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1、儿童心肌炎的诊断和治疗科学声明要点解读摘要儿童心肌炎的诊治及管理仍是儿科心血管医师面临的严峻挑战。2021年美国心脏协会总结了儿童心肌炎领域内现有的知识和治疗方法后，重新给出了儿童心肌炎的定义，强调了儿童心肌炎免疫发病机制、新的和不断变化的主要病因、现代实验室检测和机械循环支持使用方面认识的进步，特别强调了有关心脏磁共振成像的创新。现就其主要内容加以解读，以帮助广大儿科医师深入理解儿童心肌炎的诊治和随访管理。关键词心肌炎；诊断；治疗；儿童儿童心肌炎的诊治及管理是儿科心血管医IJ巾面临的严峻挑战之一，目前尚无国际通用的儿童心肌炎诊治指南。国际上，心肌炎诊断标准最早于1966年由Smith提出,之
2、后分别于1971、1974、1975年相继推出Koontz标准、LeWeS建议和SChoImeriCh标准，上述诊断标准均以病史、症状、心电图等为诊断依据；直到1981年日本厚生省标准才在上述诊断依据的基础上增加了血清心肌酶和超声心动图检查1L2009年美国心脏病学会杂志发表了关于心脏磁共振成像（CMR底心肌炎诊断中的应用白皮书,提出了CMR诊断心肌炎的标准，将CMR引入心肌炎的诊断2;2013年欧洲心脏病协会进一步提出了临床拟诊心肌炎的标准3L国内，1978年九省市心肌炎协作组制订了心肌炎诊断依据，于1981年在中华儿科杂志正式发表；1984年修订时,将临床诊断依据分为4个主要指标和4个次要
3、指标，内容包括病史、症状、体征、心电图改变及心肌酶指标，之后分别于1987、1994、1999年多次修订，主要增加超声心动图相关指标及肌酸激酶同工酶（CK-MB）和心肌肌钙蛋白（CTn）1,4-52018年国内儿童心血管专家制定了儿童心肌炎的诊断建议6（简称2018新建议）,该建议在既往国内诊断标准的基础上进一步进行了修订和完善,详细阐述了儿童心肌炎的临床诊断标准、病理学诊断标准及心肌炎分期等70但国内尚缺乏儿童暴发性心肌炎的诊断标准。2017年国内已推出成人暴发性心肌炎诊断与治疗中国专家共识8,对规范暴发性心肌炎的诊治起了重要作用。目前国内外已陆续报道了一些有关儿童暴发性心肌炎的诊治经验8-
4、9,此为今后制定相关诊治建议或指南提供了依据。随着CMR技术的发展及对儿童心肌炎发病机制的深入研究，结合儿童心肌炎所呈现的特点及其对终身健康的潜在影响，美国心脏协会（AmericanHeartAssociation,AHA）于2021年7月7日发表了儿童心肌炎的诊断和治疗科学声明10（以下简称AHA声明、现根据AHA声明中心肌炎的定义、发病机制、临床表现、治疗及随访管理内容进行解读，以帮助广大儿科医师深入理解儿童心肌炎的诊治和随访管理。1、心肌炎定义根据世界卫生组织及国际心脏病联合会的定义，心肌炎为心肌细胞的炎症性疾病，诊断依据为心内膜心肌活检组织学、免疫学及免疫组织化学证实炎症细胞浸润11但
5、随着CMR技术的引入，儿童心内膜心肌活检率下降,临床医师更加重视CMR与临床指标和实验室指标的结合;基于此，,AHA声明综合文献、专家建议和当前医学实践，制定了儿童心肌炎的4种诊断层次，即：（1）活检确诊；（2）临床疑诊、CMR证实；（3）临床疑诊；（4）心肌炎可能该革命性诊断模式改变的关键在于CMR技术的进步和引入，但其诊断价值尚需今后的临床实践所验证和评估。值得注意的是，AHA声明指出心肌组织活检结果阳性可确诊心肌炎，但对于CMR阴性结果则不可完全排除心肌炎。同时，AHA声明也定义了临床疑诊心肌炎，即心肌组织活检或CMR不能执行或二者皆为阴性结果，但临床存在支持心肌炎诊断的证据。AHA声明
6、也坦率的指出目前尚无明确的、单纯用临床标准确诊心肌炎或鉴别临床疑诊心肌炎与可能心肌炎的标准，但AHA声明在临床表现和实验室指标中指出了某些可能会使病例诊断升级为临床疑诊心肌炎的一些特征。总之，在心肌炎诊断中，在考虑患者安全和CMR适用性的前提下JAHA声明鼓励应用心肌组织活检或CMR确诊或证实心肌炎。2、病因病毒是急性心肌炎最常见的感染性病因，AHA声明强调其从既往的腺病毒和肠道病毒为主变为人类细小病毒BI9、人类疱疹病毒为主，此与国内2018新建议T6船表述基本一致JAHA声明结合当前新冠肺炎疫情，指出新冠病毒导致儿童出现了一种新的、伴有心室功能障碍和休克的多系统炎症综合征，并可能在感染的急
7、性期或急性期后造成心脏和血管系统的炎性损伤，其尸检病例可发现心肌炎和病毒核酸存在的证据。AHA声明指出心肌炎的非感染性原因包括自身免疫、过敏、药物和毒素,如在系统性红斑狼疮患儿中，108%的患儿可伴心肌炎、心包炎或两者兼有。AHA声明也指出儿童巨细胞性心肌炎虽罕见，但可暴发性起病，若未及时识,则可导致致命性后果。过敏性心肌炎以活检组织中嗜酸性粒细胞浸润为特征，常与药物治疗相关，最常见药物为抗生素和作用于中枢神经系统的制剂。令人值得关注的是，AHA声明强调了一种近年来在成人中新发现的免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitorsJCI）相关性心肌炎，虽然其确切发病机制尚不
8、清楚，但已探明其与T淋巴细胞活性的上调有关。随着儿量中瘤免疫治疗中IQ的引入，儿科心血管医师应该关注ICI相关性心肌炎。AHA声明也强调了药物滥用与中毒在心肌炎病因鉴别诊断中的重要性。3、发病机制AHA声明介绍了两种常用的心肌炎动物模型,即柯萨奇病毒B3（CVB3）诱导和心脏肌球蛋白诱导的实验性自身免疫性心肌炎模型，其中CVB3诱导的实验性自身免疫性心肌炎可进展为扩张型心肌病（DCMI,AHA声明结合近年来基础研究成果（图2）,指出病毒可通过病毒特异性受体进入心肌细胞、内皮细胞和基质细胞，其中柯萨奇-腺病毒受体在心脏中高表达；受感染的细胞死亡时会通过识别特定病原相关分子模式的受体或模式识别受体
9、（如Toll样受体）激活固有免疫应答机制，释放急性炎症介质，如肿瘤坏死因子-K白细胞介素1因白细胞介素6和一氧化氮，从而激活心脏内的固有免疫细胞。心脏来源的炎症介质可激活骨髓，产生中性粒细胞和单核细胞，而单核细胞是心肌炎时心脏浸润的主要细胞类型。新的研究表明炎性单核细胞（如小鼠中的Ly6Chi）可促发心肌损伤过程，而单核细胞的巡逻表型（Ly6Clo）则具有保护作用。心脏感染数天后，以抗原特异性T淋巴细胞和B淋巴细胞为特征的适应性免疫应答被激活，其中CD8+T淋巴细胞参与病毒清除过程，而CD4+T细胞在CVB3诱导的心肌炎中发挥致病作用,白细胞介素17A通过激活心肌成纤维细胞及其伴随的单核细胞浸
10、润促发心肌纤维化和DCM进展。B淋巴细胞产生病毒特异性抗体，通过Toll样受体激活抗原提呈细胞，此可作为心肌炎免疫疗法的靶点。,AHA声明也指出自身免疫机制参与了一些心肌炎的发病，其证据有心肌炎的家族聚集发病、与自身免疫性疾病共存、与人类白细胞抗原（HLA）-DR4弱相关、自身抗体的存在以及HLA-Il和黏附分子的异常表达等。编码HLA-I和HLA-II的染色体位点被确定为炎症驱动的特发性DCM的敏感位点，心脏特异性Cm球蛋白重链IgG抗体在心肌炎和DCM患者中均有发现，同时针对线粒体、M2毒蕈碱受体、BI-肾上腺素受体和肌钙蛋白的抗体也已被鉴定，上述抗体均可能影响预后。总之，AHA声明强调急
11、性心肌炎的标志包括心肌细胞的损伤和死亡及心肌组织中免疫细胞的浸润。炎症可促使心室重构，而病毒的持续感染可加速该进程。4、临床表现和诊断工具AHA声明指出典型急性心肌炎为心室功能障碍（伴或不伴心室扩张I新发心力衰竭及前驱数周的病毒感染；暴发性心肌炎表现为心源性休克，常见快速性心律失常，需正性肌力药物或机械循环支持（mechanicalcirculationsupport,MCS）;慢性迁延性心肌炎常有胸痛，心室收缩功能保留，组织学示持续性心肌炎症；而儿童复发性心肌炎则定义为急性心肌炎两次发作间歇期临床恢复JAHA声明罗列了目前已经报道的儿童心肌炎的临床特征及其发生第表1）,特别强调心肌炎可表现为
12、心源性猝死。,AHA声明指出现有血清学生物标志物诊断心肌炎缺乏特异性，尚无可将心肌炎与急性心肌功能障碍、损伤或缺血等原因区分开的标志物。虽然CK-MB和CTn易检测，且在急性心肌炎时升高，但AHA声明强调在活检证实的心肌炎病例中，CTn的敏感度和特异度不高，且当其升高时，常以较高水平出现。CTn升高与心功能障碍或心、律失常无相关性，但较高水平的CTn与体外膜肺氧合（ECMO）的使用和高死亡率相关；B型利钠肽和N端脑钠肽前体在心肌炎时升高，其与心功能障碍、急性心力衰竭及需要心肺复苏或MCS有关JAHA声明特别强调在临床出现心肌炎表现时,动态追踪生物标志物变化趋势较单纯分析某一标志物的随机测定值更
13、有价值。,AHA声明指出心肌组织免疫组织化学和聚合酶链反应（PCR）心肌病毒基因组分析可较好的描述免疫细胞和特定病原体，是对心肌基本组织学检杳的有益补充并可取代达拉斯（Dallas）标准15O心肌组织病毒培养诊断效率低下，外周标本（如粪便或尿液）病毒培养结果作为心肌炎病因诊断依据不可靠，病毒抗体滴度测定在活检证实的心肌炎病例中的阳性和阴性预测值较低。AHA声明推荐将PCR技术应用于儿童心肌炎的病因诊断，因其敏感性和特异性较高，在45%50%的临床疑诊病例心脏中可识别出病毒基因组，且可定量检测病毒载量，同时PCR技术也可在约1/3心肌炎病例的外周血、粪便和呼吸道分泌物中检出病毒基因组，并可作为临
14、床疑诊心肌炎的依据。但AHA声明也注意到了外周样本PCR病毒基因组检测与心肌炎的相关性差，指出仅在心内膜心肌活检不可行的情况下才可作为心肌组织病毒基因组PCR的替代方法。,AHA声明指出儿童心肌炎的心电图特征多变，基本与国内2018新建议6的描述一致，包括窦性心动过速、非特异性ST-T改变、T波倒置、ST段抬高和肢体导联QRS波群低电压，亦可见心肌梗死样心电图和病理性Q波。房室传导阻滞、室性心动过速、室性颤动、室上性心动过速、心房纤颤和心房扑动均可发生JAHA声明特别强调新发的11I度心脏传导阻滞患者需排除心肌炎。,AHA声明强调超声心动图是评估临床疑诊心肌炎心脏结构和功能的一线和首选工具，实
15、时成像和便携性是其快速评估的关键优势，尤其适合用于欠配合或血流动力学不稳的儿童患者JAHA声明指出儿童心肌炎的超声心动图发现包括：心室收缩功能的改变及局部室壁运动异常、不同程度的左心室扩大、心肌水肿导致的心室壁增厚、心包积液、心脏内血栓形成和功能性瓣膜返流；但强调支持心肌炎存在的标志性超声发现为严重左心室收缩功能障碍和与左心室扩张程度不成比例的心室壁增厚JAHA声明注意到组织多普勒成像技术和心肌应变力检测可观察到心脏收缩或舒张功能的细微变化，且与心肌组织活检或CMR结果相关；左心室舒张末期容积和功能障碍严重程度与心肌炎的预后相关；rAHA声明也指出超声心动图在鉴别心肌炎的发病原因上有其局限性。
16、与成人不同，儿童CMR的主要应用目的是识别心肌损伤和检测心肌炎症特征，以区分急性心肌炎和非炎症性心肌病。AHA声明指出CMR可显示在心肌炎组织学上描述的炎症和坏死，且为定量评估心室容积、射血分数和心肌质量的金标准。CMR的炎症标志包括T2加权高信号，反映细胞外容积（ECV）的T2和T1时间延长，水肿引起的心肌增厚及提示心肌充血标志的早期札强化（EGE）;T1和ECV是反映心肌弥漫性纤维化的标志物，而晚期包强化（LGE）提示为心肌组织坏死。AHA声明特别强调由于心肌炎影像学表型的重叠，综合分析影像学和临床所有信息对区分心肌病或炎症非常重要；同时心肌影像学上的异常分布可能不均，需多部位采样扫描；所
17、有扫描参数，特别是ECV,受CMR扫描设备、造影剂种类和剂量以及扫描方案的影响，因此提醒每个中心应仔细评估所采用的参考标准值的适用性，建议每个中心形成各自可用于临床实践和质控的正常参考值。CMR诊断成人心肌炎的LakeLouise标准提出具备T2加权高信号、EGE和LGE中的2个时可诊断心肌炎2;2018年该标准进一步更新,新增T2、T1和ECV定量测定指标160AHA声明指出对于临床疑诊心肌炎患儿，CMR组织特征的经验有限，确诊心肌炎存在挑战。小型研究提示，T1、T2增加和ECV诊断心肌炎的敏感性为86%和91%,特异性为74%和89%;86%的患儿出现LGE,57%的患儿T2加权高信号，而
18、仅13%的患儿出现心肌充血证据170AHA声明指出心肌首次灌注成像似乎并未实质性增加儿童心肌炎的诊断效能，CMR特征/组织跟踪技术（CMR-FT技术）定量评估心肌应变的价值尚有待确定。AHA声明强调CMR持续显示水肿或纤维化特征在心肌炎患儿中并不少见，但其对预后的影响尚不确定。遗憾的是AHA声明对mapping技术在心肌炎诊断中的价值未加阐述但国内外已有研究发现急性心肌炎患者除T2值、NatiVeT1值和ECV值升高外,T2mapping和T1napping尚能检出传统,LakeLoUiSe标准不能检出的急性心肌炎病例,因此建议将T2mapping和Tlmapping纳入常规扫描序列18-19
19、a,AHA声明不建议计算机断层扫描和核素检查应用于心肌炎的诊断评估，因其准确性不稳定，同时电离辐射暴露亦是重要的考虑因素JAHA声明指出组织活检仍是诊断心肌炎的重要参考标准，Dallas标准仅提供了诊断心肌炎的标准组织学框架，用于检测无法由冠状动脉疾病或其他病因解释的炎细胞浸润和心肌细胞坏死。由于心肌浸润的局部特征性和心肌样本获取的随机性，Dallas标准有较高的假阴性率；此外，标准组织活检不能用于CMR已证实心肌炎发生于左心室游离壁者。AHA声明强调基本组织学检查不能明确心肌炎诊断者，免疫组织化学时HLA和炎细胞标志物的表达增加支持心肌炎的诊断。综上JAHA声明提供了一个简化的心肌炎诊断路径
20、（图3）,但强调全面临床评估至关重要，认为其可将所有疑似心肌炎的临床表现置于同一层面，从而有利于故出进一步诊断和治疗的决策。5、治疗儿童急性心肌炎进展迅速，但遗憾的是2018新建议6并未制定有关心肌炎治疗建议J11,0,AHA声明给出了儿童心肌炎治疗方面很多指导性的建议，强调对门诊和急诊患儿及疑似心肌炎患儿的及时分类处理至关重要,要明确是否有必要收住重症监护病房，要考虑密切监测心血管状态，包括持续进行心律监测；若患儿血流动力学恶化，应考虑转至可提供小儿MCS和心脏移植的救治中心。AHA声明强调对住院的临床疑诊心肌炎患儿进行心脏监测是合理的，早期监测房性或室性心、律失常是关键，因心律失常可能与不
21、良预后有关，但目前尚无用于心肌炎的特异性抗心律失常药物；同时治疗心肌炎是否能减缓心律失常的发展尚不明确。缓慢性心律失常和心脏传导阻滞者应考虑给予经静脉临时心脏起搏。,AHA声明提供了心肌炎患儿出现低，WE出量时的及时治疗选择，推荐米力农作为一线正性肌力药，而具有升压作用的正性肌力药（如肾上腺素和多巴胺）仅用于低血压和心源性休克者；,AHA声明也认可输注氯化钙和加压素。对于渡过急性期但仍有持续性收缩功能障碍或心力衰竭的患儿，可给予口服抗心力衰竭治疗；但对于左心室功能已正常的心肌炎患儿尚不清楚是否应使用心肌逆重构药。,AHA声明推荐急性心肌炎患儿应适时考虑MCS早期干预，但应在具有MCS和心脏移植
22、条件的儿科中心进行，并给出了急性心肌炎根据临床情况选择MCS的策略（图4）,指出ECMO是MCS重要选择，Impella心室辅助装置也取得了相当大的成功,并可快速安装以支持左心室负荷卸载。若不能脱离ECMO,则考虑改用可持久应用的心室辅助装置作为病情恢复或心脏移植前的过渡。无论选择何种MCS,对于有严重左心室功能障碍或心肌顿抑者应及早左心减压。AHA声明强调需要长期MCS支持者或虽从急性发作中恢复但发展为严重慢性心力衰竭者可能需要心脏移植。AHA声明认为目前尚无足够的循证证据推荐使用心肌炎特异性免疫疗法，但也注意到免疫疗法在许多研究中用于心肌炎急性失代偿期，认为即使仅有个案报道基础，儿童心肌炎
23、应用免疫治疗时需注意一些可帮助决策的关键特征，包括流行病学、前驱病毒感染联合心肌炎急性期表现同时出现、可发展为急性炎症反应的活动性病毒感染以及通过PCR检测到病毒持续存在JAHA声明指出儿童心肌炎的常用免疫疗法为静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和皮质类固醇激素。AHA声明注意到IVIG在儿童和成人心肌炎治疗中均未得到充分研究，但大多数JL#医师熟悉IVIG且认为其是安全的。有关MG治疗的Meta分析并未提供足够的证据，基于医院和科学注册登记的大样本研究同样由于一些治疗细节的缺乏使得IVIG治疗的结果难以得出。但AHA声明指出有研究发现单纯用IVIG治疗急性病毒性脑炎伴发的心肌炎，患者的超声心动图
24、改变和生存率有显著改善。,AHA声明指出皮质类固醇激素在成人心肌炎患者中进行了严格的随机对照试验，但多聚焦于慢性病程者；Mason的里程碑式研究并未显示激素能够改善心肌炎患者的超声心动图改变或存活率20,但Frustaci等21的结果强烈支持免疫抑制剂用于成人无活动性病毒感染的心肌炎自身免疫期。AHA声明总结了一些无对照、无活检或CMR证据的儿童心肌炎小型研究，发现使用泼尼松加硫嘎噤吟或环泡素可改善心肌炎患儿超声心动图的左心室功能指标；但基于国家注册登记资料的多机构参与的大型研究并未显示出免疫抑制剂对儿童心肌炎存活率有影响220AHA声明提供了一份有趣的报告，描述了抗CD3抗体与激素和丙种球蛋
25、白共同应用于急性/暴发性心肌炎患者，临床未发现相关感染并发症，66.7%的患儿存活且免于心脏移植，其心脏收缩功能有显著改善，但有33.3%的患儿病情恶化。AHA声明指出已知对免疫治疗有效的其他心肌炎有巨细胞心肌炎、结节病和嗜酸性心肌炎，皆对基于糖皮质激素的免疫抑制治疗有效；继发于全身性自身免疫病的心肌炎应使用免疫抑制剂。风湿热和川崎病伴发的心肌炎应遵循原发疾病的治疗，新冠病毒导致的儿童多系统炎症综合征的治疗可能包括抗病毒药物、WIG、皮质类固醇激素和其他抗炎药。,AHA声明认为对于检出活动性病毒感染的儿童心肌炎患者，即使无足够证据证明存在心肌内病毒感染，使用抗病毒药也是合理的，但建议根据传染病
26、专家的推荐意见选择抗病毒药，如用于单纯疱疹病毒感染的阿昔洛韦，用于巨细胞病毒和人类疱疹病毒感染的更昔洛韦/伐昔洛韦用于流感病毒感染的奥司他韦和巴洛西韦，用于腺病毒感染的西多福韦，用于治疗严重呼吸道综合征冠状病毒的瑞德西韦及用于治疗艾滋病和丙型肝炎的抗病毒药物。IVlG对细小病毒有效。总之，急性心肌炎患者的病情可迅速恶化，AHA声明强调应合理和仔细的进行分诊管理，收住可密切监测心血管状况的病房或把患J居专运到可提供包括MCS和心脏移植在内的J用心血管中心；若发现活动性病毒感染，应给予抗病毒治疗；免疫治疗的启用应根据患儿个体情况综合决策；每个中心均应制定自己的多学科治疗指南并不断进行更新。6、随访
27、AHA声明推荐应定期进行包括心电图、超声心动图和实验室检查在内的心脏方面的随访，其频度与新诊断的心肌病急性心力衰竭患儿相似JAHA声明认为对于心室功能、炎症生物标志物或血液PCR检测病毒活性持续异常者,随访心肌组织活检或CMR是合理的；若所有诊断性测试均正常，可考虑停用抗心肌重构药物。当心肌炎患者的超声心动图正常时，CMR有利于是否停用抗心肌重构药的决策，因CMR可发现心肌亚临床损伤和纤维化；但药物停用前心脏功能正常应持续的时间目前仍不清楚。AHA声明强调需考虑心肌炎患儿的锻炼和活动的限制问题，建议在有活动性炎症时，患J怀应参加竞技运动；对于罹患心肌炎的运动员，在其重新参加比赛前，除反映炎症和心肌损伤的指标及反映心室功能和心力衰竭的指标正常外，尚应行24h动态心电图监测和运动试验，但应在病程的36个月后测试。,AHA声明最后总结性指出儿童心肌炎的诊断和治疗仍存在重大挑战，其显著影响患儿的全生命周期患病率和死亡率；鉴于心肌炎患者临床表现和预后的异质性以及各种诊断和治疗选择的复杂性，基于改善预后的目的,呼唤更加科学严谨的多学科研究，在诊断方面，应重视多种检测手段的意义，如组织标本的病毒PCR检测、特异性生物标记物的测定、组织的免疫组化及CMR的解读，以进一步完善心肌炎的诊断标准；同样，治疗的有效性研究也需设计适当的临床试验。
