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1、急性肾损伤防治进展,一、AKI 概 述,1.1 AKI流行病学,AKI是临床常见危重症，救治水平亟待提高发生率高：普通人群1%，住院病人15%死亡率高：重症患者40%-70%，需要RRT治疗者高达80%救治方法：一般治疗和/或肾脏替代治疗远期预后：演变为CKD 6.2%，ESRD 4.2%,1.2 AKI模型,48h内，血肌酐高于基线水平0.3mg/dl(26.5mol/L).当基线值已知时或推测该项改变发生在一周之内血清肌酐值升高1.5倍尿量0.5ml/Kg/h，连续6h以上,1.3 AKI定义（KDIGO 指南2012）,Kidney International Supplements 2
2、012；2：812,AKI定义,AKI分级,1.4 急诊用药诱发AKI分类,肾损伤类型,药物,容量不足肾内血流动力学改变肾脏对灌注不足敏感性增高 肾小球肾炎 肾血管病变肾小管损伤间质性肾炎,利尿剂NSAID(包括选择性COX-2拮抗剂)，ACEI,ARB,肾素拮抗剂，环孢菌素,FK-506,血管加压剂NSAID，唑来膦酸，帕米磷酸二钠噻氯匹定、氯吡格雷、环孢菌素、吉西他滨碘造影剂、氨基糖甙类、两性霉素B、戊双脒、膦钾酸、顺氯氨铂、对乙酰氨基酚、西多福维阿、阿德福韦、去羟肌苷加、美法仑、静脉用免疫球蛋白、羟乙基淀粉、甘露醇NSAID、-内酰胺醇、噻唑酮类、磺胺类、苯妥英钠、别嘌醇、利尿剂（噻嗪类
3、）、茚地那韦、质子泵抑制剂茚地那韦、磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氨蝶呤、大剂量阿昔洛韦 麦角胺、索他洛尔、普萘洛尔、溴隐亭（均罕见）,肾小球损伤,尿路梗阻,结晶沉积（肾内梗阻）腹膜后纤维化（输尿管梗阻）,1.5 AKI诊断方式,基本诊断方法：详细病史和体格检查、尿液分析、选择性尿生化检查、泌尿系影像学检查病史应侧重于肾功能丧失的速度、合并的系统疾病和相关尿路症状（特别是提示梗阻的症状）。有必要询问病史以及发现有潜在毒性的药物体格检查能直接发现系统疾病的证据和详细评估血流动力学状态。而后者通常需要介入性检测，特别在少尿患者中，由于体格检查的准确度有限，其临床表现常与查体互相矛盾。早期检测指标：NGA
4、L、IL-18、Kim-1、Cys-c,1.6 AKI鉴别诊断,区分肾前性氮质血症和急性肾小管坏死（ATN）滤过钠排泄分数（FENa=U/PNa:U/PCr100）肾前性氮质血症3%（1-3%为诊断灰色区域）尿素排泄分数（FEurea=U/PBUN:U/PCr 100），FEurea 低于35%为肾前性氮质血症，高于50%为ATNNGAL、IL-18、Kim-1可区别ATN与其他疾病所致AKI,1.7 AKI/CKD/AKD,1.8 AKI 推荐等级与证据水平（KDIGO）,二、AKI 防治,2.1 AKI风险评估（KDIGO 2012）,1.评估危险因素(1B)-年龄75岁-CKD(eGFR
5、60ml/min/1.73m2）-心力衰竭-动脉粥样硬化性周围血管病变-肝脏疾病-糖尿病-肾毒性药物的使用-低血容量-感染2.评估容量状态后适当补液(1B),HIGHRISK,2.2 AKI一般治疗（1A）,2.3AKI防治-补液治疗（KDIGO 2012）,AKI或存在AKI风险病人，在无失血性休克证据时，建议用等张晶体液而不是胶体作为扩容的起始治疗（2B）AKI或存在AKI风险的血管源性休克病人，补液时同时联合使用升血压药物（1C）,2.4 AKI防治-血糖控制（KDIGO 2012）,高血糖已成为评估危重疾病，包括肾功能衰竭、结局的一个重要预测因子 治疗高血糖对AKI发展有什么影响，成为
6、最近研究的热点 Leuven证实：胰岛素强化治疗（IIT）降低血糖显著降低ICU患者死亡率，并降低需行RRT的 AKI发病率 可能机制：1.血糖代谢障碍可增加败血症相关性AKI 2.高血糖加速危重病人急性炎症反应和加剧氧化应激直接导致肾损伤 3.IIT通过其调脂作用来充当毒素清除剂，阻止肾脏损伤 4.IIT可调整内皮细胞异常活化和紊乱的内皮型一氧化氮合成来降低肾损伤 对于危重病患者，建议使用胰岛素治疗维持血糖110 149 mg/dl(6.1-8.3 mmol/l)（2C）,2.5 AKI防治-营养支持（KDIGO 2012）,AKI任何分期的病人总能量摄入达到20-30 kcal/kg/d（
7、2C）不要为了避免或延迟开始RRT而限制蛋白质的摄入（2D）非高分解、不需要透析的AKI病人摄入蛋白质0.8-1.0 g/kg/d(2D)，发生AKI并行RRT治疗病人 1.0-1.5 g/kg/d(2D)，行CRRT及高分解代谢病人最高达到1.7 g/kg/d(2D)优先以胃肠方式提供营养(2C),2.6 AKI防治-利尿剂及血管活性药物,推荐不使用利尿剂预防AKI（1B）建议不用利尿剂治疗AKI，除非高容量负荷时(2C)推荐不用低剂量多巴胺来预防或治疗AKI(1A)建议不使用非诺多巴来预防或治疗AKI(2C)不建议使用心房钠尿肽(ANP)来预防(2C)或治疗(2B)AKI,Friedric
8、h JO,Adhikari N,Herridge MS.Meta-analysis:low-dose dopamine(多巴胺)increases urine output but does not prevent renal dysfunction or death.Ann Intern Med 2005;142:510-524,降低肾灌注(Lauschke,Kidney Int 2006)导致心律失常(Schenarts,Current Surgery 2006)加重心肌、肠道缺血缺氧(Schenarts,Current Surgery 2006),多巴胺、非诺多巴-不建议,选择性多巴胺A
9、1受体激动剂非诺多巴，在降低全身血管阻力的同时增加肾血流量,Mathur,Crit Care Med 1999Murphy,N Engl J Med 2001Schusterman,Am J Med 1993Landoni,Am J Kidney Dis 2007,需多中心随机对照研究证实,2.6 AKI防治-血管活性药物（KDIGO 2012）,2.7 AKI防治-促红细胞生成素,EPO被证实有独立于造血以外的细胞保护作用：调节分裂、血管修复、氧化应激、炎症和细胞凋亡等迄今为止体内外的AKI模式证实EPO通过预处理治疗防止发生AKI，另外EPO能通过其血管和消炎作用促进缺血性损伤修复但最近报
10、告指出：EPO治疗CKD患者的心血管疾病发病率和死亡率有所增加，其中包括应用最佳治疗剂量的CKD患者,3.1 AKI透析治疗-时机选择,生化指标适应症,临床适应症,透析的指证,3.1 AKI透析治疗-时机选择,“早”：定义不统一 BUN27mmol/L开始RRT，死亡风险翻倍近期研究表明，适当早期进行RRT，可以降低AKI患者的死亡风险，仍然需要多中心随机对照研究,早期RRT治疗？,3.2 AKI透析治疗-透析模式的选择,10年前，美国肾脏基金会调查结果：IHD进行肾脏替代治疗超过75%，CRRT和腹透10%最近的美国一项多中心ATN研究：IHD是最常用的肾脏支持模式，用于57%AKI患者治疗
11、一项涉及世界上各个学科的肾病医师调查结果：CRRT已成为美国以外的AKI常见的支持治疗,3.2 AKI透析治疗-透析模式的选择,CRRT或IHD的AKI危重病人，校正疾病严重程度后，CRRT组的存活率并不优于IHD组常规CRRT与IHD相比缺乏明显优势，反而增加了费用，因而兼容CRRT与IHD特点的混合透析模式越来越受关注CRRT混合模式：持续高通量透析（CHFD）和/或高容量血液滤过（HVHF）：能更好清除中分子量溶质，在脓毒症相关治疗中尤为重要,建议个体化治疗！,3.3 AKI透析治疗-血管通路选择,临时建立静脉-静脉通路(1A)选择足够长度的透析导管以降低再循环率(1B)置管部位和导管类
12、型需根据患者的病情选择(2C),KIDIGO指南建议首选右颈内静脉，第二选择股静脉，第三选择左颈内静脉，最后选择锁骨下静脉对有进展至CKD4-5期风险的患者，尽量避免行锁骨下静脉置管，保护患者的血管资源(1D),3.4 AKI透析治疗透析剂量,通过对RRT透析剂量的评估确保透析充分性（1A）AKI病人CRRT超滤剂量达到20-25ml/kg/h（1A），这通常需要更高的处方剂量才能达到AKI病人进行间断或延长RRT时，每周Kt/V达到3.9（1A）,3.5 AKI透析治疗-生物人工肾,生物人工肾（RAD），也称生物人工肾小管辅助装置（bioartificial renal tubule ass
13、ist device）RAD由血液滤过器组成，其内部中空纤维内表面排列着非自体的人肾小管细胞临床前研究：其内肾小管具有运输及肾内分泌和代谢功能 大型动物研究：串联常规血滤器的RAD治疗败血症相关AKI，结果多器官功能不全大幅减少，串联CRRT的RAD治疗AKI的危重病人，其/期临床试验初步结果显示死亡率减少进一半虽然目前RAD作为AKI常规治疗措施仍存在重大障碍，但其早期试验结果有理由预言，生物模拟治疗即将是治疗AKI的理想方式,4.1 AKI干细胞治疗-什么是干细胞？,干细胞(stem cells)是具有自我更新和定向分化潜能的原始细胞，既可以通过细胞分裂维持自身群体的稳定，又可以分化成为不
14、同类型的细胞，进而构成机体各种复杂的组织器官,是组织器官结构与功能再生的理想种子。,Potten CS,et al.Development,1990,110:1001-1020.Orford KW,et al.Nat Rev Genet,2008,9:115-128.,4.2 AKI干细胞治疗-研究肾病的干细胞类型,用于肾脏疾病领域研究的干细胞主要包括：胚胎干细胞；成体干细胞：,后肾间充质干细胞,肾脏来源的成体干细胞,非肾脏来源的成体干细胞,成体肾干细胞,骨髓干细胞（骨髓MSCs）,非骨髓源性间充质干细胞（脐带血MSCs）,4.3 AKI干细胞治疗-干细胞移植方式,局部注射,血管内注射,肾内注
15、射,肾包膜下注射,外周静脉注射,动脉注射,Quimby JM,et al.J Feline Med Surg,2011,13(6):418-426.Rogers SA,et al.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2001,280(6):R1865-R1869.Asanuma H,et al.J Surg Res,2011,168(1):e51-e59.Kunter U,et al.J Am Soc Nephrol,2006,17(8):2202-2212.,局部注射理论上可达到更高治疗浓度，但有研究发现肾内注射可引起肾脏广泛的炎症反应和间质纤维化，
16、而肾包膜下注射未发现明显副作用。有研究发现从动脉移植干细胞也可引起肾脏局部的栓塞和炎症反应，相较而言，静脉注射更简便有效。,4.4 AKI干细胞治疗-作用机制,目前认为MSCs促进损伤肾脏的修复可能的机制为：迁移到肾组织并且分化为肾脏固有细胞；与宿主的固有细胞融合成新的细胞，且具有成熟细胞的表型；旁分泌和内分泌作用：释放生长因子和细胞因子；调节免疫；抗凋亡；刺激局部固有细胞的再生，促进内源性的修复。,Duffi eld JS,et al.J Clin Invest,2005,l15(7):l743-1755.Held PK,et al.Mol Ther,2006,13(1):4958.Phin
17、ney,D.G.et al.Stem Cells,2007,25,28962902.Tgel,F,et al.J.Cell.Mol.Med.2009,13,21092114.Tgel,F,et al.Am.J.Physiol.Renal Physiol.2007,292,F1626F1635.Marina M,et al.Nephrol Dial Transplant.2013,28(4):788-93,4.4 AKI干细胞治疗-作用机制,Florian E.Tgel,et al.Nature Reviews Nephrology6,179-183,4.5 AKI干细胞治疗实验研究,Yokoo
18、,T,Int J Nephrol,2011Pino CJ,Trans Research,2010,干细胞治疗肾功能衰竭的实验研究,干细胞技术与肾脏再生,4.5 AKI干细胞治疗实验研究,研究发现，间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)能改善急性肾损伤的预后，在各种不同的AKI动物模型上已得到证实。Morigi等发现MSCs能定植于顺铂诱导的AKI小鼠肾脏，分化为小管上皮细胞，促进小管再生，维持肾脏结构与功能。Herrera 等在丙三醇诱导的小鼠急性肾衰模型观察到，MSCs能转分化为肾小管上皮细胞，促进肾小管上皮增生。Seraedo等在小鼠缺血再灌注肾损伤6 h后
19、注入MSCs，结果显示血肌酐和尿素氮在灌注24 h后明显减少，肾组织表达炎症细胞因子IL-4和IL-8下降，提示MSCs可减轻肾脏炎症反应及肾功能损伤。,Morigi,M.et al.J.Am.Soc.Nephrol.2004,15,17941804.Herrera MB,et al.Kidney Int,2007,72:430-441.Seraedo P,et al.Transplant Proc,2007,39(2):421-423.,4.6 干细胞治疗临床研究-干细胞技术与产品将成为现代医学全新的治疗手段或“药物”,到2013.5.4为止，在ClinicalTrial.gov上登记的非造
20、血干细胞类的临床试验研究（例数）：间充质干细胞 315胚胎干细胞 26ips细胞 21其他 596其中，干细胞相关的AKI临床研究共4例,用于干细胞治疗的细胞类型：胚胎干细胞 13%胎儿干细胞 2%脐血干细胞 10%成人干细胞 75%,-Ahrlund RL,et al.Cell Stem Cell.2009;4:20-6,4.7 干细胞治疗的利（疗效）与弊（风险）,自我更新可用于再生治疗的细胞来源多向分化可诱导产生各种所需细胞类型,危险因素无法控制的增殖 形成畸胎瘤 肿瘤生成非目的性分化异位组织部位迁移,自我更新,多向分化,迁移能力,三、造影剂肾病的预防,CIN 指排除其它原因的情况下,血管
21、内使用对比剂后72小时（3天）内出现的肾功能损害（SCr 较基础值升高25%或者0.5mg/dl）其优点在于不同实验可以进行有效的比较；缺点无CIN分级肌酐绝对值升高比相对值升高对诊断CIN更有意义 Stacul F,et al.Eur Radiol 2011,21:2527-2541,1.造影剂肾病(CIN)的定义-ESUR Guideline,48h内，血肌酐高于基线水平0.3mg/dl(26.5mol/L).当基线值已知时或推测该项改变发生在一周之内血清肌酐值升高1.5倍尿量0.5ml/Kg/h，连续6h以上,2.造影剂肾病(CIN)的定义-:KDIGO Guideline,Kidney
22、 International Supplements 2012；2：812,CIN分级,xxx,3.对PCI患者进行CIN风险评估,及早发现高危人群,2.1考虑改变不应用碘对比剂的其他影像学方法（无分级）2.2尽可能使用低剂量的对比剂（无分级）2.3推荐使用等渗或低渗对比剂预防CIN（1B）2.4推荐使用等渗氯化钠或碳酸氢钠扩容(1A)2.5不推荐使用口服扩容(1C)2.6建议使用口服NAC和静脉输等渗的晶体溶液（2D）2.7不建议使用茶碱或非诺多泮（fenoldopam）预防CIN(1B)2.8不建议使用血液透析或血液滤过来预防CIN(2C)2.9高危患者PCI后继续水化，使用对比剂48-7
23、2小时检测eGFR,4.使用减少高危人群CIN发病率的预防措施,KDIGO指南2012/ESUR Guideline 2011,5.CIN预防新观点,KDIGO CIN指南2012/ESUR CIN Guideline 2011为临床工作者预防对比剂肾病提供了较好的建议，那么在临床工作中常用预防方法有那些新认识呢？下面结合指南、国内外文献和自己的临床经验体会谈6个方面的新观点。,目的：充分扩容以增加肾脏血流量，增加尿量从而稀释肾小管中对比剂的浓度，降低RAS活性，抑制抗利尿激素分泌，减少肾脏产生血管活性物质,水化疗法：推荐等级IIa，证据水平C,5.1 水化（扩容）疗法,优先采用静脉补液来进行
24、扩容 不推荐使用口服扩容 碳酸氢钠等效或优于等渗盐水-碱化尿液可减少氧自由基产生-清除活性氧，增加尿量-等渗盐水中，大量氯离子可致血管收缩 Kidney Int 2012;2:812 Eur Radiol 2011,21:2527-2541,5.1 水化（扩容）疗法,方法与液体选择,KDIGO 建议使用口服NAC和静脉输等渗的晶体溶液 推荐等级II 证据水平D Kidney Int 2012;2:812 CMSC认为NAC的有效性及其他药物减少CIN发生率 尚不确切，不推荐药物使用预防CIN 推荐等级IIb 证据水平A Eur Radiol 2011,21:2527-2541,5.2 CIN药
25、物预防,5.3 本课题组药物防治CIN研究,ESUR指南观点 CMSC不推荐预防性血液透析 推荐等级III 证据水平A极高危患者（CKD5期和ICU患者）使用对比剂后需要进行 血液滤过 推荐等级IIb 证据水平B KIDGO指南观点 不建议使用血液透析或血液滤过清除对比剂来预防CIN 推荐等级II 证据水平C,5.4 血液净化与CIN预防,5.5肾毒性药物停用问题,ESUR Guideline 2011认为肾功能稳定的患者可以酌情继续使用ACEI类，袢利尿剂、小剂量非甾体抗炎药及抗血小板凝集药，因为暂时停药可能对患者更为不利。CMSC推荐CIN危险人群应用对比剂前是否停用肾毒性药物应咨询医生，
26、权衡利弊关系后决定。,5.6 接受二甲双胍PCI患者处理,当eGFR45ml/min/1.73（或SCr150mol/L）时，二甲双胍应停用。,2009年更新的英国国家临床医学精英学会出版的临床指南指出：,对比剂的剂量/间隔时间,没有绝对的安全剂量,对于所有患者均应选对比剂 的最小剂量用于临床诊断；推荐的标准剂量以对比剂含量（碘1克）适合于（或等同于）eGFR1ml/min，或对比剂容量/肌酐清除率比值3.7；对比剂应用间隔时间为2周，如果不能间隔2周时 间，应在临床允许的情况下尽可能延长间隔时间。,5.7 高危患者PCI时对比剂选择,IOCM vs LOCM Comparator Trial
27、s CIN Incidence,IOCM LOCM,LOCM IOCM,Significant finding in primary analysis,Significant finding in secondary or subanalysis,NS,NS,Significant,Hernandez NEPHRIC RECOVER Nguyen Nie,Chalmers VALOR CONTRAST,Standardised SCr postdose measurement(s),Nonstandardised SCr postdose measurement(s),PREDICT,IMPACTCARE,ACTIVE,5.8 高危患者PCI时对比剂种类选择建议,5.8高危患者PCI时对比剂种类选择建议,6.高危患者PCI时对比剂选择小结,对比剂的种类 建议等渗对比剂威视派克；对比剂的剂量 建议CM V/Ccr比值3.7；对比剂间隔时间 建议两周,正确选择对比剂，减少对比剂肾病的发生,小结,AKI是住院病人的常见疾病，并具有高死亡率AKI早期进行药物治疗，可能预防AKI的进展和促进肾功能恢复高危患者PCI时建议充分水化和应用等渗对比剂威视派克；碳酸氢钠或生理盐水水化疗法可有效预防CIN发生AKI的替代治疗的进展走向综合模式生物人工肾和干细胞治疗可能是未来AKI治疗的理想方式,
