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1、血栓性血小板减少性紫癜Thrombotic Thrombocytopenic Purura(TTP),作为一种少见疾病、临床与实验室征象又缺乏特异性，TTP是血液科医生最难做出诊断的疾病之一过去10年有许多关于血栓性血小板减少性紫癜（TTP）病理生理的研究，TTP是一种危及生命的疾病,TTP可发生在任何年龄，以1040岁较多见，女性约占60，黑色人种及肥胖人群高发。可为突发性，或反复发作。少数情况下一个家族内可出现多个TTP患者。,TTP的病因和发病机制,20世纪80年代，Moake等发现TTP患者血浆中存在超大分子量的血管性血友病因子（vWF）。血浆中的vWF为多聚体形式，经vWF裂解蛋白酶
2、（vWF-CP）降解成不同大小的多聚体或者二聚体。vWF依赖于Ca2+和Zn2+，在高切变力下有活性。,vWF的大小及功能,vWF是血管内皮细胞合成和分泌的糖蛋白，它的主要功能有：参与血小板膜糖蛋白（GPb）及内皮下胶原结合，介导血小板在血管损伤部位的粘附。做为因子的载体，稳定因子。,如缺乏大与中等大小的vWF,则会产生血管性血友病，血小板不能粘附于内皮，瑞斯托霉素也不能诱导血小板聚集。若vWF分子量过大，与血小板结合能力增强，将促进血小板聚集、血栓形成与微血管病性溶血。,ADAMTS13,在基础研究方面，vWF-CP经过层析纯化，得到了4个多肽，它们是vWF-CP纯化过程中的不同降解产物。其
3、中分子量为150000的多肽已被纯化，定位于9q34，肝脏合成的属于金属蛋白，ADAMTS亚家族，故命名为ADAMTS13。,ADAMTS13的结构,蛋白前体含有1427个氨基酸残基，包含：S-信号肽，P-前导肽，M金属蛋白酶，D-解聚素Cys-富含半胱氨酸区，Spacer-间隔区18：凝血酶敏感蛋白,先天性TTP（2%3%）:遗传性vWF-CP基因缺乏TTP 特发性TTP（大多数）：无病因可寻。继发性TTP：如感染、药物、肿瘤、骨髓移植与妊 娠等。继发性和获得性TTP主要是由于机体产生抗vWF-CP的抗体，抑制了vWF-CP活性。,正常止血和TTP的形成因素,继发性TTP,1.艾滋病 HIV
4、诱发TTP可能与免疫调节紊乱、机会感染、血管内皮细胞的损伤及细胞因子失调等多种因素有关。HIV并发TTP其临床表现与一般TTP相似，患者血浆中缺乏vWF-CP活性，并可检测到该酶的自身抗体。预后主要取决于艾滋病的阶段与严重程度。,2.造血干细胞移植 异基因移植比自体移植更易发生TTP。其机制与移植前大剂量化疗和/或全身放疗引起的内皮细胞损伤、感染、环孢素以及GVHD有关。患者血浆中不缺乏vWF-CP，主要由于内皮细胞损伤，释放大量的大分子vWF超过了酶的降解能力，导致其活性相对不足。血浆置换对移植并发TTP患者的缓解率较低。,3.药物 最引人注意的有5种：丝裂霉素C、环孢素、奎宁、噻氯吡啶及其
5、衍化物格雷匹定。前2种药物有毒性作用，与剂量有关；后3种药物通过免疫反应介导TTP。,丝裂霉素C 为抗肿瘤药物，可损伤内皮，减少前列环素的合成，促进血小板聚集等微血管损害。总剂量40mg/m2时很少发生肾脏损害或TTP。环孢素 是抑制器官移植后排斥反应的主要药物，其最大毒性是对肾脏的损害。表现为肾小球滤过率的降低，急性微血管病变，肾小球硬化及间质纤维化。,噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定 在用药24周内发生TTP，比一般人群高80倍。患者的vWF-CP的活性明显降低或为阴性，而抗该酶的自身抗体为阳性，血浆置换治疗可获得缓解。,临床表现,主要表现有:五联症 1 发热 原因尚未确定，可能与下丘脑体温调节
6、中枢损害、组织坏死、溶血、白细胞释放致热产物及继发感染等有关。,2 血小板减少引起的出血 约25的患者PLT20109/L。由于本病同时有微血管损害，出血通常不与血小板的减少相关，而可能表现的更严重。主要表现为皮肤的瘀点瘀斑，亦可发生鼻出血、胃肠道出血、血尿及视网膜出血。,3 溶血 40的患者出现溶血，间接胆红素增高，网织红细胞增多，外周血涂片见破碎红细胞，有核红细胞易见。多数患者有不同程度的贫血。,外周血涂片,4 神经系统症状 90的患者有神经精神症状。表现多变，如头痛、意识障碍、神志模糊、瘫痪、抽搐，昏迷等。与大脑皮质或脑干小血管的病变有关。5 肾脏损害 约85的患者有蛋白尿、血尿及管型尿
7、的表现，少数可发生肾皮质坏死导致急性肾衰。有典型“五联征”的占TTP总数的40，出现溶血、神经损害及血小板减少性紫癜“三联征”占75。,TTP的主要诊断依据,1.血管内性溶血性贫血2.血小板减少3.神经精神异常4.肾脏损害5.发热,贫血：正细胞、正色素性中重度贫血微血管病性溶血：黄疸，高胆红素血症，间胆为主；尿胆红素阴性血片中破碎红细胞2%,偶见有核红及幼稚粒细胞网织红细胞计数增高骨髓红系高度增生，粒/红比下降血浆结合珠蛋白下降，LDH升高,PLT计数明显降低，血片中可见巨大PLT。皮肤和/或其它部位的出血。骨髓巨核细胞数正常或增多，伴成熟障碍。PLT寿命缩短。,TTP的辅助诊断依据,组织病理
8、学检查,A、B、C、D四张图:微动脉及毛细血管中均一性透明样血小板血栓，内皮细胞增生，偶见红细胞、白细胞，栓塞局部有缺血坏死，无炎症细胞浸润及炎症反应。,2.ADAMTS13检测,ADAMTS13正常值为40140。血小板减少性疾病、DIC、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢性炎症。这些情况下ADAMTS13也可缺乏，但通常为中度或者轻度缺乏（1040）。血浆酶的活性不能测出或很低时（10），一般可以确定有遗传性或获得性TTP。,TTP与其它TMA的鉴别诊断,TTP的治疗,遗传性TTP无论在急性期还是缓解期，其血浆ADAMTS13水平通常很低。血浆输注是其最佳选择。可规律间歇输注FFP（101
9、5ml/kg/23周）预防性治疗遗传性TTP。谷值为10以上的蛋白酶活性可以预防血小板减少和临床复发。,血浆输注,血浆置换（plasma exchange）,TTP病情险恶，在运用血浆置换前患者的病死率达90以上。血浆置换有确定的效果，使病死率降低至1020，目前已成为TTP最主要的治疗措施。,血浆置换,获得性TTP正常血浆可以补充患者缺乏或被抑制的vWF-CP，同时清除抗该酶的自身抗体及与促血小板凝聚的巨大vWF。无论ADAMTS13水平高低，急性发作期患者需尽快接受血浆置换（PE），即使对无严重ADAMTS13缺乏的患者PE也有满意疗效。,PE需要的血浆为患者血浆容量的1.01.5倍/天，
10、约2000ml/d。若当地血源紧张，可先考虑血浆输注（30ml/kg第一天，第二天起15ml/kg），待有充足血浆后再改为PE。,缓解率在1周后为50，2周后为75。精神与神志异常PE后可立即好转，LDH很快下降，PLT及RBC回升较缓。缓解数日后PE可逐渐减量，直至完全停用。如在减量或停用过程中病情又有复发，需重新PE。,选择PE，PLT计数回升较快，且没有新的神经系统事件发生，减轻肾脏负担。有着更高的反应率，死亡率较低。有部分患者由于血浆输注时肾功能不良，循环血容量增加而不能继续耐受血浆输注。,PE和血浆输注相比：,预测TTP急性期PE反应的因素,患者年龄、血红蛋白、发病时的发热表现血小板
11、计数、血清LDH抗ADAMTS13抗体滴度：低滴度对PE反应迅速，高滴度对PE反应迟缓，达到缓解的时间延长，死亡率较高。,血浆置换的风险,溶血、中心静脉置管局部血肿置管周围血栓形成、静脉血栓细菌和真菌感染，可达30，导管源性败血症发热、超敏反应、肺水肿传染性疾病如肝炎等低血压,免疫抑制剂,特发性TTP与抗vWF-CP自身抗体引起的免疫异常有关，PE见效迅速，维持时间短，而免疫抑制治疗可以达到持续的缓解状态。可以考虑糖皮质激素，如 强的松：12mg/kg/d，缓解后逐渐减量至停药；或者甲基强的松龙：1.0/d3d。,化学药物,对于血浆置换、血小板抑制剂和/或糖皮质激素无效及复发的TTP患者可以考
12、虑使用：长春新碱，2mg/w4w，联合其它药物如阿司匹林/双嘧达莫等可缩短达缓解时间。环磷酰胺 硫唑嘌呤 CHOP方案等,抗CD-20单抗（美罗华）,预防复发、清除抗ADAMTS13、恢复蛋白酶活性。尚需大规模临床研究证实，价格昂贵，也有可能发生不良反应。,脾切除,不再是一线治疗。但对于TTP血浆置换后没有反应或者置换后复发的患者仍是非常重要的。腹腔镜脾切除对于TTP患者的机体损伤小，能快速恢复，目前开展中。,抗血小板药物,不增加血浆置换的效果。血小板数量减少时可能增加出血的风险。血浆置换后血小板数上升时可考虑适当应用此类药物，可以预防TTP复发，特别是妊娠的患者。单抗7E3F(ab)2：针对血小板GPb/a受体，抵抗微血管溶血性贫血及微血栓性肾衰,血小板输注,可加剧微血管血栓性病变，导致临床恶化。仅在有严重出血或需手术等特殊情况下实施。,妊娠合并TTP的治疗,接近生产时或者产后妇女多见血浆置换、血小板抑制剂及糖皮质激素有效妊娠合并TTP患者经过有效治疗存活后，若再次妊娠，TTP复发的风险相对较大，必要时需预防性的使用血浆置换及血小板抑制剂。,结 论,TTP是危及生命的疾病，有典型“五联征”或“三联征”。近年来开展了ADAMTS13等检测，实施血浆治疗等有效措施，极大程度的改善了患者的预后。TTP缓解后复发率较高，约3050%。需严密观察，及时调整治疗，争取获得长期持续缓解。,
