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1、高尿酸血症对代谢性疾病及肾病的影响与预防和治疗,前言,高尿酸血症指由于嘌呤代谢紊乱和尿酸代谢障碍导致血液尿酸水平升高。随着人们生活水平的提高,高尿酸血症HUA发病率有逐年增加之势。国内外大量流行病学和临床研究显示，HUA与高血压、冠心病、动脉粥样硬化、心力衰竭和心肌梗死以及脑中风等众多心血管疾病密切相关，甚至是独立的危险因素。,前言,同时，HUA也是代谢综合征MS的组分之一，与糖尿病、肥胖、高血脂症以及胰岛素抵抗等多相伴随，或互为因果，密切相关。HUA对肾脏的危害也为大家所熟悉，可导致尿酸性肾病，肾结石甚至肾功能衰竭。近来有研究者认为，血尿酸是肾功能异常的独立危险因素，其风险甚至高于尿蛋白量。
2、,一、HUA的流行病学,据估算，目前我国约有HUA者1.2亿，（约占总人口的10%），高发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后。80和90年代我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10年期间我国HUA的患病率增加近10倍。5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风。,方圻等：中华内科杂志1999,22：434，杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）首都医科大学学报，2005，26（4）：520-524,高尿酸血症患病率变化趋势,（患病率%）,方圻等：中华内科杂志1999,22：434，杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）,我国心血管危险因素人群中HUA的患病率,一项有心血管危险因素
3、的就诊患者1600人(男性821 例,女性779 例,年龄2699岁)的 横断面调查显示：HUA患病率：男性 20.58%女性 30.55%。HUA合并3种以上危险因素：肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症等的比例：男性 76.92%女性 67.64%。,首都医科大学学报，2005，26（4）：520-524,代谢异常与HUA患病率,国内一项城市2032人的体检结果显示：甘油三酯、空腹血糖、体重指数、收缩压、舒张压的异常与HUA患病率关系：任何一种代谢异常者，HUA现患率 10.02%任何二种代谢异常者，HUA现患率 22.13%任何三种代谢异常者，HUA现患率 30
4、.23%任何三种以上异常者，HUA现患率 38.12%,China Academic Journal Electric Publishishing House,2009,1,114-115,二、尿酸的代谢,凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加,分泌50%,重吸收98100%,612%,4044%重吸收,少量重吸收,少量重吸收,堆积后可致肾结石,尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。,三、HUA的诱发因素,人群因素：随年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中有HUA史、受教育程度高
5、、静坐的生活方式和社会地位高的人群易发生HUA。饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、胰岛素、糖皮质激素、钙离子拮抗剂和受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。,与高尿酸相关的各项因素,尿酸的危害性,美国worksite研究入选7978例轻中度高血压患者，随访6.6年，显示尿酸升高有很大危害性,Hypertension,1999,34:144-150,四、高尿酸血症（Hyperurice
6、mia,HUA）的诊断标准,正常血尿酸浓度男性 150-350 umolL女性 100-300 umolL高尿酸血症 男性血尿酸浓度417 umolL(7.0mg/dl)女性血尿酸浓度357 umolL(6.0mg/dl)。这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,五、HUA分型诊断,根据尿尿酸水平进行分型：,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,注：患者低嘌呤饮食5天后，留取24小时尿检测尿尿酸。,六、HUA代谢性疾病,HUA与胰岛素抵抗HUA与糖尿病前期HUA与糖尿病HUA与代谢综合征HUA与肥胖HUA与脂代谢紊乱,HUA与胰岛素抵抗,H
7、elena Vuorinen-Markkola等人的临床研究显示，血尿酸浓度(182-568mol/L)与胰岛素的敏感性及血浆甘油三酯明显相关。,(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994,25-29),HUA与胰岛素抵抗,多元回归分析表明：胰岛素敏感性和血浆甘油三酯与血尿酸浓度独立相关。血尿酸水平越高，胰岛素抵抗越明显。血尿酸水平越高，甘油三酯也越高。高尿酸血症可以作为胰岛素抵抗的一个简单标记物。,(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994,25-29),血尿酸水平与胰岛素抵抗指数（Homa-IR）正相关,国内痛风高尿酸血症患者
8、临床研究表明：以血尿酸为因变量进行多元逐步回归分析显示：血尿酸与男性、胰岛素抵抗指数Homa-IR、体重指数BMI、胆固醇、甘油三脂等呈正相关。,（t=2.07-13.01,p 0.05,0.01）,Homa-IR=FINS*BFG/22.5,青岛大学医学院学报，2004，40(3),HUA患者存在明显IR,高尿酸血症组空腹胰岛素、空腹C-肽、Homa-IR明显升高（p0.01）。并存在明显高胰岛素血症。,（t=2.82-10.95,p0.01）,青岛大学医学院学报，2004，40(3),IR引发高尿酸血症的机理,在IR状态下，糖酵解过程的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致血尿酸
9、生成增加。IR可增加肝脏脂肪合成，导致嘌呤代谢紊乱，血尿酸增高。高水平胰岛素及胰岛素前体物刺激肾小管Na+-H+交换，增加H+排泌的同时，使尿酸重吸收增加。内脏脂肪增加使肝脏门脉系统游离脂肪酸增多，通过NADP-NADPH介导的合成系统亢进，导致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加。同时，游离脂肪酸在的异位沉积也导致IR。,青岛大学医学院学报，2004，40(3);Diabetites,2006,55(11):3536-3638;中国糖尿病杂志，16（5）：275-277,老年HUA与糖尿病前期PDM,国内HUA合并PDM的老年患者与正常血尿酸的老年PDM患者，对照性研究显示：血尿酸水平与空腹血糖F
10、PG、空腹胰岛素FNS、HOMA-IR正相关，血尿酸水平与胰岛素敏感指数ISI呈负相关。,中国全科医学，2009，1，20-21,老年HUA与糖尿病前期PDM,空腹血糖受损IFG的亚组分析显示，合并HUA组的空腹胰岛素FNS、HOMA-IR明显高于尿酸正常组,中国全科医学，2009，1，20-21,老年HUA与糖尿病前期PDM,糖耐量异常IGT的亚组分析显示，合并HUA组的2h空腹血糖2hPG明显高于尿酸正常组,中国全科医学，2009，1，20-21,HUA与糖尿病,II型糖尿病合并HUA，发生率约占25%。国内外研究显示，HUA可损伤胰腺细胞功能，加重胰岛素抵抗状态，导致糖耐量异常和糖尿病发
11、病。韩国和日本两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的影响共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年发现基线血尿酸水平398umo/l者远期糖耐量异常和II型糖尿病的发病危险比280umo/l者增加78%,Euor J Epidem 2003,18:523-530;临床内科杂志，2005，22：797-799,HUA与妊娠糖尿病,国内妊娠糖尿病GDM患者与正常孕妇的对照性研究显示：GDM患者空腹胰岛素FNS、HOMA-IR和血尿酸明显高于正常妊娠组。GDM患者血尿酸与FNS、HOMA-IR正相关。,Acta Acad Med Weifang,30(5),2008:437-439,HUA与代谢
12、综合征MS,研究显示，HUA与代谢综合征MS的许多成分相伴，是这一综合征的另一组成成分。Costa等对201例糖尿病高危人群研究发现，血尿酸水平在糖耐量异常组高于糖耐量正常组，BMI、TG、DBP、2hPG 浓度对血尿酸浓度独立发挥作用（R2=0.59），并且由MS不同成分独立决定。,Metabolism,2002(51),3:372-375,HUA与代谢综合征MS,Ishizaka 等对6339例（男2026，女4313)观察显示，血尿酸水平不仅与HOMA-IR存在显著相关（相关系数0.16，P0.0001）,同时随血尿酸升高，MS发生率也增加。,Arterioscler Thromb Va
13、sc Biol,2005,25:1038-1044,HUA与代谢综合征MS,多元回归分析，校正年龄，TC，吸烟因素后显示，尿酸高的Q3,Q4患者，无论男性和女性，MS的发生率均明显增加Multivariate Analysis of the Association Between Uric Acid and Metabolic Syndrome,Age,sex(for whole),TC,and smoking status were used as covariates.P0.01;P0.0001 vs the lowest quartile(reference).,Arterioscler
14、 Thromb Vasc Biol,2005,25:1038-1044,HUA与代谢综合征MS,国内一项以血尿酸为因变量，以TG,血糖，BMI和血压为应变量的logistic回归分析，显示：TG,血糖，BMI分别是HUA的显著影响因素。,China Academic Journal Electric Publishishing House,2009,1,114-115,HUA与肥胖,早在1951年，Gertler等人从统计学的角度明确阐述了HUA与肥胖的相关性。指出：血尿酸升高与体重、身高/3*体重（body mass）密切相关。Emmerson B等研究证实，血尿酸水平和HUA发病率随BMI
15、增加而增加。Framinghan研究显示：男性体重增加30%，血尿酸增加1.0mg/dl女性体重增加50%，血尿酸增加0.8mg/dl,Ann Rheum Dis,1998,57(9):509-510;J Clin Epidemiol,1988,41(3)-237-242,HUA与肥胖,Ogura T等对19155名大学生进行11年的随访研究，显示：血尿酸水平与BMI的增加正相关(r=0.282,P.0001)。随着BMI的逐渐增加，血尿酸均值也逐渐升高（1991-1994:5.50 mg/dL，1999-2002，5.76 mg/dL），同时期，HUA发生率也增加（分别为3.5%，4.5%）
16、。,Metabolism,2004,53(4)-448-453,HUA与肥胖-机制,肥胖者摄入能量增加，嘌呤合成增多，尿酸生成增加；皮下，腹部和内脏脂肪堆积，肝脏门脉系统游离脂肪酸增多，通过NADP-NADPH介导的合成系统亢进，导致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加；肥胖者IR或高胰岛素血症导致肾小管Na+-H+交换，增加H+排泌的同时，使尿酸重吸收增加。,Metabolism,2004,53(4)-448-453,HUA与脂代谢紊乱,流行病学研究显示，高脂血症患者多伴发HUA：高甘油三酯者82%伴有HUA75-85%痛风患者伴发HUANakamura H等临床对照性研究表明：HUA与高甘油三酯
17、血症正相关，相关性大于与高胆固醇血症,Nippon Rinshore，1996，54（12）：3289-3292,HUA与脂代谢紊乱,Tinahones等的动物实验研究显示：低热量饮食后，血TG和VLDL水平均下降，伴有肾脏尿酸排泄增加。停用低热量饮食后，VLDL水平升高。表明：HUA与高脂血症特别是VLDL密切相关，但其机制尚不清楚。,Ann Rheum Dis,1995,54(7):609-610,HUA与肾脏损害,两项大规模前瞻性研究证实了HUA与肾脏病的发生与发展的关系。Iomita等对97590例成年男性随访5.4年，发现:血尿酸8.5mg/dl(476umol/l)肾衰竭风险较尿酸
18、在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)增加8倍。,J Epidemiol,2000,10:404-409,HUA与肾脏损害,Iseki等对48177例日本成人随访7年，根据性别和基线尿酸值计算终末期肾病的累积发病率，发现:血尿酸水平男7.0mg/dl(420umol/l),女6.0mg/dl(357umol/l),终末期肾病的发生危险分别增加 4倍和9倍。,Am J Kidney Dis,2004,44:642-650,Am J Kidney Dis,2004,44:642-650,Am J Kidney Dis,2004,44:642-650,尿酸性肾病类型,尿
19、酸性肾病：高尿酸血症和或高尿酸尿症，均可使尿酸在肾组织沉积，导致肾损害，称为尿酸性肾病。类型：急性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病尿酸结石,尿酸性肾病临床表现,有人提出，当尿中尿酸/肌酐比值1时，可以确定急性肾功能衰竭的原因是HUA引起的急性肾小管阻塞所致。尿酸性结石多见于40岁以上男性，占肾结石5-10%，原发性痛风者发生率10-20%尿酸性结石形成与尿酸排泄率有关：痛风患者:尿酸排泄1000mg/d，结石发生率 50%,中外健康文摘临床医药版，2008，5（4）：21-22,尿酸性肾病临床表现,早期表现:轻到中度蛋白尿，有或无镜 下血尿。可伴或不伴尿酸性结石。早期的肾功能变化仅为浓缩功能的减退，也
20、可有肾小管酸中毒；慢性期表现：出现肾小球滤过率GFR下降，即肾功能不全。可伴或不伴其它靶器官损害（关节，心血管等）,慢性尿酸性肾病的病理改变,典型的尿酸性肾病:痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积。尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉积。这些结晶体形成核心，周围白细胞、巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹。长期患者，肾脏不仅有痛风石形成，伴有一些非特异的病变，如肾间质纤维化、肾小球硬化、动脉硬化及动脉壁增厚。,慢性尿酸性肾病的病理改变,痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积,尿酸结晶形成核心，周围白细胞、巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹，呈“戒指”样,肾动脉硬化,痛风石沉积,肾间质纤维化,尿酸盐结晶,高尿酸血症的预防和治
21、疗建议,改善生活方式-限制高嘌呤饮食避免应用使血尿酸升高的药物应用降低血尿酸的药物,饮 食 控 制,饮食控制：低嘌呤饮食（避免动物内脏，海鲜！）控制蛋白质入量（1.0g/kg d）多吃新蔬菜，水果（少食豆类）避免酒精饮料，包括啤酒和葡萄酒多饮水：最好每天维持1.5-2升以上液体摄入，保证每日尿量达2000-2500ml,增加尿酸排泄。,碱化尿液,碳酸氢钠枸橼酸钠 乙酰唑胺将尿pH维持在6.2-6.9范围最为适宜。碱化尿液有利于尿酸盐晶体溶解和从尿液排出。,增加尿酸排泄的药物,包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等。代表药物为苯溴马隆（立加利仙）。丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者
22、，且对肝脏损害较多见苯溴马隆可用于治疗有轻中度肾功能不全的高血尿酸血症患者，成人每次口服50mg(1片)，每日一次，早餐后服用,抑制尿酸合成药物,代表药物为别嘌呤醇副作用较多见：过敏性皮炎，重者发生剥脱性皮炎肝功能损害，急性肝细胞坏死上消化道出血 骨髓抑制：粒细胞减少、血小板降低。尤其是与硫嘌呤、硫唑嘌呤合用时易于发生,降尿酸辅助药物,血管紧张素受体拮抗剂-氯沙坦 降甘油三酯药物-非诺贝特 具有轻度降尿酸作用，可作为降尿酸的辅助用药，但作用很弱，不能替代两类降尿酸药物。,危险因素控制,积极治疗与血尿酸升高相关的心血管和代谢性危险因素积极降压降脂治疗纠正糖脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗及时控制高尿酸，保护肾功能,治疗目标,07年欧洲抗风湿病联盟关于痛风治疗的12项建议中指出：降尿酸治疗的目标是促进晶体溶解和防止晶体形成，这就需要使血尿酸水平低于尿酸单钠的饱和点 血尿酸357umol/l(6mg/dl),HUA患者治疗建议,合并症包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常,检测血尿酸尽早发现高尿酸人群,心血管其它相关危险因素亚临床靶器官损害(OD)CV、代谢性疾病、肾病,尽早检测血尿酸,关注血尿酸-心血管科与内分泌科及肾病科医师的共同使命,
