婴幼儿。解读：ALMS患者的耳聋主要为感音神经性耳聋，但由于中耳炎等原因，有时也会合并传导性耳聋。一般而言，ALMS患者首先出现双耳高频区听力损失，平均每10年的听力损失为1015db目前认为，感音神经性听力
6、下降是由于耳蜗外毛细胞的改变，而传导性听力下降多由中耳炎症引起41有必要对患儿进行双侧耳科检查与听力学评估以明确听力损失的程度及性质。听觉脑干反应（ABR闫言语识别率正常,但耳声发射（OAE）消失提示病变位于耳蜗，可能由于出生后耳蜗外毛细胞的功能异常所致。2.4心血管疾病2.4.1发生率（Bl）约2/3的ALMS患者会在婴1骐、青少年期或者成人期发生充血性心力衰竭（心衰I约40%的ALMS婴幼儿在出生3周4月龄发生暂时性、严重的心肌病。对于从婴幼儿心肌病中恢复的患者，仍存在复发的风险。而对于那些未发生过婴幼儿心肌病的患者，日后心肌病的发生风险约为1/52.4.2诊断方法（C1）异常的心电图结果
7、可能提示ALMS患者的心血管疾病，此外，血清钠尿肽可作为初诊检测指标。经胸超声心动图是最常用、最有效的检测方式，也可作为随访或监测指标。2.4.3心肌纤维化（B1）结合心血管检查及心肌病理检测结果，表明心脏存在心肌纤维化。但目前还无法确定心肌纤维化是由ALMS1突变直接引起还是继发于ALMS患者中存在的代谢异常。2.4.4冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠，心病）（Cl）1/3的ALMS患者在50岁前可出现冠心病，但在一般的儿童和青年人中很少会有症状出现。解读：ALMS患者的心脏表现主要为充血性心力衰竭，主要分为婴儿型和晚发型（青少年或成人起病），但临床表现缺少特异性，主要表现为运动耐力下降或呼吸困
8、难；目前尚无特异性临床检测指标。血清钠尿肽常表现为水平升高，但由于血清钠尿肽受多种因素影响，其水平正常主要用于排除诊断；1/3的ALMS患者有心电图异常，包括电轴左偏等提示左心室肥大表现,其他还有R波递增不良和非特异性ST改变等,但均缺乏特异性；超声心动图表现为左心室射血分数降低,部分患儿治疗后超声心动图/心脏磁共振（CMR）提示左、右心室大小恢复正常，但左心室射血分数仍低于正常值50目前还不清楚从婴幼儿心肌病中恢复的患者是否存在亚临床心力衰竭，也不清楚整体纵向应变（globallongitudinalStrain,GLS）的减少在ALMS患者中的临床意义202.5内分泌代谢、脂肪肝2.5.1
9、空蝶鞍、甲状腺功能减低、矮小（B1）ALMS患者中可出现部分或完全性空蝶鞍，提示ALMS患者可能出现垂体内分泌功能异常。甲状腺功能减退和矮小也是较常见的症状。多数患者在青春期前身高大于P50,但最终成年身高一般在P5以下。2.5.2性腺功能异常（B1）ALMS男性患者多发生性腺功能低下，可出现隐睾、小睾丸、尿道下裂、男性乳房发育；而女性患者通常表现为高雄激素血症，可出现多毛、脱发、月经稀少或闭经、多囊卵巢、性早熟和子宫内膜异位症。2.5.3儿童肥胖（Bl）多数ALMS患者会出现儿童期肥胖。即使是体质量处于正常范围的患者，仍可观察到出生236个月体质量迅速增加,但在成年后，体质量指数（BMI）有
10、下降趋势。2.5.4胰岛素抵抗、2型糖尿病、血脂异常（A1）几乎所有ALMS患者均有胰岛素抵抗，胰岛素抵抗并发症的严重程度随年龄的增加而增加，但与BMI不完全匹配。ALMS患者发生代谢综合征的风险是健康人群的10倍，多数患者会发生2型糖尿病和中重度血脂异常。2.5.5非酒精性脂肪肝（B1）ALMS患者高发非酒精性脂肪肝，且易发生非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化，且发病与年龄、BMI、2型糖尿病患病时间都不直接相关。肝酶通常在儿童早期升高，部分患者的肝病会在2030岁进展为肝硬化或肝衰竭。解读：内分泌代谢异常是ALMS患者中后期主要需要关注的问题，涉及多个内分泌器官，包括甲状腺、性腺、胰腺等，与器官纤
11、维化和免疫有关,临床诊断后应予以注意，并注意随访监测。50%的ALMS患者有生长激素缺乏，但使用重组人生长激素治疗的报道较少6;患有性腺功能减退的ALMS患者中，促性腺激素可表现为升高、不变或降低，性腺（睾丸卵巢）病理上都表现为弥漫纤维化，一般无生育能力；肥胖主要与摄食增加有关；胰岛素抵抗一般在18个月4岁进展，2型糖尿病的中位发病年龄为16岁血脂异常主要表现为高三酰甘油血症和高密度脂蛋白水平降低，胆固醇水平一般正常，三酰甘油超过113mmol/L需要注意胰腺炎的发病风险。目前尚不清楚进展性的肝硬化是由遗传因素导致还是由代谢综合征导致。2.6呼吸系统疾病（B1）ALMS患者高发呼吸道感染，特别
12、是儿童。由于患者还存在听觉视觉障碍等，一般的肺功能检测可能很难进行。解读：呼吸道感染常伴中耳炎导致听力下降加重，疾病后期可有肺纤维化导致的限制性肺病。ALMS患者在麻醉和手术中易发生缺氧应予以注意。2.7肾功能异常及泌尿系统疾病2.7.1肾功能异常（B1）慢性肾病也是常见的症状，通常会在大年龄儿童到成人期起病，呈缓慢进展，但临床上具有高度异质性。终末期肾病最早可在青少年中后期发生。2.7.2排尿困难（B1）50%的ALMS患者存在排尿困难或排尿时间延长主要原因为逼尿肌-尿道协同失调。女性患者在青春后期的症状较严重,也可能会出现下腹部及会阴部疼痛。解读：ALMS患者的肾脏病变与2型糖尿病、高血压
13、无相关性，可能由ALMS1突变直接引起7L肾脏B超通常表现为肾实质高回声，肾脏活检测显示间质纤维化、肾小球透明质变性和肾小管萎缩8,排尿困难的现象比较普遍，在女性中症状会更严重。2.8消化系统异常（C1）常见的消化系统异常包括上腹部疼痛和胃食管返流。自发性肠扭转发生率较低。2.9发育及神经系统异常2.9.1发育异常（C1）ALMS患儿的运动发育里程碑通常会延迟。学习障碍和语言障碍也有报道，但一般不存在智力缺陷（IQ70分X2.9.2神经系统异常（CI）约20%的ALMS患者会出现神经系统症状，如癫痫、反射减退。神经系统检直可发现微小的大脑体积和密度变化。2.9.3心理问题（C2）严重的视力减退
14、可导致青少年患者的焦虑和抑郁情绪。负面心理的严重程度与患者诊断的年龄、成长环境、并发症的严重程度及对视力减退的应对能力有关。3诊断和鉴别诊断若患儿在出生后几年内出现视力障啸口/或心肌病/心衰，应考虑ALMS的可能性。需要鉴别的疾病为Leber先天性黑蒙、色盲、Bardet-Biedl综合征和早发性视网膜锥杆细胞营养不良（B1I一旦根据临床症状怀疑ALMS,需进行基因检测，发现2个ALMS1的致病性突变是诊断的金标准（A11解读：ALMS的诊断主要是根据临床症状，且症状随着年龄的增加逐渐增多，会更支持ALMS的诊断，基因检测到2个ALMS1的致病性突变是诊断ALMS的金标准。该指南未详细说明诊断
15、的具体标准，目前临床上使用的仍是2007年Marshall提出的依据年龄的诊断标准9但目前市场上基因检测公司水平参差不齐，临床医师需注意结合基因检测结果和患者临床症状，综合判断。4治疗和管理4.1多学科管理模式（B1）一旦确立诊断，ALMS患者需要多学科团队的持续随访。解读：由于ALMS为多系统累及的罕见疾病，凭一个医师或单个科室很难系统管理。指南建议的多学科诊疗管理模式可使患者得到全方位的评估和管理,有很大裨益。主要科室、评估内容及随访频率总结见表2。图片4.2生长发育、视力与听力（Bl）ALMS患者需要定期测量身高、体质量、头围（儿童）和腰围。ALMS患者在诊断后即需要进行全面的眼科检查、
16、耳科检查和听力检查，并规律随访。患者随年龄增长，最终会出现失明，因此需要在视力还未丧失前进行盲文、打字的学习及其他生活技能的培养。听觉障碍应遵循早诊断、早干预的原则，须根据患者听力损失的性质及程度选择个体化干预手段。解读：针对ALMS,目前尚无有效的治疗手段，指南强调在视力下降过程中积极纠正，如有残余视力的患者应佩戴眼镜矫正视力、使用红色眼镜减轻畏光、放大镜帮助视物、手术治疗白内障等，另外指南强调在视力还未完全丧失前进行盲文学习，实现生活自理。42%的ALMS患者在儿童期会合并分泌性中耳炎，慢性复发性分泌性中耳炎在青年期也较常见。分泌性中耳炎会导致额外的传导性听力下降，这些患者需每年进行气导、
17、骨导纯音听阈测试、语言识别率及言语识别阈测试，还需要进行诊断性鼓室压力图及双耳耳科检查与耳内镜检查。中耳炎发病早期可进行积极的药物治疗,但规范、足疗程的药物治疗无效时需考虑鼓膜切开及鼓膜通风管置放术。多数轻到中度感音神经性耳聋患者可通过验配数字式助听器有效改善听力。因为患者听力损失有进行性加重趋势，所以助听器使用后也需定期随访，并根据患者听力变化进行助听器增益调整。而对于双侧重度-极重度感音神经性耳聋患者，助听器已经无法有效补偿患者听力损失，并可能导致患者言语功能发育迟缓及退化时需要完成相关的医学及听力学评估后进行人工耳蜗植入10-114.3心肌病和心血管病4.3.1一般治疗（A1）ALMS患
18、者在诊断后即需进行详细的心脏检查，并规律随访。心衰的治疗主要血管紧张素转化酶抑制剂Sngiotensionconvertingenzymeinhibitors,ACEI）和B受体阻滞剂的应用，也可联用醛固酮受体拮抗剂。对于心率72次min的患者，可用伊伐布雷定治疗；如QRS间期130ms且有持续症状，可考虑心脏再同步化治疗（CardiacresynchronizationtherapyyCRT工另外，建议使用利尿剂控制慢性心衰。4.3.2预防心源性猝死（B1）植入式心律转复除颤器在非缺血性心肌病中的应用主要有以下2个指征:（1）有心源性猝死发作史或有引起血流动力学不稳定的室性心律失常，且预计生
19、存期1年；（2）症状明显进展、射血分数35%,且预计生存期1年。4.3.3终末期心衰治疗（C2）对药物治疗无效的急性心衰，可采用机械循环支持，为心脏移植争取时间。心脏移植是ALMS患者终末期心衰的一个治疗选择。4.3.4心血管病风险（Bl）由于ALMS大年龄儿童/成人患者存在严重的胰岛素抵抗和代谢综合征（高血压、2型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪肝），相比健康人而言，亚临床型缺血性心血管疾病的风险更大。解读：在心脏方面，指南也强调了规律随访的重要性，主要为心电图、超声心动图及35年1次的CMR,其余治疗与一般心脏疾病的治疗原则相似【12L4.4呼吸系统疾病4.4.1一般检查（C2）ALMS患者
20、如在诊断时存在呼吸系统症状，则需要接受详细的呼吸系统检查，并规律随访。胸片可以作为初筛，如有不能解释的咳嗽或呼吸困难症状，则可用高分辨率CT排除肺纤维化。4.4.2呼吸道感染（B2）ALMS患者的下呼吸道感染可能会快速进展，因此建议在秋冬流感季节接种流感疫苗并注意保暖。ALMS患者如出现中重度肺炎，则需要积极干预和支持治疗，并注意监测肾功能和心功能。4.4.3手术注意事项（C2）ALMS患者在小手术、麻醉、严重感染期间易发生缺氧，故在外科手术镇静期间需要严密监测，拔管也需在充分氧合的情况下进行，并在术后24h内严密监测心肺功能。解读：呼吸系统疾病在ALMS患者中也是需要关注的问题，平时需预防感
21、染，在围术期需严密监测。4.5内分泌代谢、肝肾功能4.5.1肥胖、胰岛素抵抗（B1）ALMS患者需定期监测2型糖尿病相关指标、血脂、血压等，并注意保持健康的生活方式，如低碳水饮食和规律运动等。4.5.2甲状腺功能减低（B1）甲状腺功能减低是ALMS患者较常见的症状，ALMS患者需要每年检测甲状腺功能，如发现异常，需及时治疗。4.5.3性腺功能减退（B1）ALMS患儿到青春期后，需评估性腺轴功能。如发现存在性腺功能减退，到合适年龄应予睾丸激素/雌孕激素替代治疗。4.5.4非酒精性肪肝病（B1）非酒精性脂肪肝病在ALMS大年龄儿童/成人患者中较常见，需定期监测肝功能、血小板、肝脏超声、肝脏纤维化指
22、标等。4.5.5肾功能异常及泌尿系统疾病（B1）ALMS患者需要定期监测肾功能，如进展性肾病难以控制，则可考虑肾移植。另外，如存在泌尿系统症状，如尿频、尿急、尿痛、夜尿多等，需及时就诊。解读：在内分泌代谢、肝肾功能方面，指南同样强调规律随访。许多ALMS患者对胰岛素增敏剂如二甲双弧和/或曝嘎烷二酮（TZD）和/或二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂治疗反应良好。另外，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，如恩格列净等，对于合并慢性肾病和心脏疾病的糖尿病患者有良好的治疗效果,因此指南推荐所有无禁忌证的患有2型糖尿病的ALMS成人患者使用，但在儿童中的疗效，尚缺乏相关证据。4.6遗传咨询和产前诊断（A1）ALM
23、S为常染色体隐性遗传病，基因检测发现2个ALMS1基因的致病性变异是诊断的金标准，但还需完善家系验证。携带1个ALMSI基因变异通常不会致病。若家族中已有ALMS确诊患者，并明确了致病性的ALMSl位点，可进行产前诊断及干预。4.7心理支持（C2）临床医师、ALMS患者及家属需认识BJALMS患者普遍存在焦虑或抑郁情绪，需要积极寻求心理医师的帮助，予药物（抗焦虑药等）或非药物治疗（心理咨询、沟通引导等）。对于视力障碍和听力障碍的儿童，需用特殊的教学方法帮助他们开发潜能、提高交流互动、改善情绪等各项能力。4.8儿童向成人就诊模式的转变（Bl）随着ALMS患者年龄的增大，建议及早开始从JLM门诊向成人门诊就诊的转变，争取实现最大程度无缝过渡。该指南作为首部ALMS国际临床管理指南，对ALMS的一般特征、临床表现、管理方式进行了详细描述，并进行证据等级分类和推荐强度分类,强调了多学科诊疗模式以及规律随访的重要性，对ALMS的临床诊治有较大的借鉴意义。
