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1、奥马珠单抗在儿童过敏性哮喘临床应用专家共识重点内容摘要和关键词摘要奥马珠单抗是治疗哮喘的生物靶向药物，推荐用于血清IgE升高、吸入性糖皮质激素联合长效2受体激动剂控制不佳的6岁儿童中重度过敏性哮喘。对于哮需合并过敏性鼻炎、慢性急麻疹、特应性皮炎、食物过敏等，奥马珠单抗有较好临床疗效，并且在季节性应用及IgE水平过高时，该药物的个体化应用亦受到临床关注。为规范儿童奥马珠单抗临床应用，中华医学会JL科学分会呼吸学组哮喘协作组参考国内外循证医学证据，达成了奥马珠单抗在儿童过敏性哮喘临床应用专家共识，供临床实践参考。关键词奥马珠单抗；过敏性哮喘；过敏性疾病；儿童；共识支气管哮喘（简称哮喘）是儿童时期最
2、常见的慢性气道炎症性疾病，以慢性气道炎症和气道高反应性为特征，具有反复发作的喘息、咳嗽、气促和胸闷等临床特点的异质性疾病。患病率呈逐年上升趋势1-30目前临床上多以吸入性糖皮质激素（ICSUCS联合长效02受体激动剂（ICS-LABA白三烯受体拮抗剂（LTRA）等控制类药物治疗儿童慢性持续期哮喘，过敏原特异性免疫治疗适用于有适应证的患儿。但仍有部分哮喘患儿控制不理想。多中心调查结果显示4,19.9%的216岁哮喘患儿哮喘未达控制。全国流行病学调查数据显示5,分别有77%和47.3%的哮喘患儿1年内曾发生哮喘急性发作或因哮喘急性发作住院。过敏性哮喘是儿童哮喘的最常见表型，IgE介导的I型变态反应
3、是儿童过敏性哮喘的主要免疫学机制，也是n型炎症的重要表型。研究显示,83.0%98.6%的哮喘患儿总IgE水平升高或过敏原特异性IgE检测为阳性61儿童哮喘合并过敏性鼻炎、尊麻疹、特应性皮炎、食物过敏等系统性过敏症比例较高，此类表型的哮喘可能是构成对ICS-LABA控制治疗反应性差的n型炎症表型主要来源。重组人源化抗IgE单克隆抗体-奥马珠单抗(Omalizumab)是全球第1个治疗哮喘的生物靶向药物，已在临床应用10余年。儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)7推荐其用于血清IgE升高、高剂量ICS-LABA无法控制的A6岁中重度过敏性哮喘。临床实践显示，奥马珠单抗对于哮喘合并过敏性鼻
4、炎、慢性尊麻疹、特应性皮炎、食物过敏等有较好临床疗效，并且在季节性应用及IgE水平过高时，该药物的个体化应用亦受到临床关注。目前，对于奥马珠单抗的使用疗程和剂量调整方案尚没有统一认识。为了规范奥马珠单抗治疗学龄期儿童和青少年过敏性哮喘的临床应用，建立适用于中国哮喘患儿的优化治疗方案，中华医学会J用学分会呼吸学组哮喘协作组结合中国国情及全球循证医学证据，对奥马珠单抗治疗儿童过敏性哮喘及其他IgE介导的过敏性疾病的相关问题进行充分讨论，达成了奥马珠单抗临床应用专家共识，供临床实践参考。1过敏性哮喘的定义及诊断过敏性哮喘又称变应性哮喘(allergicasthma)或特应性哮喘(atopicasth
5、ma）,既往亦称为外源性哮喘（extrinsicasthma）,是指由过敏原致敏引起和/或触发的一类哮喘,是哮喘的主要类型或表型尤其在学龄儿童，占哮喘的60%80%8在明确诊断哮喘的基础上,具备以下情况中的一项或多项，支持过敏性哮喘的诊断7-9:（1）典型的过敏病史或哮喘发作是因暴露于过敏原而触发；（2）伴有过敏性鼻炎、食物过敏、湿疹或特应性皮炎等；（3）存在过敏原致敏的实验室依据:过敏原皮肤点刺试验阳性、血清过敏原特异性IgE水平升高或总IgE水平升高；（4）外周血嗜酸性粒细胞（EOS）计数增高；（5）呼出气一氧化氮（fractionalexhalednitricoide,FeNO）水平升高
6、；（6）诱导痰细胞学检查显示EOS比例增加。其中过敏原检测为最直接的实验室证据。2IgE与过敏性哮喘IgE是I型变态反应疾病发病机制中最重要的免疫球蛋白，也是过敏性哮喘气道炎症反应的核心。血清IgE含量在不同年龄的健康人群中存在较大差异，随着年龄增长呈上升趋势/015岁达到高峰，此后逐渐下降。此外，IgE水平还受环境、种族、检测方法等因素的影响10L有研究显示，814岁无过敏因素的正常儿童，总IgE的均值为45kL（即45IUmL）11J0110岁总IgE水平的变化规律见图112IgE是由2条相同的轻面口2条相同的重链组成的免疫球蛋白，每一条链均含有1个可变区（VH或VL）和1个或多个恒定区（
7、CH或CL）,见图2131轻链和重链的可变区共同组成了IgE分子的抗原结合位点。重链的恒定区（Fc片段）包含IgE与效应细胞表面IgE受体（FCER）的结合位点（c3区域的N-糖基化位点XIgE受体包括高亲和力受体（FcRI）和低亲和力受体（FcR11）两种类型，前者主要表达于肥大细胞、嗜碱粒细胞和树突状细胞，后者表达于B淋巴细胞、单核巨噬细胞和EoS等13IgE在血液中的半衰期为2-5d,但通过与FgRl的结合后及肥大细胞的调控作用,在血液中可持续存在几周甚至几个月。机体首次暴露于过敏原时，激活初始ThO细胞分化成Th2细胞。Th2细胞主要功能为介导体液免疫应答，合成并释放白细胞介素（IL）
8、-4、IL-13等细胞因子，促进B淋巴细胞成熟分化为浆细胞，产生特异性IgEeIgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcRI结合形成FcRI-IgE复合物,细胞处于致敏状态。当机体再次暴露相同过敏原，与效应细胞上的FcsRI-IgE复合物结合，引发细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯及前列腺素等促炎因子，导致平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎性细胞浸润，进而引起哮喘急性发作（速发相反应）14-15Jo同时，所释放的促炎因子及Th2细胞产生的IL-3、IL-5等细胞因子募集并活化EOS等炎症细胞，引发级联扩大反应，导致炎症持续、气道收缩、组织损伤及气道重塑（迟发相反应）14-160此外，IgE与
9、B淋巴细胞、单核巨噬细胞及EOS表达的FCERn结合，有助于抗原提呈细胞对过敏原的摄入、处理并提呈，进一步增强机体对过敏原的免疫应答。3奥马珠单抗的作用机制及其在儿童过敏性哮喘中的临床应用3.1奥马珠单抗的作用机制奥马珠单抗是高度人源化的抗IgE单克隆抗体，具有亲和力高和不良免疫反应风险低的特性17L其作用机制如下。3.1.1降低游离IgE水平并抑制游离IgE与效应细胞表面的FceRI结合奥马珠单抗与游离IgE的c3区域结合，显著降低游离IgE水平，同时抑制游离IgE与效应细胞，如树突状细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的FcRI结合，抑制效应细胞活化脱颗粒和炎症介质的释放，从而阻断过敏级联反应
10、的发生，见图318有研究显示奥马珠单抗降低过敏性哮喘患者的游离IgE水平效应在停药后1年仍持续存在19-203.1.2下调效应细胞表面FcRI的表达奥马珠单抗可下调效应细胞表面FcRI的数量和功能，当患者接受奥马珠单抗治疗后,体内游离IgE被奥马珠单抗捕获，导致效应细胞表面的FcRI无法与其结合，表面FcERI被加速内吞，从而使细胞脱敏，减少炎症介质释放，对速发相和迟发相过敏反应均有抑制作用2103.1.3其他可能机制有研究显示,奥马珠单抗可能影响B淋巴细胞向浆细胞转化，加速浆细胞自然凋亡，减少IgE生成，以及奥马珠单抗与IgE结合所形成的复合物可捕获过敏原，抑制过敏原与嗜碱性粒细胞表面IgE
11、结合导致的炎症介质释放22-231此外，也有研究显示，奥马珠单抗可明显增加鼻病毒感染诱导的干扰素分泌水平，从而增强机体的病毒防御能力，可能是其减少哮喘急性发作的机制之一240这些效应是否为奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的可能机制及其具体地位尚有待进一步研究阐明。3.2奥马珠单抗治疗儿童过敏性哮喘的临床应用近年来关于奥马珠单抗治疗儿童（618岁）过敏性哮喘的研究和循证证据逐渐增多。国外多项多中心、随机、双盲对照研究显示，中重度过敏性哮喘患儿（620岁）在ICS治疗的基础上联合奥马珠单抗附加治疗（房呈为2460周）,可进一步改善哮喘症状25-29降低哮喘急性发作率，并可减少ICS的吸入剂量25,29-3
12、0!,总体而言，在ICS治疗的基础上联合奥马珠单抗附加治疗对儿童过敏性哮喘是有效、安全的25-27,31Je2015年法国的一项真实世界研究显示32,重度过敏性哮喘患儿（618岁）长期使用奥马珠单抗附加治疗（至少48周），可进一步提高哮喘良好控制率，降低哮喘急性发作率住院率，改善肺通气功能，减少ICS吸入剂量。2017年日本的一项研究观察了重度未控制过敏性哮喘患儿长期使用奥马珠单抗附加治疗的有效性和安全性，平均用药时间长达近117周（47151周），结果显示33,奥马珠单抗附加治疗可使76%的患儿达到哮喘完全控制或良好控制，哮喘相关的住院率和急诊率明显下降。不良反应发生率无随使用时间延长而累积
13、增加。有研究观察了已使用ICS维持治疗的617岁过敏性哮喘儿童在秋季开学前46周启动奥马珠单抗附加治疗（至开学后3个月停药）对秋季哮喘急性发作的预防作用230国内回顾性研究表明，奥马珠单抗附加治疗6岁以上中重度过敏性哮喘伴或不伴过敏性鼻炎患儿16周，患儿哮喘症状控制水平和生活质量均显著改善,肺功能指标有显著改善，且不影响生长发育,安全性良好34-364奥马珠单抗在儿童中使用的适应证、禁忌证4.1适应证奥马珠单抗一般适用于6岁及以上儿童患者，用于经ICS-LABA治疗后仍不能有效控制症状的中重度持续性过敏性哮喷370儿童研究显示，奥马珠单抗对基线第1秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比2%,
14、体质量指数（BMI）25kg/m2的患儿疗效更加显著390对于成人及青少年重度哮喘的研究发现，当基线EOS260/L或FeNO19.5PPb时患者或更能从奥马珠单抗治疗中获益40;奥马珠单抗也适用于因不良反应而需要避免/减少使用口服激素41和/或不愿长期使用ICS的中重度过敏性哮喘患儿424.2禁忌证（1）对奥马珠单抗活性成分或其他任何辅料有过敏反应的患儿（其活性成分为奥马珠单抗；辅料包括蔗糖、L-组氨酸、L-盐酸组氨酸一水合物和聚山梨酯20）37o（2）奥马珠单抗不适于哮喘急性加重、急性支气管痉挛或哮喘持续状态的治疗37建议不要在开始本品治疗后突然中断全身或ICS治疗。（3）肝损害或肾损害患
15、儿及患有自身免疫性疾病、免疫复合物介导疾病的患儿应慎用。（4）蠕虫等寄生虫感染高风险患儿应谨慎用药。5奥马珠单抗在儿童中使用的用法、用量和注意事项5.1奥马珠单抗儿童使用的用法、用量总IgE水平是计算患儿用药剂量的基础，根据基线IgE（IUmL,治疗开始前测定）和体质量（kg）,确定奥马珠单抗合适的给药剂量（每次给药剂量为75600mg）和给药频率（每2周或4周给药1次、若每次给药剂量150mg,则于1个部位皮下注射；若剂量150mg,则按需分14个部位分别皮下注射。奥马珠单抗每次给药最大推荐剂量为60Omg,每2周1次。用药剂量见图437,每次给药时，给药剂量与瓶数、注射次数和总注射体积的换
16、算见表137L若患儿总IgE1500ImL,应谨慎评估后再行使用(参见本文8.7部分内容X5.2总IgE检测标准血清总IgE的测定方法包括放射过敏原吸附试验(RAST,又称固相放射免疫测定X酶联免疫吸附试验、间接血凝试验、化学发光法、电化学发光免疫测定等，其中以RAST和酶联免疫吸附试验精确度较高，临床应用广泛815.3奥马珠单抗使用注意事项5.3.1药品保存及配置奥马珠单抗应冷藏保存(28),脱离冷藏条件的药品应于8h内注射，若不能及时注射，不能重新冷藏保存。制备奥马珠单抗皮下注射液的操作步骤应严格遵循药品说明书.5.3.2药品注射53.2.1注射地点由于注射后有过敏反应的风险，应在具备留观
17、条件和抢救过敏性休克相关医疗设施的医疗机构进行注射。5.3.22注射人员须为经过培训的医师或护士。5.3.23注射部位注射部位为上臂的三角肌区，若因某些原因不能在三角肌区注射，也可在大腿部位注射给药。5.3.3注射后观察奥马珠单抗全球上市后的报告显示，严重过敏反应的发生频率为0.2%43L大多数过敏反应发生在给药后2h内。在奥马珠单抗注射后，应密切观察是否有过敏反应的发生，推荐前3次注射后观察1h44-45。6奥马珠单抗在儿童中使用的推荐疗程、剂量调整和疗效评估6.1推荐疗程奥马珠单抗治疗16周时应对患儿的哮喘控制情况进行初步评估以判断其有效性46-47,根据总体哮喘控制效果，即治疗有效性全球
18、评估(GlobalEvaluationofTreatmentEffectiveness,GETE)来判断是否继续应用奥马珠单抗。应答显著改善者建议继续使用；中等应答或无法明确判断应答情况,则应延长治疗时间至6个月或612个月再次评估；无应答者则予以停止治疗，见图5目前奥马珠单抗治疗的具体疗程尚未有定论，但根据现有研究证据，建议治疗持续12个月以上为最佳48-49,而12个月的后半年时间可维持原足量治疗方案，也可酌情采用每次给药量减半或间隔时间延长1倍的治疗方案。根据2020年版全球哮喘防治创议(GINA)指南的建议，在奥马珠单抗持续用药12个月后,如患儿在中或低剂量ICS治疗下仍能得到很好地哮
19、喘控制，可考虑尝试停用奥马珠单抗9季节性加重的患儿建议酌情在秋季和/或春季前加用奥马珠单抗46周23,50-5116.2剂量调整奥马珠单抗治疗期间一般无需用监测总IgE水平变化来调整奥马珠单抗的剂量。而当患儿体质量发生显著改变时，应根据新的体质量调整给药剂量。奥马珠单抗减量与停药方案目前大多基于个体化实践经验。综合目前有限的数据资料，可考虑采用减少每次给药量或延长时间间隔的渐进式剂量减量方案,且首次减量不应超过50%或逐渐延长给药时间间隔。减量后如哮喘仍能保持控制，应维持半年以上再进行下一次减量或停药，如因减量或停药导致哮喘失去控制，则应返回上一次按照原剂量或频率继续给药方案31,52o可考虑
20、减量的指征包括：年龄较小、肺功能较好、哮喘控制良好、伴随用药已减量、奥马珠单抗治疗初始应答好311长期治疗后总IgE呈下降趋势53o现有儿童研究证据显示使用奥马珠单抗超过2年且无重度急性发作至少1年的哮喘患儿中，约3/4的患儿停药成功54若患儿治疗期间因故中断用药,应及时恢复治疗。当治疗中断时间1年，仍以首次剂量确定时测得的血清总IgE水平为依据，按之前计算的剂量和注射频率继续治疗；当治疗中断时间Zl年时，应根据重新检测血清总IgE水平确定给药剂量44L此外，在足疗程的奥马珠单抗治疗后，应根据患儿哮喘控制程度和儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）7的降阶梯方案来调整其他哮喘控制药物的剂
21、量。6.3疗效评估初次接受奥马珠单抗治疗16周后与维持治疗期每3个月时，由医师进行疗效评估，包括用药后的临床表现及肺功能、FeNo等辅助检查改善情况52同时评估患儿对奥马珠单抗的应答情况，包括哮喘急性发作次数和哮喘控制问卷和生活质量量表等进行评估，治疗16周后建议应用GETE进行评估。7奥马珠单抗在儿童使用的安全性大量临床研究应用证实，6岁及以上儿童接受奥马珠单抗治疗时耐受性良好，不良事件的发生率较低，多为轻中度，持续时间短27,34o612岁儿童的不良反应主要为头痛、发热和上腹痛，12岁及以上常见注射部位疼痛、肿胀、红斑和瘙痒，还可出现轻微关节痛、疲劳、头晕等55奥马珠单抗相关的严重过敏反应
22、少见，其发生率为0.1%0.2%,在儿童临床应用中尚未出现严重过敏反应的报道56-57Jo其他受到关注的可能相关的不良反应包括恶性肿瘤、蠕虫感染、血清病样反应、动脉血栓栓塞事件等。一项随访5年的前瞻性观察队列研究表明，接受奥马珠单抗治疗的12岁及以上中重度过敏性哮喘患儿出现原发性恶性W瘤的比例及其他系统疾病发生率与对照组未见差异58;在612岁儿童患者治疗的临床研究中，无恶性5中瘤病例的报道57LIgE在机体抗寄生虫的免疫中起重要作用，使用奥马珠单抗治疗未观察到蠕虫感染的增加59,但有蠕虫感染高风险人群应在专科医师的指导下谨慎使用。尚无证据表明奥马珠单抗与心脑血管不良事件之间存在关联60,但仍
23、不排除接受奥马珠单抗治疗的患者发生该类不良事件的潜在风险增加611有个别病例出现类血清病样症状，但在儿童中未检测到抗奥马珠单抗抗体。尽管上述相关不良事件目前在儿童中尚未见报道，仍需进行更长期的监测和随访以确认其在儿童患者中用药的安全性。8奥马珠单抗在过敏性哮喘合并其他过敏性疾病及其他临床应用8.1过敏性哮喘合并过敏性鼻炎有研究证实，奥马珠单抗可使之12岁的青少年及成人过敏性哮喘合并严重过敏性鼻炎的患者获益62-65由IgE介导的过敏性哮喘合并严重过敏性鼻炎患者，在回避过敏原及兽出药物治疗反应不佳时，推荐采用奥马珠单抗治疗。奥马珠单抗虽未批准用于单纯过敏性鼻炎，但已有奥马珠单抗治疗儿童、青少年及
24、成人严重季节性过敏性鼻炎(seasonalallergicrhinitis,SAR)的报道66-670Meta分析证实，奥马珠单抗可有效改善儿童及成人严重SAR的鼻部症状减少其他鼻炎用药提高生活质量,安全性良好68对于12岁的青少年及成人经规范治疗仍无法控制症状的常年性过敏性鼻炎(perennialallergicrhinitis,PAR)患者,应用奥马珠单抗治疗安全、有效且耐受性好。奥马珠单抗治疗严重过敏性鼻炎的用量参照过敏性哮喘适应证的推荐剂量，每2周或4周给药1次。对于严重SAR患儿，建议仅在过敏高发季节症状出现后尽早开始治疗，至少应用12周，再评估是否需要继续用药；对于严重PAR患儿，
25、参照过敏性哮喘适应证的使用疗程进行治疗。8.2过敏性哮喘合并特应性皮炎研究发现奥马珠单抗可通过多种途径改善特应性皮炎的临床症状。近期一项对34项临床研究的Meta分析发现有169例(79%)应用奥马珠单抗治疗特应性皮炎患者取得了轻度-完全缓解69一项英国62例419岁重症特应性皮炎患者的临床试验显示，奥马珠单抗可显著降低儿童重症特应性皮炎严重程度和改善生活质量701来自CzechAnti-IgERegistry真实数据显示，310例重症过敏性哮喘患者接受12个月奥马珠单抗治疗后均有明显改善,且67例重症过敏性哮喘合并特应性皮炎患者中特应性皮炎完全缓解或明显改善率达82.1%62我国也有报道应用
26、奥马珠单抗治疗哮喘合并重症特应性皮炎取得良好的效果710因此，虽然早期也有病例报道或对照药物临床研究对奥马珠单抗治疗特应性皮炎疗效提出争议72,但对于儿童哮喘合并中重症特应性皮炎常规治疗效果欠佳时，可以考虑试用奥马珠单抗。虽然目前尚无指南给出奥马珠单抗治疗儿童过敏性哮喘合并特应性皮炎明确的疗程建议，大部分临床观察性研究使用奥马珠单抗治疗特应性皮炎疗程超过3个月。一项英国重症特应性皮炎患者的随机双盲安慰剂对照临床试验显示，奥马珠单抗治疗24周后特应性皮炎严重程度较治疗前明显改善70o目前建议疗程6个月以上。8.3过敏性哮喘合并慢性尊麻疹过敏性哮喘合并慢性尊麻疹患者使用奥马珠单抗治疗，应遵循中国哮
27、喘适应证说明书剂量表进行用药。研究显示,奥马珠单抗治疗1年,85%的患者可改善哮喘伴随尊麻疹症状37,62Ie另外，也有诸多文献报道奥马珠单抗对哮喘合并慢性尊麻疹患者显著有效,可以同时改善哮喘症状和7d尊麻疹活动性评分(WeeklyUrticariaActivityScore,UAS7评分)73-7608.4食物过敏的应用食物过敏的特异免疫反应分为IgE介导和非IgE介导。IgE介导的食物过敏常出现严重过敏反应，且过敏持续时间长，耐受产生会延迟，少数患者甚至终身过敏。对于严重的IgE介导的食物过敏患者，可以从抗IgE治疗中获益，接受奥马珠单抗治疗后可以提高对过敏食物的耐受量，降低意外暴露后发生
28、严重过敏反应的风险。一项真实世界研究发现77,严重哮喘同时伴有食物过敏的患者使用了奥马珠单抗4个月后食物过敏的阈值增加8.6倍，部分患者甚至可以重新引入过敏食物。由于食物限制减少，患者的生活质量明显改善.IgE介导的食物过敏是过敏性哮喘的诱发因素之一,且哮喘症状重，多为伴有严重过敏反应，因此食物过敏的口服免疫治疗十分重要，但治疗过程中不良反应率高于吸入变应原免疫治疗。奥马珠单抗联合食物过敏原口服免疫治疗能够更快地达到目标维持剂量，可以耐受更高的初始剂量，不良反应率明显降低78-790但是相关研究的病例数较少，而且部分研究发现奥马珠单抗联合食物过敏原口服免疫治疗针对某些食物没有优势，与安慰剂没有
29、差别，停药后再次出现过敏症状等80o联合免疫治疗还存在-些没有解决的问题，如奥马珠单抗在口服免疫治疗前的介入时机，疗程长短，治疗后患儿无过敏症状能持续多长时间等81,亟待今后的研究中继续探索。8.5季节性应用季节性奥马珠单抗治疗可以预防哮喘急性发作。一项多中心随机对照试验（RCT）研究23显示，对于近19个月内有哮喘急性发作，接受25级治疗并达到哮喘控制的患儿，在秋季开学前1个月起进行为期4个月的奥马珠单抗短期治疗,可显著降低秋季哮喘发作概率，奥马珠单抗组Nl次秋季哮喘急性发作的患儿比例显著低于安慰剂组。接受5级治疗的患儿中，奥马珠单抗组秋季哮喘急性发作的风险更是较安慰剂组降低了63%o澳大利
30、亚一项研究82显示，对前一个冬季有哮喘急性发作的患儿，在本年冬季病毒感染高发期接受为期5个月的奥马珠单抗治疗，安慰剂组发生严重哮喘发作是奥马珠治疗组的10.8倍，奥马珠单抗的保护作用并不能延续至下一年，但接受奥马珠单抗治疗的患儿再次出现严重发作的时间间隔较安慰剂组更长。日本的一项成人哮喘研究83显示，5例患有日本雪松花粉症和哮喘的患者接受连续3年季节性奥马珠单抗治疗，可缓解日本雪松花粉症和哮喘患者临床症状，并降低患者的特异性IgE水平。季节性奥马珠单抗治疗中重度哮喘伴变应性鼻炎安全有效。马婷婷等84研究显示，在夏秋季接受3个月奥马珠单抗短期治疗能够改善中重度哮喘伴过敏性鼻炎患者的肺功能、鼻部症
31、状和生活质量，减少哮喘发作次数,安全性良好。隋海晶等85研究显示，中重度哮喘合并难治性鼻息肉患者在接受4个月奥马珠单抗治疗后，其哮喘得到良好控制，鼻炎症状评分及生活质量评分明显改善。中重度哮喘或者同时合并其他过敏性疾病，季节性应用奥马珠单抗治疗安全有效。8.6在6岁以下儿童中的应用目前全球范围内奥马珠单抗尚未被批准用于6岁以下患儿的治疗，6岁以下儿童中应用的大样本证据有限，仅部分小样本临床研究或病例报告探索了奥马珠单抗在6岁以下儿童中的使用情况。研究显示患儿接受奥马珠单抗治疗后哮喘急性发作显著减少、缓解药物使用减少、儿童哮喘控制测试（C-ACT）评分显著提高，因哮喘急诊就诊减少、哮喘住院率降低
32、，且未见该年龄段安全性不良事件的相关报道79,86-88目前报道的儿童最低用药年龄为2岁，患者用药期间无不良事件发生890此外，一项针对奥马珠单抗26岁儿童用药的11期临床研究（NCTO2570984）正在进行，该研究建议：如临床需要应用时，可根据患儿体质量与总IgE按0.016mg（kg-IU）计算用药剂量，每4周给药1次76O8.7在总IgE1500IU/mL的过敏性哮喘儿童中的应用目前奥马珠单抗说明书中未对总IgE1500IUmL的患者进行剂量推荐，有研究显示奥马珠单抗在高水平IgE哮喘患者中的疗效与那些IgE水平在剂量表内患者的疗效是一致的,可帮助患儿实现哮喘控制、减少急性发作（19,
33、90-920根据奥马珠单抗药物代谢动力学/药物效应动力学（PK/PD）研究数据，总IgE1500ImL的患者推荐奥马珠单抗按最大给药剂量（600mg,每2周1次）用药，以达到用药后降低患者血清游离IgE的目的9308.8在变应原免疫治疗(AIT)中的应用奥马珠单抗可以根据病情在AiT治疗的不同阶段使用。(1)预先给予奥马珠单抗开启AITo研究显示，对于经哮喘常规治疗控制不佳或合并其他严重过敏性疾病的哮喘患儿，预先给予奥马珠单抗治疗可以顺利开启ATT94-97;(2)联合奥马珠单抗助力AIT达到剂量维持阶段。国内研究显示，AIT治疗剂量递增阶段发生严重过敏反应或难以达到维持剂量的患儿，联合奥马珠
34、单抗可以成功达到剂量维持阶段97;(3)用奥马珠单抗预处理减少集群/冲击免疫治疗的严重不良反应的发生98-99在一项RCT研究中，患者首先接受9周的奥马珠单抗或安慰剂预治疗，冲击免疫治疗1d,再联合治疗12周以上,结果显示联合奥马珠单抗可使冲击免疫治疗阶段发生过敏反应的风险降低5倍100.另有研究显示，对于合并季节性过敏性鼻结膜炎的过敏性哮喘患儿，奥马珠单抗联合AIT治疗组在奥马珠单抗停药2年后，鼻炎症状、哮喘控制情况及与疾病相关的生活质量评分与单纯AIT组比较无显著差异101,这表明短期联合奥马珠单抗治疗的持久效果有待进一步评估。AIT中应用奥马珠单抗的剂量和持续时间还需进一步探讨。8.9变
35、应性支气管肺曲霉菌病(allergicbronchopulmonaryaspergillosis,ABPA)ABPA是烟曲霉菌致敏引起的一种变应性fl市部疾病，多发生在哮喘或囊性纤维化患者中102O在ABPA的各项指标中,血清总IgE水平是ABPA诊断及治疗随访中重要的监测指标之一。近年来国内外研究显示，奥马珠单抗治疗可以明显改善ABPA患者症状及减少急性加重和住院次数，降低血清总IgE水平，减少口服激素剂量，改善肺功能，提高生活质量103-106o但关于儿童的临床研究多为病例报道107-108,目前尚无针对ABPA的标准化剂量推荐，临床不推荐常规应用。9展望奥马珠单抗精准靶向游离IgE是6岁
36、及以上儿童中重度过敏性哮喘新的治疗选择。在哮喘合并过敏性鼻炎、尊麻疹、特应性皮炎以及食物过敏等其他过敏性疾病，奥马珠单抗的特殊应用实践亦对临床工作具有一定参考价值。近年来，随着对哮喘潜在发病机制研究的不断深入，针对不同哮喘表型的个体化靶向治疗已成为哮喘领域未来的治疗方向。包括最早应用的奥马珠单抗,靶向EOS的IL-5、IL-5受体、IL-4受体、IL-4、IL-13等的MepolizumabxRelizumabxBenraIiZUmab和DUPiIUmab等生物制齐IJ已用于临床治疗II型炎症的难治性哮喘，部分还可以治疗尊麻疹、特应性皮炎、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎等109Je对11型炎症的难治性哮喘患者，GINA建议优先选择靶向11型炎症的生物制剂，若靶向生物制剂有效，应尽可能减少糖皮质激素的用量90未来10年，随着靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLPUL-33等药物的临床应用、新靶点的不断发现、依据药物基因学正确选择应用靶向药物，难治1性哮喘及其他过敏性疾病的治疗前景光明109O本共识通过国内外相关证据的收集整理，结合中国临床应用经验，对奥马珠单抗治疗儿童哮喘患者的临床应用给予建议，以期为中国儿科医师提供有价值的临床决策参考。今后还需要通过更长期的观察和研究获得更多我国儿童临床应用的高质量有效性和安全性数据，以对本专家共识进一步完善与补充，使众多哮喘儿童获益。参考文献略
