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1、脓毒性休克的血流动力学管理2024脓毒症被定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克是脓毒症的一个亚群，其潜在的循环、细胞和代谢异常严重到足以显著增加死亡率。尽管脓毒症治疗取得了进展，但脓毒症仍然是全球(包括韩国)发病率和死亡率的主要原因。2017年，全球估计记录了4890万例脓毒症病例，全球报告了1100万例脓毒症相关死亡，占全球死亡总数的19.7%o为了降低与脓毒症相关的发病率和死亡率，欧洲重症监护医学学会(ESICM)、国际脓毒症论坛(ISF)和重症监护医学学会(SCCM)于2002年首次推出了拯救脓毒症运动(SSC)指南。此后，这些指南根据新的研究结果和临床经
2、验定期更新。虽然该指南提供了标准化和通用的指导，但它们得到了主要基于随机对照试验(RCTs)的证据的支持，这些试验调查了患者对单一干预措施的反应。然而，最近的大型RCT研究未能显示死亡率的差异。原因是这些RCT研究没有考虑可能影响其对特定干预措施反应的个体患者特征。鉴于脓毒症是一种复杂的疾病，临床病程、患者表型和治疗反应各不相同，一刀切的管理方法可能并不适合所有患者。在这方面，基于证据的SSC指南似乎不太个性化。未来的脓毒症治疗应根据脓毒症的多样性进行个体化治疗。本叙述性综述侧重于指南中未涵盖的脓毒性休克个性化血流动力学管理的最新进展。血流动力学支持仍然是脓毒性休克治疗的基石。休克管理存在不同
3、的阶段，包括挽救、优化、稳定和降级阶段，监测和干预应根据休克阶段进行个性化和定制（图1）。SalvageOptimizationStabilizationD-scaIationMonitoringArtenMpfM*urCRTStanmomngEchocrdko11hL*3MAmnalpressureCRTStanmMflIngEcocardtograp*yLacta*eLMneoutputSvOiorSCYOJPv-COjTPTDHuidrMpomvnttArterialPrVwUrV.CRTStonmocngEcocakogra)yLactateUnneoutputSvO1orScvOj.
4、PvCwund(FVIW)FIuMretpoKPVM*AflehalPrMaUreMinmttlmorMo11gTissueperfuionAuidCMponsivenMtpriorIofluidf9alMAPTissueperfusionandgenelivwyPrMrvImuprfu*ionMtrwnoadfluidPrwwtuprionNgattvfluidbalanceInterventionsFluxledmirwtrwtion“soprvMorSFluidSdrrwMrationaccordingioAuidresponsrvenesVMoPfeMOrInotropesFhMJwi
5、thdraw*!W*n*ng“vorwwofwndVlOtraPMFkadWtfbdraWaiWronofvwoprworandmtropMFig.1.Hemodynamicmonitoring,targets,andEtefVEbOnSatthedifferentphasesofshort.CRT,capillaryrefilltime;MAP,meanarterialpressure;DAP,diastolicarterialpreure;SvO?,mixedvenousoxygensaturation;Sc）?.antralvenousoxygensaturation;Pv-aCOj.v
6、ef*ous-to-artehalCarbOodioxidedifference;TFrTD,traulmonarythrr11H）dlution;EVlW.extravascularlungwater.个性化血流动力学监测抢救阶段在抢救阶段，治疗的目标是提供挽救生命的组织灌注。平均动脉压（MAP）应达到65mmHg,舒张压（DAP）应达到45mmHg0临床评估可以识别可能对液体有反应的患者并评估其反应。临床体征改变，包括低血压、心动过速或心动过缓、四肢寒冷、皮肤花斑、CRT增加和少尿，是提示组织灌注不足的重要警示信号，但这些体征不能可靠地表明心输出量是低还是高，也不能提示血流动力学改变的来源
7、。为此，医生应进行其他评估，例如乳酸测量和超声心动图。如果怀疑心脏损害或患者对液体治疗无反应，床旁超声心动图是快速估计心功能不全以及确定低CO原因的唯一有用工具。血乳酸水平测定也有助于识别组织灌注损伤。优化阶段优化阶段的主要目标是优化组织灌注。除了挽救期使用的监测工具外，还可以使用中心静脉血氧饱和度（Scv02）或混合静脉血氧饱和度（SvO2）和静脉-动脉二氧化碳差（Pv-aC02）来估计组织灌注。ScvO2或SvO2反映了实际耗氧量和组织氧输送之间的平衡。如果血红蛋白和动脉血氧饱和度值在正常范围内,ScvO2低提示供氧不足。Pv-aCO2定义为静脉和动脉二氧化碳分压之间的差异，与CO呈负相关
8、。Pv-aC02升高反映了脓毒性休克复苏早期微血管血流量减少。请务必注意，监视工具之间的规范化率存在差异。一项观察性研究显示，70%的幸存者在6小时时，ScvO2、Pv-aC02和CRT等监测工具已经正常，而乳酸的正常化速度要慢得多，6小时时与基线相比显著下降，但只有52%的患者在24小时时恢复正常。因此，最好组合使用多个监视工具，而不仅仅是一个监视工具。跨肺热稀释是一种先进的监测工具，可以连续和实时监测CO0它估计四个心室的舒张末期容积和收缩功能。它还测量EVLW（量化肺水肿体积）和肺血管通透性（可量化肺毛细血管渗漏的程度）0对于重度脓毒性休克患者，应考虑经肺热稀释。稳定阶段在稳定阶段，目标
9、是保存器官灌注并预防器官功能障碍。心功能不全和容量超负荷在此阶段很常见，已经使用的血流动力学工具可以继续使用。特别是，重复超声心动图可能有助于发现右心室功能不全的发展。降级阶段最后，在降级阶段，目标是通过使患者停用血管活性药物和促进自发性多尿或使用利尿剂或超滤诱导体液清除来实现负液体平衡。监控可以最小化。在排出液体之前，应评估组织灌注和液体反应性。当发生灌注不足时，应停止降级。初始复苏后的液体管理对于脓毒症诱发的灌注不足或脓毒性休克患者指南建议在复苏后3小时内给予NmL/kg静脉晶体液。初始复苏期间的固定容量主要是根据几项大型RCT试验的结果选择的。然而，SSC指南建议，对于在初始复苏后仍表现
10、出低灌注和容量减少迹象的脓毒症和感染性休克患者，不建议进行液体治疗，并且只有在患者出现低灌注的迹象时才应给予液体复苏。该指南强调，在首次输注液体后,应根据灌注参数和血流动力学变量的反应进行输液。大量输液可能会造成重要器官水肿，导致器官功能障碍和轴i送障碍，从而产生不利影响，但限制性输液策略主要依靠血管加压药来逆转低血压和维持灌注，同时限制输液量。观察性临床研究随机试验均报告了有害影响，包括肾损伤、呼吸衰竭或高死亡率。这些研究表明，限制性输液策略可能优于自由输液策略。最近，有两项与初始复苏后限制性与自由液体策略相关的RCT研究结果已经公布。在CLASSIC（危重感染性休克液体治疗保守与自由策略）
11、试验中，限制性液体组在患者出现严重低灌注时，即将静脉注射250至500ml液体，其中严重低灌注的定义为血浆乳酸值4mmol/l,平均动脉压50mmHg（尽管使用血管活性药物或强心药物进行输注），花斑评分2分（根据0-5分的评分标准，得分越高表示花斑面积越大），或在随机分组后的前2小时内尿量0.1ml/kg/小时。在标准液体组中，没有设置液体输注的上限。研究发现，与标准静脉输液疗法相比，限制静脉输液并不会减少90天后的死亡人数。另外，在CLOVERS（脓毒症患者晶体液自由液或血管加压素早期复苏）试验中，脓毒症诱发的低血压患者对1至3升静脉输液的初始治疗无效。接受限制性输液策略（优先使用血管加压药
12、和较低的静脉输液量）和自由输液策略（优先使用较高的静脉输液量，然后再使用血管加压药）的组别在90天死亡率或不良预后方面分别没有差异。这些研究表明，限制性输液疗法并不优于自由输液疗法。这意味着，初始复苏后的输液量可能因患者的液体反应性而异，需要进行个体化管理。应完成包括组织灌注监测、输液的益处和风险以及液体反应性在内的全面评估，以实现个体化液体管理。预测液体反应性的测试脓毒性休克患者补液的目标是增加CO和组织灌注。然而，液体输注可引起液体超负荷的有害影响，而不会增加Co。一项观察性队列研究发现，只有2/3的脓毒性休克患者有液体反应。因此，容量扩张无反应的患者可能会出现液体超负荷。液体超负荷可导致
13、内皮糖萼层脱落加剧，其破坏会增加血管通透性，导致组织水肿。为了防止液体超负荷的有害影响，预测液体反应应该是yt策略的第一步。液体反应性是指一组床旁试验可逆地增加心脏的前负荷状态，使临床医生能够评估这种操作是否决定了CO的显著增加。液体反应性通常定义为在Io-I5分钟内推注200-50OmL液体后，每搏量增加10%。为此，前负荷的静态测量，包括中心静脉压、下腔静脉直径和动脉压，已经使用了几十年，但并不可靠。强有力的证据表明，应该放弃这些传统用途。在过去的二十年中，已经提出了许多动态测试来建立和监测液体反应性（表1）。这些动态试验使用心肺相互作用、被动抬腿或微液体激发来诱导心脏前负荷的短期变化，并
14、揭示其对CO的影响。所有方法都有一定的局限性，但通常是互补的，这有助于临床医生决定是否给予液体。TaMeL孩测液体反应性的测试TMl限制阈值PPV/SW无需操作不能用F口FH吸.心律失常.WM应性质112PlK无需*液不受呼吸活动、心律.VtWIw应性的影响需要直接溯量ESVCO口gEEOEMflt作不受叶吸话动.心t#.Vt和的应性的影响需要直接弟*C3SV需要机犍通气不能用慢S物钟If啜曾停的盘着不能使用CO25Vt依故无需焉量C3SV曾卧傅和机域通气卜的自主吸都很可靠需要机械理气FPV1.O-1SMrn徒殳粹AiXMWCOS不能用自主喂，W*应性低的情况Z2SVC直设支化无需我*ESV不
15、能用FelE啜、VtZM应性低的情况12-3需要经食道专普勒Mg一液体挠横G于执行不受衅吸话动、心伴、Vt和肺应性、IAH的舞哨需要精确的Cu测技术需要2液CO5*vIrrndelenburq操作无禽愉液叫采用铀号位.ECMO可能存在内液反港需要更学轴证com-oPfV.Ik乐童化1SW.每持It变化JVt.潮气ILPW.被叨加hCO.心出：SV.MtEEO.f气末ffl*IVC.卜股IHihSVC.上咬伸MliAH.Bl内离HbVTI.速r时何机分IECMO.体外合.2018年，一份专家声明提出了一种个体化液体治疗方法，其基础是反复静脉注射250至500ml晶体液，同时持续监测液体反应性，如
16、果循环未能改善，则尽早使用血管加压药。由于根据每位患者的情况统一输液量是不切实际的，因此最好根据输液反应采取个性化的复苏策略。另一方面，对于血流动力学稳定的患者，可利用无液体反应性的情况安全地去除液体。脓毒性休克患者使用血管活性药物的时机脓毒性休克会导致血管内皮糖萼脱落和内皮损伤，从而导致通透性增加、微血管灌注的弥漫性改变以及血管张力明显下降导致的血管扩张。众所周知，脓毒性休克患者的低血压与死亡率增加有关。血管活性药物通过调节血管张力和增强心肌收缩力，在脓毒性休克治疗中发挥着至关重要的作用。血管活性药物具有不同的收缩或扩张血管以及增强心肌收缩力的能力（图2）。血管活性药物的选择要根据患者的血流
17、动力学特征和具体需求而定，以达到最佳的心血管稳定性和组织灌注效果。SSC指南建议将去甲肾上腺素作为一线血管抑制剂，以维持65mmHg的目标血压，用于初始复苏。去甲肾上腺素是一种-1和-1肾上腺素能激动剂，主要通过其血管收缩效应和心肌收缩力提高血管充盈压和重新分配血流。在脓毒性休克患者中，去甲肾上腺素剂量的减少导致平均体循环充盈压的下降比静脉回流阻力的下降更为显著，从而导致静脉回流减少。收缩血管去甲肾上腺素0肾上腺素，大剂量苯肾上腺素血管加压素0多巴胺，大剂量。肾上腺素，小剂量人一心肌O多巴胺，3h剂量丙肾工/素收缩力。多巴酚丁股0米力农0左西孟旦硝酸甘油硝普钠舒张血管Fig.2.血管活性剂及其
18、作用。及时使用血管加压药和液体复苏是治疗脓毒性休克的关键要素。然而，启动血管加压药的最佳时机尚不明确。SSC指南中没有关于脓毒性休克治疗中启用血管活性药物时机的建议。最近的数据显示，延迟治疗与死亡率增加之间存在关联，因此建议应考虑尽早启动血管加压药。2018年SSC1小时bundle,建议在最初液体复苏后血压未恢复至MAP65mmHg的情况下，在容量复苏期间或之后的第一个小时内使用血管加压药治疗。在一项回顾性研究中，脓毒性休克发生后的前6小时内，去甲肾上腺素的启动时间每延迟1小时，死亡率就会增加5.3%。脓毒性休克发生后22小时开始使用去甲肾上腺素与2小时开始使用去甲肾上腺素相比，28天后的死
19、亡率明显更高。在首次复苏液体负荷的下一小时内或之前尽早开始使用血管加压药，可显著降低净液体平衡，并显著降低28天后的死亡风险。在休克发生的前6小时内尽早使用大剂量血管加压药与降低死亡率有关。在一项系统综述和荟萃分析中，脓毒性休克患者早期开始使用去甲肾上腺素与短期死亡率降低、达到目标MAP的时间缩短以及6小时内静脉输液量减少相关。CENSER(脓毒性休克复苏中去甲肾上腺素的早期使用)试验是一项单中心、前瞻性、双盲、安慰剂对照试验，与标准治疗组在3小时内使用去甲肾上腺素相比早期血管加压组在1.5小时内使用去甲肾上腺素。作为主要终点的6小时休克控制率，早期血管加压组有76.1%的患者达到了要求，而标
20、准治疗组只有48.4%的患者达到了要求(P0.001),而这两组患者的28天死亡率没有差异。相比之下，较早使用限制性输液策略与较晚使用宽松输液策略相比，较早使用血管加压药并不会显著降低(或提高)出院回家前第90天的死亡率。同样，脓毒性休克患者在输液后1小时内开始使用血管加压药与较高的28天死亡率有关.DAP和舒张性休克指数(DSI)定义为心率与DAP之间的比值，可用于指导脓毒性休克患者启动血管加压药的时机。当DAP2时(表明血管严重扩张)，启动血管加压药剂似乎是合乎逻辑的。一项回顾性观察研究显示在高DSK2.0沐口高乳酸水平(2.5mmol/L)的患者中，尽早启动血管加压疗法与28天死亡率的降
21、低有关。这些数据表明，去甲肾上腺素应尽早启动，最好在休克发生后1小时内启动，但要在充分的液体复苏之后。DSI和乳酸测量有助于指导在脓毒性休克患者中启动血管加压疗法的适当时间。SSC指南建议，对于使用去甲肾上腺素但MAP水平不足的成人脓毒性休克患者，应加用血管加压素，而不是增加去甲肾上腺素的剂量。然而，文献中对开始使用血管加压素的时机并没有详细描述。在VASST(血管加压素与脓毒性休克试验)中，28天的死亡率没有差异，但亚组分析发现，在不太严重的脓毒性休克患者中使用血管加压素对死亡率有益处，即在随机化时去甲肾上腺素剂量V15g/min、随机化时乳酸浓度1.4mmol/L的患者。在一项回顾性观察研
22、究中，开始使用血管加压素时去甲肾上腺素当量剂量越大、开始使用血管加压素时乳酸浓度越高，脓毒性休克患者的院内死亡率就越高。这些数据表明，当患者去甲肾上腺素当量剂量较低或乳酸浓度较低时，应开始使用血管加压素。虽然SSC指南建议在去甲肾上腺素剂量介于0.25至0.5g/kg/min之间时启用血管加压素，但在去甲肾上腺素当量剂量超过0.1至0.2gkgmin(10-15gmin)之前，可考虑启用血管加压肾上腺素应被视为脓毒性休克的三线治疗方法，其使用应仅限于在去甲肾上腺素和血管加压素给药后血压仍不达标的患者。脓毒性休克患者使用肾上腺素的具体去甲肾上腺素当量剂量尚不清楚。一项研究确定，启动肾上腺素的最佳
23、去甲肾上腺素当量剂量范围为37至133g/min。在此剂量范围内，29%的患者在使用肾上腺素后血流动力学趋于稳定，而在此剂量范围外使用肾上腺素的患者中，15%的患者血流动力学趋于稳定(P=0.03)。正性肌力药脓毒症诱发的心肌病（SCM）是由脓毒症引起的可逆性心肌功能障碍。SCM的发病率从10%到70%不等，但将SCM定义为射血分数小于45%的研究通常报告其发病率为30%到50%。对于因组织灌注受损而导致心脏收缩力下降的患者，可以考虑使用正性肌力药物。SSC指南建议，对于脓毒性休克和心功能不全的成人患者，在去甲肾上腺素基础上加用多巴酚丁胺，或者在血容量和动脉血压充足的情况下单独使用肾上腺素。应
24、仔细研究不良反应（快速性心律失常、心率增快、低血压和心肌耗氧量）和特定风险（肥厚型心肌病、心肌缺血），并评估干预的风险/效益概况米力农是一种磷酸二酯酶抑制剂，可增加细胞内环磷酸腺昔,从而产生独立于0肾上腺素能受体的肌力作用。米力农对近期服用B受体阻滞剂的患者可能是一种有效的治疗方法。专家建议采用以下循序渐进的方法使用正性肌力药物。首先，从有限剂量的多巴酚丁胺（2.5-5.0gkgmin）开始，评估疗效和耐受性。如果仍存在严重的心肌收缩功能障碍，可考虑加大剂量（20g/kg/min）。第二，替代或添加依诺昔酮或米力农，并评估疗效和耐受性。第三，在功能严重受损的情况下替代或添加左西孟旦。每一步都应
25、评估心功能和CO的改善情况，以及组织低灌注和耐受性（如无心动过速、心律失常等）的缓解情况。一旦情况好转，就应尝试停用正性肌力药物。然而，SSC指南建议不要使用左西孟旦，因为在脓毒症成人患者中，就死亡率而言，左西孟旦并不优于多巴酚丁胺。脓毒性休克患者开始使用皮质类固醇的时机脓毒症会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，进而导致心血管和其他器官功能障碍，最终增加死亡风险。众所周知，皮质类固醇可通过钠和水潴留改善心血管功能，恢复全身血管阻力，减少器官衰竭。最近的三项大型研究表明，皮质类固醇可加速休克的缓解，但对短期或长期死亡率没有明显影响。SSC指南建议对脓毒性休克患者静脉注射皮质类固醇，并持续使用血
26、管加压疗法。尽管对于脓毒性休克患者开始使用皮质类固醇的时间没有明确的建议，但在脓毒症患者中，尽管进行了充分的液体复苏和血管加压（去甲肾上腺素当量剂量为05-1g/kg/min）,但仍应尽早开始使用皮质类固醇治疗，特别是在休克发生后24小时内。一项回顾性队列研究报告称，与休克发生后48小时内相比，在休克发生后0至6小时内使用氢化可的松可降低重症监护病房的死亡率（几率比06;95%置信区间04-0.8）,并建议在休克发生后12小时内开始使用氢化可的松。最近的一项多中心、倾向得分加权观察性队列研究（n=198）64评估了脓毒性休克患者早期（血管加压药开始后12小时）和晚期（血管加压药开始后12小时）
27、开始使用低剂量皮质类固醇的情况，结果表明，早期开始使用皮质类固醇与血管加压药停止时间缩短有关（40.7小时对60.6小时，P=0.0002）oSSC指南建议在开始使用血管加压药后之4小时，去甲肾上腺素或肾上腺素剂量20.25gkgmin时开始使用皮质类固醇。脓毒性休克中的VAECMO虽然SSC指南建议在脓毒症引起的严重急性呼吸窘迫综合征常规机械通气失败时使用静脉体外膜肺氧合(ECMO),但并没有建议在并发SCM的脓毒性休克中使用静脉动脉(VA)ECMOo大多数关于VAECMO用于并发SCM的难治性脓毒性休克的早期研究都报告了较低的存活率和较差的预后。最近的一项多中心回顾性研究显示，与未接受EC
28、MO的对照组相比，接受VAECMO治疗的严重脓毒症诱发心源性休克患者的生存率大幅提高(60%对25%,P0.0001)。一项对468名接受VAECMO治疗的难治性脓毒性休克患者进行的荟萃分析表明，总生存率为36%,射血分数小于20%的患者生存率明显高于射血分数大于35%的患者(62%对32.1%,P=0.05)。因此，VAECMO应被视为具有严重心脏收缩功能障碍和内脏器官灌注不足的难治性脓毒性休克患者康复的桥梁疗法。然而，VAECMO不应用于治疗无明显心肌功能障碍的孤立性血管扩张型脓毒性休克患者。结论脓毒症是一种复杂的疾病，其临床过程、患者表型和治疗反应各不相同。在脓毒性休克治疗中，根据脓毒性休克的不同阶段进行个性化的血流动力学监测和输液反应至关重要，可用于评估患者的心血管状况、指导液体复苏、确定使用血管加压药和正性肌力药物的需求和时机以及优化组织灌注，从而改善脓毒性休克的预后。来源：Suh.Hemodynamicmanagementofsepticshock:beyondtheSurvivingSepsisCampaignguidelines.ClinExpEmergMed2023;10:255-264
