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1、安慰剂效应的分子机制研究及应用进展2023摘要随机临床试验中无药理活性的安慰剂可引发人体产生积极的生理反应，从而具有缓解疾病症状的作用，被称为安慰剂效应。本文总结了安慰剂效应机制的研究进展，介绍了整合框架理论、安慰剂组学研究及安慰剂效应的分子机制研究。多巴胺、阿片类物质、5-羟色胺和内源性大麻素等信号系统中的分子可能参与了安慰剂效应，也参与了抑郁症等精神疾病的发生发展。这提示安慰剂效应和抑郁症可能存在共同的作用分子，为抑郁症的临床治疗和药物设计提供了新的启示。安慰剂效应是在安慰剂作用下人体所产生的生理或心理症状得以改善的反应。安慰剂泛指任何不具有药理活性作用的事物，常被用作随机对照试验(ran
2、domizedcontrolledtrial,RCT)中的对照，来检验评价测试组的效果。自20世纪中叶，已有大量研究表明安慰剂效应真实存在，不同于疾病在未经治疗下自发的症状缓解并转归痊愈1,20然而安慰剂效应具有较大波动幅度：不同患者甚至同一患者对于相同疾病的治疗或是在不同时间里重复相同治疗方式下所产生的安慰剂效应可能差异较大3；有时还可能产生反安慰剂效应而迫使停止常规的药物治疗4L那么不具有药理活性的安慰剂如何产生症状改善效应引起了一定的关注。虽然有很多理论，如期望介导的信念反应假说、信念与期望转换假说等5阐述了安慰剂效应的发生，如积极的心理期望在安慰剂触发下可以产生!区体上的自愈反应，但都
3、未涉及安慰剂效应的生物学机制。虽然医学发展有了巨大的进步，但有些疾病还没有有效的治疗手段，如何发挥安慰剂效应提高人体的自愈能力是当代心身医学需要关注的问题。另一方面,一些新药的作用靶点可能作用于安慰剂效应的分子信号传导通路，从而导致RCT中新药试验组与安慰剂对照组间没有显著差异。如何规避安慰剂效应分子信号传导通路上的分子靶点，提高药物的特异性和有效性是新药研发时不可回避的问题，有待于安慰剂效应的生物学分子机制研究。本文中在总结了近年来安慰剂效应的分子机制研究进展的基础上，提出了其可能的应用。一、安慰剂效应机制的理论研究安慰剂效应是一种因人而异又因时事而异的非常复杂的人类表型特征，体现了药物治疗
4、效果中的非药理学因素1L1项研究中对比分析了服用标示为安慰剂的利扎曲普坦与标示为利扎曲普坦的安慰剂的高血压患者治疗反应，结果显示利扎曲普坦与安慰剂的药效相近，但当患者服用了实际标示的利扎曲普坦药物时，其药效增加了约50%61其他药物等治疗方法也有类似实际标示的药物才有明显药效的情形，如B-受体阻断剂治疗心血管病、吗啡治疗术后疼痛以及下丘脑刺激疗法治疗帕金森病等。由此诞生了一门全新的以使用药物的社会、文化和物质背景为研究内容的学科即社会药理学，其将有助于揭示药物治疗效果中的安慰剂效应机制。而MilIer和Colloca7综合了各种安慰剂效应的不同机制提出了整合框架理论，认为安慰剂效应是心理期望通
5、过中枢神经系统所产生的一种习得性反应。患者接受安慰剂干预治疗时，在一些暗示下可能回忆起过往经历和感觉，不同的暗示线索可以被整合形成一个统一的概念框架模型,进而产生一种心理期望，通过神经系统影响内在的身心健康及外在的干预效果。同时，该理论认为安慰剂效应和反安慰剂效应可能具有不同的心理-生理交互的生物学机制,但二者同样是由先前的经验来决定最终的心理预期。而且在人成长过程中形成的意识或潜意识也参与了整合的全过程。二、安慰剂效应机制的试验研究进展最初针对安慰剂效应的试验性研究主要集中在行为学的观察和分析。Bingel等8发现在积极言语引导下镇痛药雷米芬太尼的镇痛效果显著增强，而在消极言语引导下雷米芬太
6、尼的镇痛效果会减弱。Colloca和Miller9发现与只接受了1次有关安慰剂治疗的学习训练相比，接受过多次学习训练的受试者可以产生更强且更持续的镇痛作用。这提示学习训练在安慰剂发挥效应的过程中起着重要作用，可能会影响认知以及与安慰剂效应相关的神经连接；而且这些学习训练过程还包括了其他生物的条件反射等行为。依据整合框架理论，安慰剂效应可能存在多种形成机制,近年来神经生物学，特别是神经影像技术的发展有效地推动了安慰剂效应的生物学机制研究。目前常用的脑静态成像技术有CT、MRl和正电子发射断层扫描(photonemissiontomographyfPET);常用的脑动态成像技术有脑电图(elect
7、roencephalogram,EEG)、脑磁图(magnetoencephalogram,MEG)、功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)和近红外光谱(nearinfra-redspectroscopy,NIRS、常被提及的安慰剂效应是安慰剂镇痛作用，它已成为研究安慰剂效应生物学机制的主要模型。人体受疼痛刺激会产生痛觉信号，痛觉信号沿着脊髓的神经纤维传导到脑的不同部分，如中脑导水管周围灰质、下丘脑、丘B面核、杏仁核和前扣带皮质吻侧部，进而驱动身体采取措施。1项针对603名参与刺激疼痛研究的健康受试者fMRI数据的Meta分析结果显示，
8、在对安慰剂有反应的个体中，上述痛觉信号传导到的脑区的活动会减少，而前额叶皮质的活动会增加，前额叶皮质在情感/动机、认知、奖励和学习的整合中发挥基本作用10L对正畸疼痛患者进行任务态和静息态fMRI头部扫描，结果显示患者服用安慰剂后中央前回、额上回、顶叶上小叶和边缘上回的活动明显降低；在服用安慰剂前被痛觉信号激活的患者前扣带皮质在服用安慰剂后会被抑制，前扣带皮质与眼窝前额皮质之间的功能连通性降低11L这提示安慰剂效应可抑制初级感觉皮质和前扣带皮质的活动。EEG研究结果也显示使用安慰剂后大脑会发生动态变化,与痛觉相关的脑区激光诱发电位明显降低121也有研究显示用标记为利多卡因的惰性镇痛药产生的安慰
9、剂效应可增强尾状核、前扣带回皮质、腹内侧前额叶皮质和右背夕M前额叶皮质的激活；而同样的药标记为辣椒素所产生的反安慰剂效应可增强膝前和膝下扣带回皮质、双侧岛叶等脑区激活1301项反安慰剂效应痛觉过敏的研究结果显示，前额叶区、脑干和脊髓之间的神经连接介导了这种反安慰剂效应14O这些研究结果提示安慰剂发挥效应过程中认知等神经通路与疼痛神经通路发生了交互作用。此外,非侵入性脑刺激(non-invasivebrainstimulation,NIBS)技术,如经颅磁刺激和多焦经颅电刺激，依靠电磁原理通过产生皮质电场来影响神经活动，被用来验证安慰剂效应中不同脑区神经的作用。NIBS已被广泛应用于研究认知和感
10、觉等领域的神经基础，通过调控不同脑区神经的活性和兴奋度修复精神和神经疾病的大脑生理活动15o已有研究表明通过经颅磁刺激暂时中断前额皮质的功能可以完全阻断安慰剂镇痛效应161项Meta分析总结了安慰剂效应的潜在神经靶点，结果提示安慰剂效应不仅可通过单个脑区，还可通过不同脑功能网络间复杂动态的相互作用而实现；基于此，研究者提出了利用NIBS技术增强和抑制安慰剂效应相关的脑功能集群连接的方案，如连接背外侧前额叶皮质和亚膝部扣带回皮质的白质束170采用碳11标记雷氯必利与D2/D3多巴胺受体的偶联作为PET研究中多巴胺活性的指标，结果显示在帕金森病患者中安慰剂效应可增加背纹状体(尾状核和壳核)的多巴胺
11、释放18另一项PET研究显示服用标记为活性抗抑郁药的安慰剂的患者抑郁症状有所减轻，在与情绪、应激调节和抑郁症相关的神经网络中阿片类神经元的兴奋性增加190Scott等20也发现安慰剂效应依赖于多种神经递质网络，如内源性阿片能系统和多巴胺奖赏系统等脑网络，涉及脑的意识、认知和信念的调节机制。因此，为了阐明安慰剂效应的具体分子机制，尚需从整体上系统地对行为和神经影像数据背后的生物分子进行深入研究。安慰剂效应是一种极其复杂的表型，因此过于简单化的行为学分析方法不足以阐明安慰剂效应的关键性生物学机制。有学者提出了安慰剂效应的心理-神经-内分泌-免疫（psycho-neuro-endocrine-imm
12、une,PNEI）基础，用于概括安慰剂效应的生物学机制21,但这仍需深入到分子层面揭示有关机制。安慰剂效应与人类的其他复杂表型相似，受环境和遗传因素的共同影响22个体基因组的差异及变异会影响生物大分子（DNA、RNA和蛋白质）功能网络的作用，从而使不同个体，以及同一个体对不同病症所产生的安慰剂效应不同。因此，在基因组水平上了解遗传突变与安慰剂效应的相关性将有助于揭示安慰剂效应的分子机制和分子靶点。近年来，基于高通量检测分析技术的大规模组学（如基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组等）研究为系统地发现安慰剂效应的基因和分子靶点提供了前所未有的机会。安慰剂组学便是通过检测、收集和分析不同组学数据，筛
13、选安慰剂效应的潜在分子靶点，揭示不同生物分子在安慰剂效应中的作用230目前少量有关安慰剂效应的组学研究结果支持安慰剂效应分子机制的复杂性，以及多巴胺、阿片类物质、内源性大麻素和5-羟色胺等神经递质信号传导通路均与安慰剂效应存在一定的联系24,25,具体的分子靶点0三、安慰剂效应的分子机制1项治疗急性恶心的研究中首次采用蛋白质组学方法揭示血浆中安慰剂效应的相关蛋白，与无治疗组相比，安慰剂治疗组中有74种蛋白发生了显著性变化；其中恶心症状相关的蛋白(如急性期蛋白和炎症指标蛋白)发生减少，而在社会依恋和隶属关系中发挥关键作用的神经肽等发生显著性增加；此外，利用免疫球蛋白、血清蛋白酶、氧化应激相关蛋白
14、、多巴胺受体结合蛋白等构成的数学预测模型，可以识别安慰剂治疗组中安慰剂效应的应答者和无应答者26然而该研究只针对10O名健康志愿者开展，结果还有待进一步验证。候选基因与性状间的关联性分析是最简便而直接的研究性状潜在分子机制的方法，也是目前使用最多的分析方法。1项关于抗抑郁药安非他酮的RCT中研究者分析了安慰剂对照组中257例抑郁症患者对安慰剂治疗的不同反应和缓解程度与34个候选基因中532个单核昔酸多态性的相关性,结果显示经校正后糖皮质激素受体(nuclearreceptorsubfamily3groupcmember1,NR3C1)基因中rs1048261和单胺氧化酶A(monoamineo
15、xidaseA,MAOA)基因中rs6609257与安慰剂的反应程度显著相关；5-羟色胺受体2A(5-Hydroxytryptaminereceptor2A,HTR2A)未进行统计学校正前不仅有部分突变位点与患者对安非他酮的病情缓解程度显著相关，还有其他不同突变位点与患者对安慰剂的病情缓解程度显著相关，而进行统计学校正后，HTR2A基因仅与安非他酮的病情缓解程度显著相关27L该研究为目前规模较大的1项有关安慰剂效应的遗传相关性研究，研究者分析了抑郁症患者在安慰剂作用下的反应和病情的缓解程度，及其相关的基因遗传因素，不仅支持HTR2A基因可能对抑郁症的病情缓解很重要，还支持安慰剂和抗抑郁药治疗的
16、病情缓解作用可能通过相似的分子信号传导通路而发生。另有一些小规模安慰剂效应候选基因关联分析结果显示，多巴胺系统中儿茶酚-0-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT焦因中rs4680(Val158Met)与肠易激综合征患者所产生的安慰剂效应显著相关28,是安慰剂效应的潜在分子靶点。多巴胺受体3(dopaminereceptor3,DRD31多巴胺P-羟化酶(dopaminebeta-hydroxylase,DBH)等基因也被发现存在安慰剂效应的潜在分子靶点291项针对160名健康志愿者的安慰剂镇痛效应的遗传因素研究中，对阿片受体mu1(opioidrece
17、ptormu1iOPRM1)基因中rs1799971(Asn40AspCOMT基因中rs4680和脂肪酸酰胺水解酶(fattyacidamidehydrolase,FAAH)基因中rs324420(Pro129Thr)进行了基因分型，结果显示同时携带OPRM1基因rs1799971的Asn/Asn和FAAH基因rs324420的Pro/Pro的个体表现出显著的安慰剂效应；携带COMT基因中rs4680Met/Val基因型的个体表现出独立于0PRM1和FAAH基因型的显著安慰剂效应250这提示部分已知的神经递质分子或独立或协同调节安慰剂效应，内源性mu-阿片受体与大麻素之间的协同作用可促进安慰剂
18、发挥镇痛效应。除了神经递质分子以外，1项针对80名健康男性志愿者的安慰剂镇痛效应的研究结果显示，催产素可以显著改善安慰剂的镇痛效应，推测可能是由于催产素可诱发人际信任和共情作用，导致志愿者更愿意相信安慰剂治疗的可靠性而产生了较强的安慰剂镇痛效应21JO然而，针对108名健康女性志愿者的类似研究却没有发现催产素可以显著改善安慰剂效应30而1项针对109名健康志愿者（59名女性和50名男性）的研究中虽然没有发现催产素与安慰剂效应间有显著相关性，但结果显示女性志愿者中加压素与安慰剂镇痛效应具有显著相关性31由于研究的样本量较少，结果的一致性较差，因此，垂体激素在安慰剂发挥效应过程中的作用及机制还有待
19、进一步研究。四、安慰剂效应分子机制研究的困境及对策由于安慰剂组学研究涉及伦理问题的争议，迄今尚无大样本量的安慰剂效应关联研究，尤其是全基因组关联研究（genome-wideassociationstudies,GWASX目前有关安慰剂效应的研究数据绝大多数来源于RCT中安慰剂对照组。一方面使用安慰剂治疗可能侵犯患者的知情同意权，还可能导致患者对医生的不信任，降低患者依从性，从而增加安慰剂效应的不确定性；另一方面为避免不必要的伦理争议，RCT中一般不会设置无治疗对照组（notreatmentcontrol,NTC）,因对患者不治疗会违背有益和患者自主权的伦理原则32,33JO然而NTC在安慰剂效
20、应组学研究中是必不可少的，因其可用于区分真正的安慰剂效应与疾病自愈、均值回归等干扰因素。因此，面对伦理审杳的压力，目前安慰剂组学研究正处于萌芽阶段，需要有创新性的研究思路。1项不设NTC组的安慰剂效应研究结果显示,安慰剂效应的分子模块可能与抑郁症及焦虑症的分子模块具有高度相似性,而在精神药物的RCT中安慰剂效应的波动范围为25%75%因此约有50%的抗精神病药临床试验未能显示所测试药物与安慰剂对照组相比具有明显的疗效34,这进一步提示精神类疾病与安慰剂效应具有一定的相关性，很可能存在相同的遗传基因靶点，即作用于安慰剂效应的基因很可能在精神类疾病的发生发展中也发挥着作用。多巴胺、阿片类物质、内源
21、性大麻素和5-羟色胺等神经递质通路对安慰剂效应具有重要影响，而在抑郁症的发病机制中，这些神经递质信号通路也相互交织，共同发挥作用（见图1I通过深入研究抑郁症的分子机制，将有助于揭示安慰剂效应的分子机制。另外，在新药RCT中一些没有显著疗效的药物或是可能具有与安慰剂相似的，或是药物中的效应分子或药物的靶向分子很可能与安慰剂效应分子发生相互作用。目前,还没有全面系统地评价RCT中无显著疗效的药物的有效靶点分子的分析，这方面的分析结果将有助于揭示安慰剂效应的分子机制。此外，基于已知的安慰剂效应的分子靶点，可以通过蛋白相互作用网络来寻找识别安慰剂效应的分子，进一步地通过富集对比分析将可揭示更多的安慰剂
22、效应的分子机制。五、安慰剂顺的应用综上，安慰剂效应是人类的积极心理对身心自愈的调节能力，具体表现为维护内在的心身健康和提高外界的干预治疗效果。其分子机制的揭示将会在以下几个方面获得应用。首先应用于新药研发领域。药物RCT是新药研发的重要一环，用来评价与安慰剂对照组相比药物是否具有显著的疗效35o每个患者产生的安慰剂效应并不相同，易受患者个体所处环境的影响，掌握安慰剂效应的分子机制对药物的新设计策略、降低RCT成本具有重要意义。安慰剂和药物可能有共同的效应靶点，这将导致安慰剂和药物调节相同的分子信号通路,产生相似的效果,最终在RCT中药物会被认定为与安慰剂相比无明显疗效。为了设计获得针对真正病理
23、靶点的有效药物，需要尽量避开安慰剂效应的分子靶点，仅通过改变药物剂量，便具有比安慰剂对照组更明显的疗效。此外，有研究者提出利用NIBS技术或社会药理学知识降低药物RCT中的安慰剂效应,这些策略方法还不成熟，仍需不断完善。其次应用于疾病的治疗康复领域。众所周知，疾病治疗效果受遗传、环境和安慰剂效应等多种因素的影响。在1项纳曲酮治疗酒精中毒的研究中77.5%的受试者产生了安慰剂效应,其中有相同症状(如头痛和恶心)的受试者所产生的安慰剂效应是不同的36;而具有内在稳定性的基因组形成了个体间不同安慰剂效应的遗传学特征370对于与安慰剂效应具有相同分子模块的疾病，如前文所提及的抑郁症，可采取个性化的安慰
24、剂治疗。这样不仅可能产生较好的治疗效果，还可能避免化学药物导致的副作用。1项Meta分析结果显示与NTC相比，在总体上服用安慰剂的抑郁症患者出现症状改善情况380据统计17%80%的医生会将安慰剂作为临床处方39,这促使了开放标签安慰剂(OPen-Iabelplacebos,OLP)的使用。在1项。LP研究中女性抑郁症患者随机分为药物期望组（被告知抗抑郁药，实际是安慰剂I安慰剂组（被告知安慰剂，实际是安慰剂）和无治疗对照组，经急性悲伤诱导后，无治疗对照组的悲伤情绪明显增加，安慰剂组没有变化，药物期望组的悲伤情绪出现减少400对首次发病抑郁症患者治疗的研究显示与常规治疗相比，OLP在缓解抑郁症状
25、方面具有显著的疗效41而且越来越多的研究表明利用安慰剂诱导出期望可以改善个体的自我情绪调节，OLP是最可行的一般性策略42L但也有研究结果表明ClLP治疗作用有限，且增加了患者病情加重的风险43因此，安慰剂组学的发展和生物标志物的发现将有助于认识人的认知能力、情绪控制能力等内在的个性取向信息，结合外在的个人经历和生活环境等信息，再根据治疗疾病的发病是急性还是慢性，临床医生可制定出个性化的治疗方案，如是否要增加与其他患者的接触，是否提高医患关系层级，是用药还是不用药，是开放式还是隐藏式用药，如何联合用药才能充分发挥药物的非药理学因素，以通过增强安慰剂效应达最佳治疗效果。最后应用于学习训练领域。有
26、研究表明安慰剂效应的强弱取决于诸如练习训练的时间（持续或短暂），强化方法、练习训练过程中的语言和社会氛围等影响因素的合力。而且作为安慰剂的认知催眠疗法（如精神胜利法）可以通过树立人的期待或希望从而引起身体产生某些反应,这种反应在人的童年时期更为明显。这提示儿童的学习训练尤为重要，需要科学的方法和相对封闭的学习生活环境以防止其他因素的干扰。这些学习训练可能会为社会提供特殊才能的人员，如童子军的培养。六、结论与展望临床上使用安慰剂治疗的突出问题是伦理和实际有效性。随着安慰剂效应的生物学分子机制研究的深入,大剂量安慰剂的使用所引起的额外剂量的预期进而产生更高效更稳定的安慰剂效应,以及人为干预安慰剂效
27、应强弱得以实现，将使这两个问题不复存在。目前，安慰剂效应的生物学分子机制的研究主要依赖于RCT进行大规模的研究。若能整合不同RCT中的有效信息，将在大范围内整体水平上揭示安慰剂效应和影响因素44;同时在RCT中设置多个观察点进行动态的对比分析各有助于揭示安慰剂效应不稳定的生物学机制45此外，组学的研究为在整体水平上系统地研究安慰剂效应的分子机制提供了契机。以往的药物基因组学研究中并没有考虑安慰剂组学，然而安慰剂效应在药物治疗，特别是精神类药物治疗中较强，在遗传学方法研究药物疗效和安全性方面安慰剂组学应该成为这些研究的基础分析因素。而且药物基因组学和安慰剂组学研究的生物标志物存在潜在的重叠,这表明需要在这2个研究领域有相应的实时同步的进展。然而，目前安慰剂组学研究尚处于起步阶段，大规模的设有NCT的安慰剂组学研究也面临着诸多的伦理问题的争议,虽然对RCT中安慰剂对照组的研究了解了部分安慰剂效应的分子机制，但这不是实际的安慰剂效应。未来需要更多创新性的组学研究思路，如在健康志愿者中开展有关研究；以伦理上可接受的方式在患者群体中进行前瞻性研究，以发现安慰剂反应生物标志物为主要目标专门测量实际的安慰剂表型。安慰剂效应分子机制研究将推动新药研发、疾病治疗康复和学习训练等领域的发展。
