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1、神经病理性疼痛,2,什么是神经病理性疼痛?,疼痛 定义疼痛分类流行病学 神经病理性疼痛定义神经病理性疼痛发病机制神经病理性疼痛诊断常见神经病理性疼痛治疗神经病理性疼痛新型药物乐瑞卡,3,什么是神经病理性疼痛?,疼痛 定义疼痛分类流行病学 神经病理性疼痛定义神经病理性疼痛发病机制神经病理性疼痛诊断常见神经病理性疼痛治疗神经病理性疼痛新型药物乐瑞卡,疼痛的基本概念和理论,国际疼痛学会对疼痛的定义疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的 感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤疼痛是一种主观感觉，并非简单的生理应答,摘自：International Association for the study of pa
2、in,疼痛列入第五大生命指征,呼吸血压脉搏体温疼痛,2002年第十届国际疼痛大会,6,什么是神经病理性疼痛?,疼痛 定义疼痛分类流行病学 神经病理性疼痛定义神经病理性疼痛发病机制神经病理性疼痛诊断常见神经病理性疼痛治疗神经病理性疼痛新型药物乐瑞卡,疼痛的分类-1,依疼痛持续时间分类急性疼痛短期存在，少于3个月多起源于新近的躯体损伤，是损伤的直接作用如手术、创伤后疼痛等是疾病的一个症状，对患者有保护作用，提醒患者寻求医疗帮助慢性疼痛持续3个月或以上多数与以往的损伤有关，但不仅是损伤本身的影响，还受许多其它的因素影响（心理、社会、经济等）目前被认为是一种疾病,Date on file,疼痛的分类-
3、2,神经生理机制分类（1）伤害感受性疼痛：躯体痛、内脏痛（2）非伤害感受性疼痛：神经源性痛(neuropathic pain)：中枢性疼痛(central pain)周围性疼痛(peripheral pain)心理性疼痛（psychogenic pain)(3)总痛(total pain)：伤害感受性疼痛+神经原 性痛+心理性疼痛,http:/,急性疼痛到慢性疼痛的转归1,长达3-6月甚至更久2损伤修复后疼痛仍存在2多不属于保护性机制3机体健康下降3,病程,急性疼痛,慢性疼痛,明显组织损伤神经系统活动增强损伤修复后疼痛消失机体保护功能,Cole BE.Hosp Physician 2002;3
4、8:23-30Turk DC,Okifuji A.Bonicas Management of Pain 2001:17-25Chapman CR,Stillman M.Pain and Touch.1996:315-342,疼痛刺激疼痛发作,3-6个月,3个月,什么是总疼痛（Total Pain),Dame Cicely Saunder首次提出总疼痛概念 CAPC手册完整定义：总疼痛是包括各种 对身体有害刺激因素所引起的疼痛总称，如躯体的、心理的、精神的、社会的及经济的诸多因素,理解总疼痛（Total Pain),躯体来源,非癌症疾病癌症,衰弱的症状治疗副作用,压抑,失去社会地位失去工作(威信
5、、收入)家庭中的地位慢性疲劳、失眠身体变形,愤怒,官僚作风造成失误朋友不探视推迟诊断庸医治疗失效,忧虑,医院及家庭护理担心家庭担心死亡精神不安、内疚,担心疼痛家庭经济身体失控不确定的未来,总疼痛,Date on file,12,什么是神经病理性疼痛?,疼痛 定义疼痛分类流行病学 神经病理性疼痛定义神经病理性疼痛发病机制神经病理性疼痛诊断常见神经病理性疼痛治疗神经病理性疼痛新型药物乐瑞卡,7.5%,6.4%,6.0%,7.7%,患病率预估,Neuropathic Pain Patient Flow Survey,神经病理性疼痛病因多样化,3.0m,2.5m,3.5m,2.1m,0,1,2,3,4
6、,5,6,7,8,9,10,英国,法国,德国,西班牙,患者百分比%,7.5%,6.4%,6.0%,7.7%,绝对数:3.0 2.5 4.0 2.1(百万 患者),McDermott,Tlle et al.2006,Eur J Pain,平均 6.7%或 每 15个成人,神经病理性疼痛患病率,神经病理性疼痛患病率高，亟待解决,50岁以上感染带状疱疹的患者，在疱疹治愈3个月后，50%会发展为带状疱疹后神经痛24%糖尿病患者患有糖尿病性周围神经痛高达20%行乳房切除术的患者患术后神经痛1/3的肿瘤患者患有神经病理性疼痛(伴或不伴有伤害感受性疼痛)7%的腰背痛为神经病理性疼痛6.9%的慢性疼痛为神经病
7、理性疼痛,Raymond L.Rosales,et al.School of Neuropathic Pain:A Practical Guide For Clinicians In The Management Of Neuropathic Pain.2008,12,16,什么是神经病理性疼痛?,疼痛 定义疼痛分类流行病学 神经病理性疼痛定义神经病理性疼痛发病机制神经病理性疼痛诊断常见神经病理性疼痛治疗神经病理性疼痛新型药物乐瑞卡,伤害感受性疼痛,神经病理性疼痛,定义更新,1994年 国际疼痛研究学会（IASP）神经系统原发性损伤或功能异常所诱发或导致的疼痛,2008年IASP神经病理性疼痛
8、专业组（NeuPSIG）损伤或疾病累及躯体感觉系统后直接导致的疼痛,1.Merskey H，et al。Seattle：IASP Press。1994.212,2.Treede RD,et al。Neurology。2008：70（18）：1630-1635,Raja SN,ET AL.In Wall PL,Melzack F(eDS).TEXTBOOK OF PAIN,4TH Ed,1999:11-57,神经病理性疼痛,伤害感受性疼痛,如：周围性带状疱疹后神经痛三叉神经痛糖尿病周围神经痛术后神经病变创伤后神经病变中枢性卒中后神经痛,如：炎性疼痛骨折后肢体疼痛骨关节炎的关节痛术后内脏痛,描述：
9、烧灼样、针刺样、刀割样、蚁走感,描述：锐痛、搏动样跳痛,VS,20,什么是神经病理性疼痛?,疼痛 定义疼痛分类流行病学 神经病理性疼痛定义神经病理性疼痛发病机制神经病理性疼痛诊断常见神经病理性疼痛治疗神经病理性疼痛新型药物乐瑞卡,疼痛的机理,疼痛是由痛觉感受器，传导神经和疼痛中枢共同参与完成的一种生理防御机制,Date on file,疼痛通路,外 周伤害感受器,递减调制Descendingmodulation,背角,上行传入Ascendinginput,脊丘脑束,后根神经节,外周神经,疼痛抑制性神经元,调制modulation,疼痛信号在背角的传输,未经Janssen-Cllag Asta
10、Pacific的书面许可，不得对本视频的部分或全部进行任何形式的修饰或复制,疼痛的机理及充分镇痛的重要性专家版1-Pain Signal Transmission.wmv,背角的神经递质和受体,25,DH 调节,背角神经元,神经元递减,谷氨酸,P物质神经激肽A和B,谷氨酸,C-纤维,GABA，甘氨酸,强啡肽,脑啡肽,中间神经元,生长抑素,26,背角的痛觉调节,未经Janssen-Cllag Asta Pacific的书面许可，不得对本视频的部分或全部进行任何形式的修饰或复制,疼痛的机理及充分镇痛的重要性专家版2-Pain Modulation.wmv,28,疼痛传输伤害性感受器神经元脊髓后角躯
11、体自身的疼痛防御机制 伤害性感受系统的动态平衡,Sandkhler,J.:Pain Memory-Origin,Avoidance,and Removal.Deutsches rzteblatt 42,2725-2730,2001,疼痛的生理反应程序,大脑,脊髓,外周,抑制神经元,感知到疼痛,传入神经元,伤害性感受器,突触前/后抑制,疼痛刺激,29,强烈持久的疼痛刺激，慢性进程，躯体自身的疼痛防御已不堪重负平衡受到威胁,慢性疼痛时细胞的处置程序,Sandkhler,J.:Pain Memory-Origin,Avoidance,and Removal.Deutsches rzteblatt 4
12、2,2725-2730,2001,强烈的疼痛刺激,强烈的去极化,中间神经元不足,阿片受体,30,随慢性疼痛进展，细胞发生变化疼痛中枢敏感化 疼痛变得更清晰,慢性疼痛时细胞的处置程序,Sandkhler,J.:Pain Memory-Origin,Avoidance,and Removal.Deutsches rzteblatt 42,2725-2730,2001,中枢敏感化,中间神经元不足,神经病理性疼痛的潜在机制,Attal N,Bouhassira D.Acta Neurol Scand Suppl 1999;173:12-24Woolf CJ,Mannion RJ.Lancet 1999
13、;353(9168):1959-1964Roberts,et al.In Casey KL(Ed).Pain and central nervous system disease.1991,细胞膜兴奋性增高异位放电外周敏化感觉异常,细胞膜兴奋性增高异位放电上扬现象(Wind up)中枢敏化去神经超敏现象正常抑制作用缺失脊髓神经的可塑性,中枢敏感化,未经Janssen-Cllag Asta Pacific的书面许可，不得对本视频的部分或全部进行任何形式的修饰或复制,疼痛的机理及充分镇痛的重要性专家版3-Central Sensitization.wmv,34,疼痛的记忆机制,未经Janssen-
14、Cllag Asta Pacific的书面许可，不得对本视频的部分或全部进行任何形式的修饰或复制,疼痛的机理及充分镇痛的重要性专家版4-Mechanism of Pain Memory.wmv,中枢敏化是神经病理性疼痛的重要机制,指中枢神经系统对刺激的敏感性增强,1.Clifford J.Woolf,et al.Central sensitization:Implications for the diagnosis and treatment of pain.PAIN.2011(152);S2-S152.Chun-Ying Li,et al.Spinal Dorsal Horn Calcium
15、 Channel 2-1 Subunit Upregulation Contributes to Peripheral Nerve Injury-Induced Tactile Allodynia.J Neurosci.2004;24(39):8494-84993.神经病理性疼痛诊治专家组,外周性神经病理性疼痛带状疱疹后神经痛(PHN)糖尿病周围神经病变(DPN)三叉神经痛舌咽神经痛术后神经病变创伤后神经病变坐骨神经痛幻肢痛腕管综合征,神经病理性疼痛,中枢敏化,产生和维持在于,中枢性神经病理性疼痛卒中后神经痛脊髓损伤后疼痛多发性硬化相关性疼痛帕金森病相关性疼痛缺血后脊髓病压迫性脊髓病HIV脊髓
16、病放射后脊髓病,37,什么是神经病理性疼痛?,疼痛 定义疼痛分类流行病学 神经病理性疼痛定义神经病理性疼痛发病机制神经病理性疼痛诊断常见神经病理性疼痛治疗神经病理性疼痛新型药物乐瑞卡,神经病理性疼痛挑战,存在 误诊 治疗不当准绝诊断，治疗合并疾病 诊断困难 严重影响生活质量、功能 导致经济负担增加,诊断神经病理性疼痛的挑战,表现多样化1机制复杂、多重性1症状变化难以理解患者：症状、感觉描述困难（无法用语言去描述）医生：无法理解患者所使用来描述疼痛的形容词 治疗反应个体化 2,1.Woolf CJ,Mannion RJ.Lancet 1999;353(9168):1959-1964.2.Bone
17、zzi C,Demartini L.Acta Neurol Scand Suppl 1999;173:25-35.,诊 断,详细的病史询问、全面细致的体格检查特别是包括感觉系统在内的神经系统检查以及必要的辅助检查自发性和（或）诱发性疼痛。神经病理性疼痛异常感觉区域应该合乎神经解剖的分布，与确定的损伤部位一致对于疑似神经病理性疼痛，神经系统检查应该对感觉、运动和自主神经功能进行详细的检查，其中感觉神经功能的评估十分重要，建议行量化分析,症状-神经病理性疼痛的问诊要点,疼痛的类型、位置疼痛的特点例如烧灼样、电击样、针刺样等解剖位置神经分布区域扩散区域疼痛持续的时间最近一段时间（0-10周）疼痛的平
18、均强度对日常活动的影响程度（0-10）,1.Jensen TS,Baron R.Pain 2003;102(1-2):1-8.,注意以下几点:1,其他相关病史,既往史用药史或有害因子暴露史例如：紫杉醇、放射线止痛药物服用史相关的精神及情绪障碍,DN4疼痛问卷,每个选项回答“是”则得1分，反之则得0分，然后计算总得分总分达4分及以上者则高度考虑患神经病理性疼痛的可能性(神经病理性疼痛诊断敏感性82.9%，特异性89.9%),V.Guastella,et al.Diabetes 35:1219,1、您是否出现针刺样疼痛？2、您是否出现烧灼样疼痛？3、您是否出现麻木感？4、您是否出现触电样疼痛？5、
19、您的疼痛是否会因衣服或床单的触碰而加剧？6、您的疼痛是否只出现在关节部位？总分2，考虑神经病理性疼痛,ID-pain量表,神经电生理检查,神经传导速度和体感诱发电位等常规电生理检查，对证实、定位和量化中枢及周围感觉传导损害方面很有帮助。电刺激三叉神经反射（瞬目反射和咬肌抑制反射）有助于鉴别经典三叉神经痛和继发性三叉神经痛，继发于神经病变、桥小脑角肿瘤和多发性硬化者常 为异常。激光诱发电位（LEP）检查特别是延迟的LEP能较 可靠的评估周围神经病、经典的和继发性三叉神经 痛、脊髓空洞症、多发性硬化、Wallenberg综合征 及脑梗死等疾病中伤害性感觉系统的损伤。,45,什么是神经病理性疼痛?,
20、疼痛 定义疼痛分类流行病学 神经病理性疼痛定义神经病理性疼痛发病机制神经病理性疼痛诊断常见神经病理性疼痛治疗神经病理性疼痛新型药物乐瑞卡,目前常用于神经病理性疼痛的药物治疗,抗癫痫药物抗抑郁药物 三环类5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制(SNRIs)阿片类,治疗药物,1.抗癫痫药：卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林2.抗抑郁剂：阿米替林、帕罗西汀、文拉法辛3.局部麻醉药：利多卡因4.阿片类镇痛药物：曲马多、吗啡、羟考酮5.其他：牛痘疫苗致炎兔皮提取物、-硫辛酸、单唾液酸四已糖神经节甘脂等,抗癫痫药,卡马西平治疗三叉神经痛的一线药物和被FDA批准的用于治疗神经性疼痛的第一个抗癫痫药阻断Na+通道，阻止
21、动作电位形成，减弱不良刺激向心传导，抑制异位放电，可抑制缓激肽引起的三叉神经痛。,抗癫痫药,加巴喷丁1、对NMDA受体的拮抗作用：NMDA受体复合物活化时引起钙离子内流，在疼痛刺激引起的中枢敏化过程中起关键作用。2、对中枢神经系统钙离子通道的拮抗和对外周神经的抑制作用：通过抑制神经原细胞的钙离子内流，降低了兴奋性氨基酸的释放（如谷氨酸）3、对GABA介导的传入通路的抑制（减少了兴奋性传入信号）引起对中枢神经系统的作用：增加GABA的合成和减少GABA的降解,抗癫痫药,普瑞巴林1.调控上行传导通路神经损伤后，脊髓背角钙离子通道上的2-亚基增量表达，促成了损伤诱发的神经可塑性改变，引发钙离子依赖的
22、兴奋性神经递质释放增加，导致神经元过度兴奋，发生中枢敏化。普瑞巴林与2-亚基结合，抑制电压门控钙离子通道（VGCC）向背角的转运，调控突触前膜VGCC的开放，减少钙离子内流，降低神经元兴奋性，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥的作用同时改善疼痛和睡眠、情绪如焦虑和抑郁等症状,抗癫痫药,普瑞巴林2.调控下行抑制通路普瑞巴林与2-亚基结合，抑制了GABA能神经元（抑制性中间神经元）的活性，从而消弱了GABA能神经元对下行通路中NE的作用，导致下行抑制作用增强，疼痛缓解。,52,David J.Dooley,et al.TRENDS in Pharmacological Sciences.2006(28)
23、2:75-82,普瑞巴林与2-亚基结合，减少钙离子依赖的兴奋性神经递质的释放，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥作用,普瑞巴林调控钙离子通道，调节过度兴奋的神经元,53,53,脊髓,感觉皮层,边缘皮层,外周,中枢,上行传入,下行调节,局部麻醉药外用止痛药抗惊厥药(如卡马西平2),TCAs/SNRI 抗抑郁剂1文拉法辛度洛西汀,普瑞巴林(乐瑞卡)1,3,4,乐瑞卡多途径抑制疼痛，疗效更优,MARK STILLMAN,MD.CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2006;73(8):726-739Ivo W.Tremont-Lukats,et al.Drugs 200
24、0;60(5)Yuichi Takeuchi et al.Neuropharmacology 2007;53:842-853H.-J.YOU,et al.Neuroscience.2009:18451853Stephen P.Hunt et al.NEUROSCIENCE.NATURE REVIEWS.2010:83-91,传统镇痛药并非理想选择,神经病理性疼痛患者对阿片类药物只有部分敏感1；阿片类药物可引发呼吸抑制、瘙痒症、恶心呕吐、尿潴留、过度嗜睡等不良反应2；阿片类药物永远无法替代抗惊厥药成为神经病理性疼痛一线用药3。,神经病理性疼痛患者对NSAIDs只有部分敏感；众多国际权威神经病理性
25、疼痛指南未提及NSAIDs类药物；目前没有充分证据证实其对神经病理性疼痛的明显疗效1.4。,徐建国，医师报.2009(20)Wheeler M,et al.J Pain.2002 Jun;3(3):159-80Stephen C.Allen.Oncology 2008(74)7682MBBS,DA(Lon),et al.Malaysian Guideline Management Of Neuropathic Pain First Edition.2004,NICE clinical guideline 96.Develop by the center clinical practice at
26、 NICEAttal N,et al.Eur J Neurol.2010(17)9:1113-e88Dworkin RH,et al.Mayo Clin Proc.2010(85)3:S3-14Moulin De l,el at.Pain Res Manag.2007(12)1:13-21,指南推荐的神经病理性疼痛一线用药,56,普瑞巴林同时作用于上行和下行调节通路,调控上行传导通路：普瑞巴林与2-结合，通过2-抑制VGCC向背角的转运普瑞巴林与2-结合，调控突触前膜VGCC的开放，减少钙离子内流，降低神经元兴奋性，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥作用普瑞巴林能同时改善疼痛和睡眠、情绪如焦虑和抑郁
27、等症状调控下行抑制通路：普瑞巴林与2-结合，抑制了GABA能神经元(抑制性中间神经元)的活性，从而消弱了GABA能神经元对下行通路中NE的作用，导致下行抑制作用增强，疼痛缓解,Mitsuo Tanabe,et al.Journal of Neuroscience Research 86:32583264(2008),乐瑞卡(普瑞巴林)全球适应症,乐瑞卡适应症,外伤后神经病理性疼痛,D.E.Moon et al,.Clinical Therapeutics 2010;32(14):2370-2385.,下腰背痛,Carlo Luca Romano,et al.J Orthopaed Trauma
28、tol.2009;10:185191,纤维肌痛-1,L.J.Crofford et al.Pain 136(2008)419431.,纤维肌痛-2,Arnold L M,et al.The Journal of Pain,Vol 9,No 9(September),2008:pp 792-805.,广泛性焦虑症(GAD),Stuart montgomery,et al.The British Journal of Psychiatry。2008；193:389-394,乐瑞卡服药方便，利于调整,1周内(根据需要)300mg/d,2-4周后(根据需要)600mg/d,75mg，每日2次或每日3次
29、,150mg，每日2次或每日3次,单剂量给药，每日2次或每日3次空腹或餐后服用均可可根据个体反应情况灵活调整剂量,初始剂量150mg/d,300mg，每日2次或每日3次,乐瑞卡说明书,抗抑郁剂,阿米替林抑制5-HT、多巴胺、去甲肾上腺素在突触部位的回收，提高疼痛的阈值，阻止受损神经发放神经冲动。改善抑郁情绪，增强对疼痛的耐受、应对。对前列腺合成酶的轻微抑制作用。对色氨酸代谢的正性作用。抗胆碱能及抗组胺作用。,抗抑郁剂,帕罗西汀选择性作用于5-HT某些受体亚型，控制突触前膜对5-HT的再摄取，提高神经细胞突触间隔5-HT的浓度，以达到缓解及控制抑郁目的。同时，5-HT水平的升高可以迅速地促进阿片
30、肽的作用，提高患者的疼痛阈值而达到缓解疼痛的效果。,阿片类药物,吗啡治疗带状疱疹后神经痛优于抗抑郁药左啡诺(受体激动剂)对神经病理性疼痛有效，且大剂量镇痛效果优于小剂量芬太尼对中枢和周围神经病理性疼痛有效,Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia:a randomized,placebo-controlled trial.Neurology,20022.Oral Opioid Therapy for Chronic Peripheral and Central Neuropathic Pain.N Engl J Med,2
31、003 3.Randomised double-blind active-placebo-controlled crossover trial of intravenous fentanyl in neuropathic pain.Lancet,1997,阿片类药物,抑制性神经递质-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的2-亚基蛋白，减少钙离子内流，减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放。神经病理性癌痛的首选药物。,疼痛对阿片类药物的反应,阿片反应性疼痛：伤害性疼痛，部分神经源性疼痛。阿片半反应性疼痛：骨转移,神经病性疼痛（多为脊神经）,颅内肿瘤致颅内压增高,与活动有关的疼痛,须根据情况进行辅助治疗。阿片耐受性疼痛：神经病性疼痛（多为交感神经痛）,肌肉痉挛（包括平滑肌）,特发性疼痛，须联合用药。,神经病理性疼痛其他治疗方法,心理治疗康复治疗中医针灸治疗神经调配治疗（脊髓电刺激术）鞘内置泵术射频治疗神经外科手术治疗,
