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1、儿童结核性脑膜炎诊断专家共识重点内容摘要结核性脑膜炎(TBM)是儿童最常见的重症肺外结核病类型，其临床症状缺乏特异性，病原检出率低，早期诊断困难,且病死率高、发生神经系统后遗症的比例高。在参考国内外儿童结核病和TBM相关文献、指南和专家共识的基础上，结合国内外儿童TBM的诊断进展和临床经验，编写了本专家共识。该共识重点介绍了儿童TBM的临床表现、实验室检查、影像学和病理学检查、临床分级、诊断标准及流程等，旨在提高儿科医师和结核病诊疗人员对儿童TBM的早期识别，加强儿童TBM诊断规范性。关键词结核性脑膜炎；临床表现；诊断；儿童结核病是严重危害儿童健康的传染性疾病,而结核性脑膜炎(tubercul
2、ousmeningitis,TBM)是儿童最常见的肺外结核病的严重类型，儿童TBM临床症状缺乏特异性，病原检出率低，早期诊断困难，病死率高，在存活患儿中其神经系统后遗症发生率亦高达53.9%1-30儿童TBM的早期诊断是合理治疗、降低病死率、改善预后的关键40因此，为了提高儿科医师和结核病诊疗人员对儿童TBM的早期识别,加强儿童TBM诊断规范性，中华医学会结核病学分会儿童结核病专业委员会、中国研究型医院学会结核病学专业委员会、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、儿童呼吸感染性疾病研究北京市重点实验室组织国内专家在参考国外儿童TBM诊断指南的基础上，结合国内外儿童TBM的诊断进展和临床经验，编写了
3、本专家共识。1、临床表现5-61-1症状和体征包括神经系统和结核病全身中毒表现,也可伴有颅外其他系统结核病表现。颅外其他系统结核病的临床表现，尤其是活动性结核症状和体征有助于TBM的诊断。结核病全身中毒症状包括发热、食欲减退、体质量减轻或体质量不增、盗汗、乏力和生长发育延迟等。神经系统表现包括以下6个方面:(1)脑膜刺激征：有头痛、恶心、呕吐症状；脑膜病变时脊髓膜受到刺激并影响到脊神经根，当牵拉刺激时引起相应肌群反射性痉挛的一种病理反射，包括颈强直、克氏征、布氏征阳性。(2)脑神经损害症状及体征：颅底炎性渗出物的刺激、黏连、压迫，可致脑神经损害，以面神经、外展神经、动眼神经和视神经最易受累。面
4、神经受累早期可表现为面容不对称，随病情进展出现面神经麻痹；外展神经受累可表现为眼球内斜、外展受限，可出现复视；动眼神经受累可表现为瞳孔不等大、眼睑下垂、外斜视、对光反射和调节反射迟钝或消失、眼球活动受限、复视等；视神经受累可表现为视力减退、视野缺损或失明等。(3)脑实质受损症状及体征：脑实质内结核灶，或由于继发脑血管病变引起脑组织缺血、水肿、脑软化甚至出血，临床表现多种多样，可有肌张力增高和癫痫样发作、瘫痪、去大脑强直、去皮质强直、四肢手足徐动、震颤、舞蹈样运动。瘫痪如因结核性动脉炎所致，可呈卒中样发病，出现偏瘫、交叉瘫等，如由结核瘤或蛛网膜炎引起，表现为类似肿瘤的慢性瘫痪；去大脑强直时，意识
5、障碍表现为醒状昏迷，但无任意识活动，对各种刺激不反应，尿便失禁，强痛刺激后，四肢强直性伸直；去皮质强直时，双眼凝视或无目的的活动,无任何自发性语言，呼之不应，实无意识；强痛刺激后，双上肢屈曲，双下肢强直性伸直。（4）颅内压增高症状及体征：颅内压增高在早期由于脑膜、脉络丛和室管膜炎性反应，脑脊液（cerebrospinalfluid,CSF）生成增多，蛛网膜颗粒吸收下降，形成交通性脑积水所致。颅内压多为轻、中度增高，通常持续12周。晚期蛛网膜、脉络丛黏连，呈完全或不完全性梗阻性脑积水，颅内压多明显增高,表现为头痛、喷射性呕吐（晨起为著，可无恶心，常伴头痛X视乳头水肿、意识障碍（如嗜睡与烦躁交替、
6、躁动、昏睡、意识模糊、追妄，甚至昏迷等）、呼吸循环障碍（如血压升高、心率增快、心律失常、呼吸节律不整、呼吸暂停等），严重者可出现脑疝。婴儿颅内压增高症状（如呕吐）不显著，而颅缝开裂、前齿隆起、头围增大等代偿表现突出。（5）脊髓障碍症状及体征：为脊神经受刺激和脊髓受压迫症状及体征，如神经根痛、受损平面以下传导束型感觉障碍，伴有运动障碍和尿便障碍。（6）自主神经功能障碍：自主神经中枢受累可出现自主神经功能紊乱表现，如感觉过敏、体温调节障碍、呼吸异常、胃肠紊乱，还可表现为肥胖、尿崩症和脑性失盐综合征等。此外，婴幼儿TBM临床表现不典型，早期不易识别，起病急，病情进展快，可能以惊厥为首发症状，并且发热
7、、生长迟滞、体质量下降等结核感染症状较为明显。1.2临床分期根据病情进展可分为前驱期、脑膜刺激征期、昏迷期和迁延期。（1）前驱期（早期）：持续12周。表现为非特异性结核病全身中毒症状。年长儿可诉头痛，多较轻微，婴幼儿可表现为纳差、嗜睡、生长发育迟缓。脑膜刺激征不明显。（2）脑膜刺激征期（中期）：持续12周。头痛持续并加重，伴呕吐，多为喷射性呕吐，易激惹，烦躁或嗜睡交替出现，可有癫痫样发作。脑膜刺激征阳性，可出现脑神经损害、脑实质受损、颅内压增高、脊髓受损症状、体征及自主神经功能障碍。（3）昏迷期（晚期）：持续13周。以上症状加重，意识障碍加深进入昏迷，临床表现反复癫痫样发作、呼吸节律不整、去大
8、脑或去皮质强直，可出现脑疝危象,多因呼吸和循环中枢麻痹而死亡.（4）迁延期（慢性期）:以上3期是TBM在无化疗时自然发展的临床过程，而慢性期是指TBM经化疗后，特别是经不规则化疗后（也可因原发耐药，治疗效果不显著而致），使病情迁延数月之久。此时头痛、呕吐可不显著或间断出现，意识可清楚，CSF改变也相对轻。但慢性期伴急性恶化时，临床症状及CSF改变又可重新加剧。1.3临床分型TBM的分型目前尚无统一标准。国内学者多采用1964年张世荣根据病理改变并结合临床表现的分型方法，分为以下4型：（1）脑膜炎型：最常见，病变主要在脑膜，根据渗出物的多少、蛛网膜下隙有无阻塞及脑室扩大、积水的程度分为3类：无明
9、显梗阻：脑底结核性渗出物较少,脑室内及蛛网膜下隙CSF循环通路无明显阻塞，脑室无或仅有轻度扩大。有梗阻：蛛网膜下隙结核性渗出物较多，影响CSF的流通或导水管变狭窄，脑室有轻度或中度扩张。重度梗阻：蛛网膜下隙有大量结核性肉芽组织，严重影响CSF的流通，有重度脑室扩张、积水。（2）脑内结核瘤型：脑实质内有明显的结核病灶（瘤），而蛛网膜下隙内仅有轻度的结核性炎症或未侵犯蛛网膜下隙，即以脑实质内结核灶为主的临床病理改变。(3)脊髓型：脊髓的病变较突出(与脑膜病变相对而言)，脊髓外有厚层渗出物和结核病变，少数脊髓内有结核灶(瘤I(4)混合型：脑内有结核灶(瘤)，同时脑膜的结核性渗出物也较多。临床上难以确
10、定是以脑膜或脑内结核灶的病变为主。然而，随着病情进展及治疗,TBM的分型不是固定不变的，应动态地判定上述分型。2、实验室检查2.1CSF常规、生化检直2.1.1腰椎穿刺术的适应证(1)临床有疑似TBM的症状、体征者(2)有TBM的相关危险因素，如进展期人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)感染或存在免疫抑制状态的患儿、营养不良、有结核病高风险地区旅居史、1年内与活动性结核病患者密切接触者、年龄1岁的原发性结核患儿、血行播散性肺结核患儿(尤其是5岁以下2.1.2TBM的CSF特点2.2免疫学诊断方法2.2.1皮肤试验包括传统的结核菌素皮肤试验(tuber
11、culinskintest,TST)和重组结核杆菌融合蛋白(recombinantMycobacteriumtuberculosisfusionprotein,EC)皮肤试验。具体参见儿置市结核诊断专家共识702.2.2Y-干扰素释放试验(interferon-gammareleaseassays,IGRAs)适宜的标本类型是血液标本，具体参见儿童肺结核诊断专家共识7在儿童TBM临床诊断中血液标本的IGRAS检测其敏感度为70%80%81一项成人TBM的Meta分析结果显示分别采用血液和CSF标本，其IGRAs的敏感度两者相似，分别为78%和77%;特异度分别为61%和88%9,CSF的IGR
12、As检测在儿童TBM诊断中的价值仍缺乏大样本研究支持,但对于证据不足的TBM患儿,有一定的补充和辅助性诊断作用。同时目前仍缺乏CSF进行IGRAs检测的统一操作流程和判定标准10L2.3细菌学和分子生物学诊断方法CSF是TBM首选标本类型，其他包括痰液、胃液、粪便、尿液、血液等。常用细菌学(涂片抗酸染色显微镜检查、分枝杆菌培养)和分子生物学方法(核酸扩增实验、高通量测序技术)与肺结核采用诊断方法相同。具体参见儿童肺结核诊断专家共识7oCSF中结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)载菌量低,故CSF涂片抗酸染色镜检和MTB培养的敏感度较低11OMTB培养阳性是
13、确诊TBM的金标准,但耗时长、病原检出率低,限制了其在儿童TBM早期诊断中的应用。目前有两项研究报道显示，XpertMTB/RIF可应用于TBM患儿的CSF检测其敏感度为26%50%特异度为100%12-130尽管二代测序(next-generationSequencinglNGS)已经用于结核病的诊断，目前NGS技术在儿童TBM的CSF中应用的研究报道较少。在成人TBM中，NGS的敏感度为59%84%,特异度为100%14-15,具有较好临床应用价值。3、影像学检查3.1头颅影像学计算机断层扫描(computedtomography,CT)和磁共振成像（magneticresonanceim
14、aging,MRI）是TBM常用的影像学检直手段。二者均可显示颅底脑膜强化、脑积水、脑梗死、脑内结核瘤（球X增强前颅底高密度或高信号、颅底脑池变窄或闭塞、脑膜增厚黏连、脑出血、脑实质内多发或单发的结核性脑炎及脓肿等改变。与CT相比，MRI的优势：（1）可显示CT不能或不容易观察到的部位，如视交叉、颅底脑池、脑干、B齿神经、颠极等部位的病变；（2）可显示更大范围、更多数目的脑膜结节以及环状、条状及片状强化；（3）可显示较早期或较小的病变，如脑实质内粟粒结节和小梗死灶。MRI的缺点：扫描时间长，婴幼儿及不合作患儿需深度镇静或麻醉下进行,操作复杂。2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南16推荐在治疗
15、前及治疗后48h对疑似中枢神经系统结核病患者进行头颅MRI增强或CT增强扫描，以诊断疾病、评估手术适应证和监测治疗效果。此外，非对比剂头颅磁共振血管成像（MRA+MRVXMRI增强、CT增强扫描可用于颅内血管的狭窄、闭塞、侧枝血管形成等血管病变的评估17-18,更加准确判断病情及进行有效干预。3.2其他系统的影像学胸部影像学检直X线/CT度现活动性结核，和/或影像学检查（CT/MRI/超声）提示存在中枢神经系统外的肺外结核征象，如骨关节、淋巴结、腹部、胸壁、盆腔等部位的相应征象改变，有助于TBM的诊断。4、病理学检查19病理组织的获取：脑组织可在结核瘤手术治疗时或尸检时获得。病理结果阳性判定：
16、（1）组织形态学符合结核病病理基本变化，具体参见儿童肺结核诊断专家共识7;（2）病理分子生物学鉴定为MTBo5、诊断5.1诊断依据根据患儿流行病学及结核病相关病史（参见儿童肺结核诊断专家共识7口临床表现、CSF特点、免疫学、细菌学和分子生物学、影像学、病理学特征，结合TBM的临床诊断评分系统（表2）,将TBM诊断分为临床疑似病例、临床诊断病例、确诊病例2015.2诊断标准5.2.1临床疑似病例经鉴别诊断排除其他中枢神经系统疾病，CSF检查未获得病原学阳性结果，同时符合下列条件之一者：（1）TBM诊断评分系统总评分69分（无头颅影像学结果）；（2）TBM诊断评分系统总评分611分（有头颅影像学结
17、果I5.2.2临床诊断病例经鉴别诊断排除其他中枢神经系统疾病，CSF检查未获得病原学阳性结果，同时符合下列条件之一者：（1）TBM诊断评分系统总评分NlO分（无头颅影像学结果），总评分中至少2分是来自CSF评分；（2）TBM诊断评分系统总评分N12分（有头颅影像学结果），总评分中至少2分是来自CSF或头颅影像学评分。5.2.3确诊病例具有TBM临床表现，符合下列条件之一者：（I）CSF涂片抗酸染色阳性；（2）CSF分枝杆菌培养阳性，且菌种鉴定为MTB复合群；（3）CSF的MTB核酸检测阳性;（4）脑或脊髓组织病理学检查符合结核病病理学改变，且抗酸染色阳性或病理分子生物学鉴定为MTB05.3耐药TBM的诊断依据及诊断标准同儿童肺结核诊断依据及诊断标准，参见儿量市结核诊断专家共识7JO6、临床分级根据改良的英国医学研究委员会BritishMedicalResearchCouncil,MRC)分级标准对TBM患者进行分级，以评估病情的严重程度及预后16:I级：Glasgow昏迷评分为15分且无局灶性神经损伤表现；U级：Glasgow昏迷评分11-14分或评分为15分伴有局灶性神经损伤表现；11I级：Glasgow昏迷评分410分I)
