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1、1,病例-对照研究,2,选择患有和未患有某种疾病的人群分别作为病例组和对照组，调查两组人群过去的暴露于某种或某些可疑危险因素的比例，了解暴露因素与疾病有无关联以及关联强度大小的一种观察性研究。,一、基本原理,3,二、研究示意图,4,病例对照研究特点,属于观察性研究按结局（结果）分组时间上是追溯过去的暴露史由“果”推“因”,5,病例对照研究的用途,广泛探索疾病的危险因素深入检验病因假说为进一步队列研究或实验流行病学研究提供依据,6,病例对照研究类型,病例与对照不匹配 病例与对照匹配 衍生的研究类型,7,一、病例与对照不匹配,从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数病例组人
2、数选择对照没有特殊规定,8,二、病例与对照匹配,匹 配/配 比(matching)要求：对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的：对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分 类 频数匹配 个体匹配,9,频数匹配,10,个体匹配,11,匹配法注意事项 慎重选择匹配因素 可疑病因不作为匹配因素 比例一般为1:1，最多不超过1:4 避免“匹配过度（overmatching）”,匹配的目的 提高研究效率 控制混杂因素的作用,12,OR=1.5,exposed control=10%,alpha=0.05,case number=569,13,OR=3,exposed control=20%,alpha=0
3、.05,case number=51,14,OR=3,exposed control=20%,alpha=0.05,case number=128,15,二、病例对照研究的设计与实施,明确研究目的，提出假设 病例对照研究主要检验某因素与疾病之间的关系。通过查阅文献和描述性研究，提出研究假设-选题。2.病例选择病例定义 在研究时已经患病的人 确定诊断标准（防止错分偏倚）疾病分型和严重程度原则 选择病例的原则是进入病例组的病例足以代表总体(即产生这组病人的目标人群)中该病的全部病例。,16,病例的来源 医院：一家或多家医院住院或门诊已明确诊断病例。社区人群：普查结果；疾病发病或死亡登记报告资料。病
4、例的类型 新发病例：回忆偏倚低；代表性好；受生存因素影响少；易合作 现患病例、死亡病例：易发生Neyman(现患新发病例)偏倚,17,3.对照选择,对照的定义：研究时不患所研究疾病的人，包括其他病人和健康人设立对照的目的和选择原则：代表性、可比性、暴露不能作为选择对照的依据。对照的来源 以人群为基础的病例对照研究 以医院为基础的病例对照研究,18,有关参数人群中被研究因素的暴露率（exposure rate）RR的近似值 OR值（查阅文献或预调查获得）值 把握度,样本含量的估计,19,方 法查表法公式法：求病例对照研究样本含量的公式或近似公式,暴露组患病率,对照组患病率,20,例：为研究某市肺
5、癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。某市普通人群中吸烟率 P0=30%OR=5.0=0.05 把握度0.90 问需要多少病例与对照?,21,、值查表，Z为1.64，Z为1.28代入公式得：病例组与对照组，各需28人。如代入近似公式计算，所得结果与原公式很接近(n=29.5),22,病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*n,23,1:1匹配设计总对子数,24,资料的收集在病例对照研究中十分重要方式方法不恰当，收集的资料就不可靠统计处理无法纠正的系统误差资料来源 医院病案记录疾病登记报告等摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得,四、资料来源与收集
6、方法,25,病例对照研究中偏倚的种类 对照选择中的偏倚 匹配研究方法的偏倚 收集资料过程中的偏倚,常见偏倚及其控制,26,选择偏倚（selection bias）产生原因 选择的研究对象不能代表总体人群最常见偏倚 伯克森偏倚（Berksons bias)选择医院的病人作为病例与对照，这些病人可以因为种种原因造成入院率的差异 例如：高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率显然各不相同入院率的不同就可造成偏倚。,病例对照研究中常见偏倚的种类,27,尽量合理地选择病例与对照尽可能地从多家(类)医院选择病例与对照,选择偏倚的控制,28,回忆偏倚 病例对照研究的主要弱点，很难完全避免,信息偏倚(informat
7、ion bias),29,混杂偏倚（confounding bias）病例对照研究遇到很多混杂因素 不易识别 不易确定 控制混杂因素作为匹配因素分层分析进行多因素分析(限制）,30,选择的对照缺乏代表性与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照有意不暴露于可疑病因的疾病病人作为对照,二、对照选择中的偏倚,31,三、匹配研究方法的偏倚匹配过度 将一些被研究因素或因果链的中间变量,或将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成匹配过度的影响 可使研究得不出结果 真实的结果被歪曲了 浪费不少工作量匹配因素 用明确的混杂因素 匹配因素不要过多 如性别、年龄、种族、社会经济水平等,32,资料收集过程容易产生
8、的信息偏倚回忆偏倚 病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚倾向性 被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服,四、收集资料过程中的偏倚,33,成组病例对照研究资料整理表,34,研究实例,研究背景 研究方法 研究结果,35,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现19661969年收治7例阴道腺癌患者年龄1522岁过去年龄均大于25岁7例在1522岁之间7例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的2%阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见,36,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用调查
9、表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表5-2,研究方法,37,研究结果,38,三、衍生的研究类型,巢式病例对照研究 单纯病例研究 病例时间对照设计,病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。,病例-队列研究病例交叉研究,39,巢式病例对照研究nested case-control study,1973年美国流行病学家Mantel提出的综合式病例对照研究设计，1982年正式提出巢式病例对照研究。又称套叠式或嵌入式病例对照研究，也称队列内病例对照研究
10、（case-control study nested in a cohort）。,40,是以队列中所有的病例作为病例组，再根据病例发病时间，在研究队列的非病例中随机匹配（按年龄、性别、住址、民族等）一个或多个对照，组成对照组。可采用传统的个体匹配病例对照研究的分析方法或比例危险回归模型分析方法。,巢式病例对照研究概念,41,基本原理 按队列研究方式进行，选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用随 访随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止,巢式病例对照研究,42,匹配 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例
11、作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理 按匹配病例对照研究方法处理资料,43,分类：前瞻性巢式病例对照研究回顾性巢式病例对照研究,44,特点,在疾病诊断前收集暴露资料，选择偏倚和信息偏倚较小研究中的病例与对照来自于同一队列，其可比性好统计效率和检验效率高于传统病例对照研究，可以计算发病率 研究样本量小于经典的队列研究，节约人力和物力，尤其适用于分子流行病学的研究符合因果推断的时间顺序，论证强度高,45,midgestation vitamin D deficiency VS severe preeclampsia.,From the total cohort of 3992
12、women,we identified 51 cases during the study period who met all inclusion and exclusion criteria.These cases were matched by race/ethnicity,in 4:1 ratio,to a random,computer-generated referent group of 204 healthy women delivering at term.Of the 51 cases,44 had an adequate volume of serum available
13、 for analysis.Of the 204 controls,201 had an adequate volume of serum available for analysis.Four subjects(one case;three controls)were excluded due to a technical problem with 25-hydroxyvitamin D 25(OH)D measurement.,46,47,Maternal midgestation vitamin D deficiency was associated with increased ris
14、k of severe preeclampsia.Vitamin D deficiency may be a modifiable risk factor for severe preeclampsia.,48,病例-队列研究（case-cohort study）基本原理 研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组与随机对照组进行比较 这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本,49,对照是随机选取，不与病例进行匹配随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例1个随机对照组可以同时和几个病例
15、组比较分析,病例-队列与巢式病例对照研究的区别,50,因果关系清楚 资料可靠 论证强度高 省时省力省钱 适合于分子流行病学研究,病例-队列与巢式病例对照研究的优点,51,实例,一项关于血液透析病人注射右旋糖酐铁出现副作用的病例-队列研究，其过程和结果如下：,（Am J Kidney Dis 2001;37:743-749,859-861）,52,1、研究目的,探讨血液透析病人注射右旋糖酐铁发生副作用的危险性,2、确定队列,以北美Fresenlus医疗保健中心全体血液透析病人作为观察队列。全队列建于1998年10月，随访至1999年3月，共6个月，队列成员中共有86479人注射过右旋糖酐铁。,5
16、3,3、资料收集,人口学特征、药物暴露史、副作用等资料,4、随访副作用,在1998年10月至1999年3月间841252次静脉注射右旋糖酐铁中共发生副作用165次，发生率为0.000196%，约20/10万,54,5、资料分析,用非参数统计比较该病例-队列研究中的两组比较，Dexferrum和InFed之间的比较t检验和Fish确切概率分析。估计OR值及95%CI。应用Dexferrum的患者较接受InFed治疗的患者药物副作用发生率高8.1倍。,6、随访发生的副作用,临床上由右旋糖酐铁所至的严重副作用罕见，难以预测，和使用的剂型有关。,55,表2 与右旋糖酐铁相关的主要的药物不良反应发生率,
17、*包括神经症状,56,表3 与右旋糖酐铁相关的轻微不良反应,57,分析结果,Dexferrum：P1=110/166228=6.62/10万InFed：P0=55/675024=0.815/10万 OR=（110/166228）/（55/675024）=8.12 OR 95%CI=8.08-8.17,58,讨论,以上的分析是不是病例队列研究的分析方法？应该如何处理？,59,背 景1994年Piegorseh、Begs等提出 遗传与环境的关系 交互作用 病例对照研究和队列研究的效率费用,病例-病例研究（case case study）,应用前提条件 在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生 所研
18、究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值),60,研究示意图,单纯病例研究,环境暴露,基因型,病人,+,-,+,-,+,-,61,OR=ad/bc当ORge1时,有正相乘模型交互作用当ORge=1时,无相乘模型交互作用当ORge1时,有负相乘模型交互作用,E+,E-,G-,G+,b,a,d,c,表5-1 环境暴露与基因型,62,实例,陈建锋等人在江苏太仓、如东两地收集脑卒中的妇女，采取病例-病例研究方法探讨了复方口服避孕药（COC）在脑卒中所起的作用，旨在进一步澄清COC对脑卒中可能的危险。,63,研究目的,发现110例女性脑卒中患者中，用病例-病例研究方法，分析COC在脑卒中所起的作用，在影
19、响出血性和缺血性脑卒中之间的差异。,64,表4 单因素分析结果,与高血压、高血脂、糖尿病、生活紧张程度、口味偏咸等无关（P0.05)。,65,Logistic 回归模型显示:最后进入模型的变量是服用COC和 BMI24，服用COC与出血性脑卒中的联系几乎是缺血性脑卒中的3倍（OR=2.93，95%CI：1.28-6.72，2=6.48，P=0.01）,66,与从未使用COC相比，COC发生出血性脑卒中的危险性较发生缺血性脑卒中大，随着使用年限的增加有增大的趋势，特别是使用15年以上时，这种趋势就更为明显（OR=10.61）。,表5 使用COC时间与妇女脑卒中的关系,67,表6 停用COC时间与
20、妇女脑卒中的关系,随着 停用用年限的增加有下降的趋势，但停用15年以上时，这种不良反应还存在（OR=2以上）。,68,讨论,该研究采用的是什么分析方法？该如何处理？,69,实施病例对照研究应注意的问题,假设目的是否清楚？疾病与暴露变量的定义明确？病例与对照的来源，诊断方法？新发病例还是现患病例？排除标准是否明确？抽样的方法与样本大小的估计是否明确？病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些？调查表是否完全？是否详尽？调查表是否能够收集到需要的数据？,70,调查表是否经过试用？调查表的真实性与可靠性是否经过评估？调查员、质控员、编码员等工作手册是否编好？调查员是否做了专门培训？组织机构、人员、设备、经费是否已落实？方法试剂是否符合标准？结果的真实性与可靠性是否经过考核？资料整理、统计处理方法及分析内容是否明确？如何控制或调整混杂及其他偏倚？结论的真实性如何？,71,谢谢！,
