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1、帕金森病药物治疗进展,锥体外系的解剖(1),定义:锥体外系是运动系统的一个组成部分,广义的说锥体系以外的所有运动神经核和运动神经传导束。锥体外系的主要组成部分是基底神经节。按功能分部分：纹状体、苍白球外侧部、GPi-SNr复合物、黑质致密部、丘脑底核。,锥体外系的解剖(2),尾状核,壳核,新纹状体,苍白球,外侧部,基底神经节,豆状核,黑质,丘脑底核,网状部,致密部,内侧部,GPi-SNr复合物,(GPi）,（SNr）,锥体外系疾病的临床表现,肌张力变化：增强、减低、游走性。不自主运动：舞蹈样动作、手足徐动、震颤、扭转痉挛等。肌张力增高运动减少肌张力减低运动增加,锥体束与锥体外系损害鉴别,锥体外
2、系的神经递质,1、与基底节功能有关的递质：兴奋性：Glu、Ach 抑制性：GABA、DA、5HT、PD的发病机制：黑质变性，黑质内多巴胺能神经元丧失，DA下降。纹状体内Ach相对增加。,中枢多巴胺受体,D1 D5受体五个受体亚型D1受体族:激活腺苷酸环化酶(cAMP)D1（D1A）、D5(D1B)D2受体族：与该酶无关 D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C)PD病理主要涉及D2受体，即D受体激动剂有效。但D受体对D2受体有允许作用，即D2受体功能的表达须有D1受体的激动。,多巴胺转运蛋白（DAT）,位于DA能神经元突触前膜功能：DA能神经元发放的冲动后，再摄取突触间隙的DA，以中止神经
3、细胞间的信息传递。PD病人早期DAT水平明显降低意义：、有助于PD的早期确诊、有助于PD病因的阐明和预防,PD治疗进展史,1877年 Charcot 首先用颠茄1961年 Birkmayer 静注L-PD1962年 Gerstenbrand 口服L-PD1967年 Birkmayer L-PD+外周脱 羧酶抑制剂1974年 Calne 溴隐亭1975年 Brikmayer BAO-B抑制剂1981年 Lieberman 其他受体激动剂,PD分类,原发性：慢性神经系统退行性变继发性（PD综合征）脑炎、锰、CO、药物、脑动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化性PD综合征特点：1、无震颤2、动脉硬化伴假性球麻痹
4、、情绪不稳、智能减退3、锥体束征4、病程阶梯样进展5、左旋多巴无效,PD分类,症状性（PD叠加Syn、异质性系统变性）起病时为明显少动和强直而无震颤;病程进展快;出现基底节以外的神经系统体征;应用左旋多巴疗效短暂或无效。,帕金森病诊断标准,、静止性震颤、肌强直、运动徐缓、姿势反射减少四个症状和体征中的二个。、排除帕金森综合征。、必要时可结合左旋多巴实验或阿朴吗啡实验。,修订的帕金森病诊断标准,下列三项以上：、起病：一个或多个肢体的运动缓慢、静止性震颤。、明显的单侧分布起病形式。、铅管样或齿轮样强直，伴有面部、躯干或肢体的运动减少，姿势反射异常等。、LDP治疗两个月内反应良好。（改善25%以上）
5、,不支持PD诊断的症状和体征,锥体外系损害只能仅有腱反射亢进,无典型的锥体束征。下运动神经元损害失用性步态障碍小脑症状、意向性震颤凝视麻痹明显的痴呆伴轻度锥体外系症状严重的自主神经功能障碍。,临床表现(1),1.静止性震颤：是由于相互拮抗的肌群发生节律的交替收缩所致，多从一侧上肢的远端开始，逐渐扩展至同侧下肢及对侧上、下肢。典型的震颤为手指呈“搓丸样”。老年患者常无；当行走时、情绪紧张时明显；睡眠时消失，感染和肺炎时消失；对天气变化比较敏感。,临床表现(2),2.肌强直（rigidity）：肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直，四肢、躯干、颈部、面部的肌肉均发生强直，故患者表现一种特殊姿势：头部前
6、倾，躯干俯屈，前臂内收，下肢这髋及膝关节略为弯曲。肌强直可导致骨关节痛，易误诊为骨关节病。,3.运动徐缓（bradykinesia）随意运动缓慢、减少，加上肌张力增高。面具脸,写字过小征。讲话慢，语音低沉且单调，唾液难于咽下，大量流涎，严重时吞咽食物也困难。影响呼吸肌时，呼吸不畅，易误诊为肺炎。慌张言语：构音不全、重复言语、口吃等。,临床表现(3),4.姿势反射减少 走路时双上肢前后摆动的“联合动作”减少甚至不摆动。步态的障碍表现为起步较难，一旦迈步后即以碎步向前冲，不能及时停步，称之为“慌张步态”。5.其它症状:如顽固性便秘、出汗多、面部皮脂分泌多等。大多有情绪低落，甚至忧郁症状。早期认知功
7、能正常，晚期有认知功能障碍。少数病人晚期出现痴呆。,临床表现(3),影响因素：1、气候：干燥、凉爽和气压较高的感觉较好。2、情绪变化 3、过度疲劳、精神紧张和全身感染等,临床前期的依据,1、80的纹状体DA缺失2、50黑质细胞缺失3、伴发黑质Lewy体变性4、出现短暂的发病前无法掩盖的症状如情绪压抑或忧伤，短暂的肢体震颤（一侧）5、在18Fdopa的PET扫描中发现临床前异常。6、基底节区多巴胺转运蛋白减少。7、病侧基底节区多巴胺D2受体功能上调,改良Hoeh-Yahr分级法,0级 无体征1级 单侧患病1.5级 单侧患病,并影响到中轴的肌肉2级 双侧患病,无平衡障碍.2.5级 轻度双侧患病,姿
8、势反射稍差,尚能纠正3级 轻至中度双侧患病,姿势不稳,尚能自理4级 重度病残,仍能自己站立或行走5级 不能起床,或生活在轮椅上.,一般治疗原则,1.鼓励病人多做主动运动，多参加社会活动，以防止过早衰退。2.饮食：早、中餐以碳水化合物为主，晚上以蛋白质为主。3.药物或手术治疗均不能达到根治或延缓疾病进展的目的。4.症状治疗是恢复病残的功能,而不是消除全部症状和体征,必须长期坚持服药。,PD早期的治疗,非药物治疗健康教育、功能锻炼、营养、康复治疗神经保护治疗初发症状的治疗,神经保护治疗,多巴胺受体激动剂谷酰胺释放抑制剂：利鲁唑（riluzole）谷酰胺拮抗剂：立马醋胺（remacemide）神经营
9、养因子辅酶Q10抗氧化剂单胺氧化酶B型抑制剂儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂,神经保护可能机制,抗氧 化作用兴奋性氨基酸抑制剂钙通道阻断剂线粒体生物能激动剂抗炎药营养作用抗凋亡抗蛋白积聚制剂,药物治疗原则(1),1.最小剂量，最佳效果：增加至既无副作用而症状改善约80左右。或在获得最佳疗效后将剂量减少1520为宜。2.早期如只有动作徐缓或轻度震颤，又不影响日常活动，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以一种抗帕金森病药治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以二种及多种药物并用。,药物治疗原则(2),但如高龄起病患者则可首选高效抗帕金森病药物，无需顾虑长期口服药造成的困难。3.长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生
10、疗效减低或症状波动现象，故需调整剂量，药效波动可调整口服药的次数和剂量。药效减低时，可加用其它抗PD药物。,药物治疗原则（3）,4.对药物敏感性和副作用的个体差异性较大，需因人而异。5.长期服药，突然停药会导致症状加重，故除发生心肌梗死或出现精神错乱等严重并发症等必须停药外，出现副作用时应逐渐减量。,常用药物分类,1.抗胆碱能药物：苯海索（安坦）、苯甲托品、丙环定（开马君）、比哌立登（安克痉）2.多巴胺替代疗法的药物：（1）美多巴（Madopar,苄丝肼）是左旋多巴与苄丝肼呈4：1比例混合的制型。（2）息宁片（Sinemet）是左旋多巴与卡别多巴（10：1或4：1）的混合剂。（3）水溶型美多巴
11、(弥散型),常用药物分类,3.多巴胺受体激动剂：（1）多巴胺D2受体激动剂：溴隐亭（2）多巴胺D1、D2双受体激动剂：硫丙麦角林（Pergolide 培高利特）、阿朴吗啡。（3）多巴胺D2.D3受体激动剂：罗匹尼罗、吡贝地尔（Piribedil 泰舒达）。（4）多巴胺D2、D3、D4受体激动剂：普拉克索（Pramipexole）和他利克索（Talipexol）（5）脯亮甘酰胺（PLG）调节突触后DA受体。,常用药物分类,4.促进多巴胺释放剂：金刚烷胺、美金刚胺。5.抑制多巴胺分解代谢药物：（1）单胺氧化酶（MAO）抑制剂：左旋丙炔苯丙胺（L-deprenyl,Selegiline 司来吉兰），
12、拉扎贝胺(Lazabemide),美氟吉兰(metegiline)。（2）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂：托卡朋（Tolcapone，Tasmar 答是美）和恩他卡朋(Entacapone)。,治疗药物作用机制,L多巴,多巴胺,二羟苯乙酸,三甲氧酪胺,高香草酸,MAO,COMT,MAO,COMT,苯丙氨酸,H,治疗药物作用机制,1.抗胆碱能药物：抑制纹状体内Ach系统的兴奋功能，使多巴胺与Ach趋于相对平衡。对缓解震颤效果较好2.提高脑内DA功能的药物：（1）DA替代药物：（2）促进突触体中的DA释放（3）DA受体激动剂。(4)脑内DA主要代谢酶为单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚胺氧位甲
13、基转移酶（COMT）。,抗胆碱能药物（）,1.适应证：早期PD病人评分5至9分的，以震颤为主、年龄在65岁以下。2.对震颤效果较好,对少动作用差。3.注意事项：前列腺肥大及青光眼者禁用。70岁以上老年人最好不用。主要副作用为口干、视物模糊、便秘、排尿困难。其他还可有妄想、幻觉、注意力不集中、情绪改变、瞳孔散大、眼压增高、心动过缓、心律失常等。,抗胆碱能药物（）,常用药物:.安坦(苯海索):12mg,4/日.苯扎托品:12mg,3/日 3.丙环定(开马君):5mg,3/日 4.比哌立登(安克痉):2mg,3/日,金刚烷胺,增加突触前DA合成和释放，减少DA的再摄取，还有抗胆碱作用和拮抗NMDA受
14、体作用。常用量为0.050.1g，3/d。注意事项:有癫痫病史、心力衰竭、肾功能不全者禁用，高龄患者应适当减少剂量。副作用为头晕、失眠、抑郁、小腿及踝部浮肿、下肢网状青斑。如服用一周无效应停药，不应盲目加量或长期应用。疗效仅可维持612个月。,美金刚胺(Memantine),为金刚烷胺的衍生物,具有促进DA释放、直接和间接地兴奋DA受体，非竞争性NMDA受体拮抗作用。口服或肠道外给药，第一周，10mg/d,以后每周增加10mg/d。维持量:10mg 3/d。,左旋多巴类制剂,下列情况首选左旋多巴：1、年龄大于70岁2、如有认知障碍者3、有高血压等并发症不宜用受体激动剂4、病情严重时5、价格便宜
15、,左旋多巴类制剂,左旋多巴类制剂,1.左旋多巴对运动减少和强直的疗效最佳，但对震颤效果不肯定。2.复方左旋多巴制剂:美多巴125：左旋多巴100mg+苄丝肼25mg美多巴250：左旋多巴200mg+苄丝肼50mg美多巴控释片(HBS)弥散型美多巴(MD):左旋多巴100mg+苄丝肼25mg,左旋多巴类制剂,初次口服美多巴125 1/2片，3/日。以后每周或每5天增加1/2片，直至最适剂量。平均维持量以左旋多巴300800mg/d，最大剂量2000mg。分4次服用即早晨、中午、下午四时、晚上服用。,左旋多巴类制剂,美多巴(快)治疗的适应证:1.有吞咽困难者2.清晨运动不能3.“开”的延迟4.剂未
16、肌张力障碍5.左旋多巴试验,左旋多巴类制剂,三种美多巴制剂起效时间的比较:美多巴HBS 100120分钟美多巴标准型 30 60分钟美多巴弥散型 20 25分钟,左旋多巴类制剂,息宁片(Sinemet):左旋多巴与卡别多巴(10:1或4:1)的混合剂。有10/100、25/100、25/250三种片剂。帕金宁控释片(Sinemet CR):左旋多巴200mg+卡别多巴50mg,左旋多巴类制剂缺点,不能直接作用于DA受体半衰期短，浓度难以保持稳定，对DA受体产生不规则的刺激作用。长期使用使DA受体的敏感性改变对受体亚型的刺激作用缺乏选择性受饮食的影响可能加重黑质细胞损害,左旋多巴类制剂,左旋多巴
17、治疗中应注意的问题左旋多巴制剂治疗的禁忌证：严重失代偿的内分泌、肾脏、肝脏和心脏病患者、精神病、青光眼、胃溃疡、体位性低血压、癫痫、心律失常、血液病、己知对本药过敏者、孕妇等忌用此类药物。周围性副作用：主要为近期的，即胃肠道症状，心血管症状、体位性低血压、短暂性转氨酶升高等。,左旋多巴类制剂,中枢性副作用：表现为运动功能波动（剂未恶化、开关现象、剂量高峰多动、晨僵等），睡眠障碍、精神症状等需要进行全身麻醉的手术病人（除急诊外），应手术前23天停服此类药。在紧急手术中，应避免使用环丙烷或氟烷麻醉。禁与非选择性单胺氧化酶抑制剂合用，禁与氯丙嗪、氟哌啶醇、泰尔登等合用。服药时间：餐前0.5h或餐后1
18、.5h服用。,症状波动及其处理,剂末恶化现象。每次服药后有效时间缩短，在下一次服药前12h症状恶化，再服药则恶化症状消失，常因清晨症状加重而被患者首先注意。开关现象。是一种症状波动现象，“开”的时相PD症状减弱，伴多动；“关”的时相症状加重。一旦产生则左旋多巴应减量或停用7至10天，使DA受体复敏后再从小剂量开始服用；亦可改用DA受体激动剂、MAO-B抑制剂等。,症状波动及其处理,1.稳定L-DP血浆浓度：a.可将每日左旋多巴的剂量分成多次小剂量服用。b可选用美巴多缓释剂和息宁控释剂，可减低血浆左旋多巴峰值浓度，并延长在治疗窗内的血浆左旋多巴浓度时间，减少用药次数，消除运动功能波动。,症状波动
19、及其处理,2.改善L-DP吸收:减少蛋白摄入(每日1g/kg体重)、促进胃肠运动、L-DP灌肠(试验性治疗)。3.增加脑内DA浓度:MAO-B抑制剂,COMT抑制剂。4.加用DA受体激动剂:溴隐亭或培高利特,间歇皮下注射或持续皮下灌注阿朴吗啡(试验性治疗)。,症状波动及其处理,注意事项:1.缓释剂或控释剂的平均生物利用度比普通片低约25，故其用量需比普通片增加约30。2.缓释剂或控释剂起效较慢，标准片1530分钟起效，而控释片为1个半小时左右起效，故首剂仍可用普通片。当患者从普通片转为控释片时应逐渐过渡,运动障碍及其处理,(1)剂量高峰多动症，表现为剂峰期躯干和肢体的舞蹈样动作。常出现在用药2
20、3h后，可能与用药过量或受体超敏有关。减量或停药可改善或消失，加用DA受体激动剂，也有加用舒必利或泰必利治疗。(2)清晨运动不能，以腿、足痉挛多见。与左旋多巴浓度有关。睡前加用L-dopa控释片或DA受体激动剂，使用力奥来素、锂剂。,运动障碍及其处理,(3)双相多动：表现为较突出的肌张力障碍成分加上肢体抽动、投掷样动作混合在一起。主要见于起病年龄较轻的病人，较剂峰多动少见，但比剂峰多动严重，处理起来极为棘手。处理原则是减少症状波动，但控释片可能并无帮助应避免使用。可增加每次L-DP剂量，单用DA受体激动剂，皮下注射阿朴吗啡(试验性治疗)等。,精神症状的处理,纠正诱发因素。减少PD治疗药物：减少
21、/停用抗胆碱药物或金刚烷；减少/停用DA受体激动剂；将L-dopa减至最低有效剂量。给予抗精神病药物：氯氮平等。,多巴胺受体激动剂,DA受体激动剂的优点：1、可以绕过变性的神经元而直接激动DA受体。2、不依赖内源性DA及其合成酶的存在，可延长左旋多巴效果。3、半衰期长，有利于克服症状的波动。4、对神经元有保护作用。5、吸收时不存在与蛋白质或aa竞争。,多巴胺受体激动剂,DA受体激动剂的缺点：1、单独应用疗效不如左旋多巴。2、也有一定的副作用如：消化道症状、直立性低血压、精神症状、红斑肢痛、血管收缩作用、肺及腹膜后纤维化及心包炎等。3、连续大量应用可产生很多受体脱敏而导致受体下调现象。35年后也
22、会出现疗效减退。4、费用较高。,多巴胺受体激动剂,适应证:左旋多巴禁忌者。早期单用于未经左旋多巴治疗的PD，以延迟左旋多巴的使用。晚期PD患者长期使用左旋多巴出现疗效减退，并发异常不自主运动时的辅助治疗，可减轻并发症的程度和减少每日左旋多巴用量。,溴隐停,开始0.625mg 1/日，逐渐加量,直到1020mg/日的最合适剂量。不良反应：1.消化系统症状、幻觉、心律失常、肢端红痛症等。2.皮肤网状红斑3.体位性低血压。有精神病史、心肌梗塞病史禁用，消化性溃疡、未梢血管病者慎用。,培高利特（协良行）,1.从小剂量50g 1/d开始，其后12天每隔2天每日增加100或150g，然后每隔2天增加250
23、g至理想的治疗剂量。维持剂量为0.3751.5mg/日，最大不超过2mg。2.本类药物不可与多巴胺拮抗剂合用如抗精神病药物（吩噻嗪类、丁酰苯类等）及胃复安。3.副作用:有恶心、幻觉、嗜睡、全身疼痛、运动障碍、体位性低血压、精神错乱等。,吡贝地尔（泰舒达）,直接作用于D1和D2受体激动,也刺激中脑-皮层和边缘叶通路的D3受体,此外还有降低谷氨酰和自由基含量的作用,故认为有神经保护作用。对震颤、强直和少动均有作用，而对震颤的作用更明显。泰舒达缓释片(Trastal SR),吡贝地尔（泰舒达）,开始50mg（一片）每日一次，每周增加50mg，维持量为每日150250mg，与左旋多巴类药物联合应用时，
24、每日维持量为50150mg。不良反应有轻度胃肠道不适恶心、呕吐和腹胀等，可用吗叮啉来缓介，其他还有嗜睡、体位性低血压等。妊娠妇女慎用，有循环功能衰竭、急性心肌梗塞或对本药过敏者禁用。,麦角乙脲(Lisuride),兴奋D1和D2受体,作用较溴隐亭强,但持续时间较溴 隐亭短。该药为水溶性,可静脉或皮下注射,主要用于复方多巴治疗出现明显的开-关现象者。,卡麦角林(cabergoline),D2受体激动剂,T1/2为72小时,故作用时间比溴 隐亭、培高利特、麦角乙脲等长得多。适用于PD 后期产生的开关现象、剂末运动不能、运动障碍等病人。每日只需服次，一般用量为10mg/日,平均用量4mg。,受体激动
25、剂,罗匹尼罗(ropinirole)非麦角类选择性D2受体激动剂,作用较溴隐亭强,每日口服8mg/日,最大不超过24mg/日。普拉克索(pramipexole)非麦角类选择性D2受体激动剂,可显著地改善后期的关期状态。平均1.5-4.5mg/d,最大剂量为5mg/d。用药周左右起效。,阿朴吗啡,是高效、直接作用的DA受体激动剂，皮下注射治疗顽固性不自主运动,可间歇性皮下注射或微泵持续皮下输注，对于迅速缓解病人的开关现象和肌张力障碍等有特效。用药剂量为210mg/日。510分钟起效，持续40分钟,每日可多次应用。,阿朴吗啡,最适用于：1、解除严重的关期，以使患者迅速转为开期。2、运动不能性危象3
26、、手术前后的治疗。副作用：恶心、呕吐、打哈欠、张大口或直立性低血压。在用药前半小时先用多潘立酮50mg可减轻副作用。,COMT抑制剂,1.可阻止DA的降解而加强多巴的疗效。2.有二种托卡朋（答是美）和恩他卡朋。前者能通过血脑屏障，后者不易通过血脑屏障。一般用答是美100200mg 3/日。3.适用于长期应用复方多巴制剂后疗效减退、开关现象明显的PD病人。用药后“开”期明显延长。4.副作用:运动障碍，恶心、肌痉挛、失眠、转氨酶升高等。,丙炔苯丙胺,DATATOP方案:1.MAOB抑制剂丙炔苯丙胺加维生素E预防性治疗早期帕金森病患者。2.丙炔苯丙胺2.5mg，1/日，渐加至5mg 2/日,同时服用
27、维生素E 2000单位/日。3.是一种抗自由基治疗。丙炔苯丙胺可阻滞多巴胺的氧化反应，从而减少自由基的产生，维生素E是天然的自由基清除剂,丙炔苯丙胺,PD早期丙炔苯丙胺与复方左旋多巴合并应用能增进PD的疗效，减少复方多巴的用量，从而提高PD病人的生存年限，降低病人的致残程度。还可改善长期使用左旋多巴所致的症状波动等现象。,丙炔苯丙胺,丙炔苯丙胺本身无毒性作用，其不良反应是由于增强多巴作用所致。与多巴合用时多动发生率增高，还可出现精神障碍、意识模糊、智能减退、幻觉等。减少复方多巴量不良反应减轻或消失。注意事项：与复方多巴合用时左旋多巴的剂量要减少，否则会增加副作用。因其有兴奋作用故应避免晚间服用
28、。,其他辅助治疗,脯亮甘酰胺（PLG三肽）：通过脑啡肽系统对DA系统起调节作用。对长期应用左旋多巴出现疗效减退者可并用此药。PLG 400mgd静脉滴注1014天，能减轻疗效减退，对“开关”现象也有帮助。,其他辅助治疗,氯氮平：能改善PD的不随意运动和“开关”现象，对静止性震颤也有一定效果。现已作为治疗PD精神症状的首选药物。起始剂量12.5mg 1/晚,渐增至12.5mg 3/d,每日剂量为25mg200mg,分3次口服.长期应用氯氮平有效期一般只在2年内.其副作用包括:粒细胞减少,思睡、精神混乱、口涎过多及直立性低血压等。,其他辅助治疗,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）：NADH可间接提高酪胺酸羧化酶（TH）活性，增加内源性多巴胺的合成。其既可防止外源性增补的左旋多巴对内源性多巴胺合成的抑制，又可避免外源性左旋多巴在自身氧化过程中产生的自由基对神经系统的损伤。应用传统左旋多巴治疗的病，即使加大剂量也无效时，应用NADH确有效。,其他治疗,1.兴奋性氨基酸受体拮抗剂2.神经营养因子类(CNTF、BDNF、GDNF、神经节苷酯等)3.外科治疗:苍白球损毁术、丘脑腹外侧核损毁术、丘脑底核损毁术等。目前脑深部电刺激术可能是今后发展方向。4.基因治疗,
