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1、急性脑梗塞静脉溶栓治疗的研究,急性脑血管病是严重危害人类健康的常见病，给人类和社会造成了十分巨大的危害。在我国，急性脑血管病死亡人数占总死亡人数的36.35%，其中缺血性中风发病率占6080%。是中老年人最重要的致残和死亡原因。因此，长久以来对脑卒中的治疗和预防是医药界尤其是神经科学界的重大科研内容，也被列为历年来的国家攻关课题项目。,急性脑血管病治疗现况,急性脑血管病治疗现况（续）,长期以来，人类一直在探索治疗急性脑梗塞的有效方法，我国在20世纪60年代已开始应用静脉溶栓治疗急性脑梗死，但由于适应症及剂量掌握不够严格，导致出血的发生率过高而停止应用。从20世纪80年代开始，由于心肌梗死应用溶
2、栓治疗取得显著成绩后，国际上又重新重视静脉溶栓治疗急性脑梗死的积极作用。动物实验证明，如闭塞血管能及时开通则可减少梗死灶体积，且能增加半暗带的神经细胞的存活率（1-2）。,急性脑血管病治疗现况（续）,溶栓治疗是当今急性脑梗死的一个最主要研究课题，约80-90%急性脑梗死是血栓堵塞脑动脉所致，而溶解血栓可特异性地逆转此病理过程。溶栓治疗急性脑梗死的目的就是在缺血脑组织出现坏死之前，溶解血栓，再通闭塞的脑血管，及时恢复缺血脑组织的供血，从而挽救缺血脑组织，减少或避免脑功能的缺损。,脑的正常血供和氧代谢及病理生理,脑是全身需氧、需血最多的器官。脑的重量占体重的2%，但脑的耗氧量是全身耗氧量的10%，
3、脑血流（CBF）正常的为55ml/100gmin，占全身血流量15%。脑的耗氧量为156umol/100gmin由于脑细胞的需血和氧量特别大，所以脑组织的代谢特别旺盛，但是脑组织对缺血缺氧的耐受性特别差，CBF一旦发生障碍，很快就会出现神经功能异常；缺血达到一定程度后，局部脑细胞发生缺血坏死，而周边半暗带区对缺血的耐受时间较长，因此溶栓治疗的主要目的是挽救那些尚未坏死的缺血周边半暗带区脑组织。在人类，完全中断脑供血6秒钟，出现意识丧失。心脏停搏10秒钟，自发脑电活动消失，5分钟即开始产生永久性的脑细胞损害。缺血10-20分钟，产生严重的广泛的选择性神经元坏死；缺血1-2小时出现局灶性脑梗死。,
4、脑组织缺血缺氧后的病理生理演变过程的2个阶段,第一阶段“突触传递衰竭”。CBF阈值为（182）ml/100gmin，此时脑自发电活动和诱发电位均消失，产生持续性意识丧失。动物实验表明，虽然脑组织血氧供应水平较低，但并没有达到致死的血氧水平。因此，若能在36h内获得再灌注，大部分神经元可获修复，脑损害是可逆的。第二阶段“膜泵衰竭”。脑细胞的生存取决于细胞内外离子平衡依靠膜泵功能维持，脑细胞内外离子平衡破坏，出现脑细胞水肿、坏死等一系列不可逆的损害，故常危及患者生命。,急性脑梗死的溶栓治疗时间窗,缺血性脑卒中可进行有效治疗的时间称为治疗时间窗。溶栓治疗是唯一能迅速使闭塞血管再通的治疗方法，关键在于
5、时间窗。90年代根据动物模型对缺血半暗带的病理形态，图像分析不同时间中心坏死区和半暗带不同改变，提出缺血治疗时间窗为1-3小时。根据文献记载，时间窗一般控制在3h或6h之内，如超过12h，即使头颅CT完全正常也不宜推荐应用溶栓治疗（3）。有许多因素可以影响急性脑梗死的溶栓治疗时间窗。不同个体的溶栓治疗时间窗存在较大的个体差异。根据所有研究资料来看，急性脑梗死发病3小时内绝大多数患者采用溶栓治疗是有效的；发病3-6小时大部分溶栓治疗可能有效；发病6-12h小部分溶栓治疗也可能有效。1994年以后欧美国家开展了数个大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究（4.。5），提倡超早期溶栓时间6h。
6、近来我国参考了国外多中心的研究结果，严格控制了适应症，时间窗，做为国家级“九五”攻关课题，对511例急性脑梗塞6h内静脉溶栓是较安全有效的（6）。,对急性进展性卒中溶栓时间的观点,Baron在动物实验中证明可逆性脑缺血转变为不可逆性，脑梗塞在时间上是个动态的过程，而不是时间内的固定现象。梗塞容积常常在闭塞后24h以前甚至更长时间内的仍未达到高峰（7）。急性进展型脑梗死多有血流变指标异常；血黏度高，血小板黏附性强，纤维蛋白原升高及血管内皮损伤等易于血栓形成条件。其主要发病机制是血栓的扩延和形成（8）。而尿激酶能直接使纤溶酶原变为纤溶酶，起到纤维蛋白降解，血栓或（和）栓子的溶解作用，并具有降低血黏
7、度，降低血小板黏附性，降低纤维蛋白原，改善血流速度，改善微循环的作用。多数人主张6h以内溶栓可以最大限度减少梗死灶出血及避免再灌注损伤。也有人认为24h以内小剂量溶栓治疗亦有效，安全，特别适用于急性进展型脑梗死，仍可达到缩小梗死灶，减轻脑水肿，改善神经功能的效果（9）。在卒中后24h内，许多病人存在可逆的缺血半暗带，而决定时间窗的关键因素是侧支循环（10）。,对急性进展性卒中溶栓时间的观点（续）,综上所述，严格把握溶栓适应症，控制血压非常重要，一般控制在180/100mmHg以下，时间在发病6h以内进行溶栓治疗。但对进展性脑卒中和椎基底动脉系统脑卒中，溶栓治疗的时间可以放宽。但是疗效和风险共存
8、，对于溶栓治疗应采取慎重的态度。并注意溶栓治疗相关个体化的问题，如时间窗的个体化，剂量的个体化，梗塞病理变化的个体化等，采取相关的个体化治疗，争取更好的溶栓效果。但对于低血压，低灌注性偏瘫不要溶栓。治疗时间越早，效果越好，“时间就是生命，时间就是大脑”，从国内众多报导来看，溶栓治疗时间窗各家报道不一，在发病6、12、24、72h不等，仍给予不同剂量的溶栓治疗，从疗效来看多数是满意的。,对椎基底动脉系统血栓的溶栓时间 窗的观点,椎基底动脉缺血性卒中占脑卒中的20%，死亡率达90%。由于椎基底动脉缺血性卒中预后差，其首选治疗方法仍难以确定，针对椎一基底动脉缺血性卒中设计的临床试验很少，仅限于动脉溶
9、栓，且操作过程复杂，即使血管再通后仍有50%的死亡率。Russel认为动脉、静脉用药，两者无明显差别。Davis等用静脉溶栓治疗基底动脉梗塞12例，再通率77%。与国内报导结果相似，在椎基底动脉溶栓中发现，基底动脉尖型再通率高，而基底动脉中部、尾部，结合部则低。意识障碍越轻，溶栓效果越好，而治疗的成功常取决于缺血的时间，有人提出对推基底动脉的血栓溶栓的时间可以延长至24h。,对急性脑梗塞晚期溶栓的观点,但限于目前的条件，很难做到全部患者在6小时内用药国外仅占15%（18）。河北张东素报道对80例急性脑梗塞患者进行了晚期溶栓治疗，对40例发病在1224h的急性脑梗塞采用小剂量尿激酶3040万U溶
10、栓治疗取得了明显的疗效，特别是一周以内的疗效显著，总显效率达88.8%（11），与相关报道一致。（1213）所以在严格掌握适应症的前提下，急性脑梗塞（和进展型卒中）溶栓治疗的时间窗可以适当放宽，通过改善血流和建立侧支循环，挽救缺血半暗带，一般掌握对进展性卒中，溶栓时间可以延长至12h左右。,对急性脑梗塞晚期溶栓的观点(续）,时间窗应根据：临床病情：若临床症状体征来的快而且重，治疗时间窗短（6h之内）。而相对轻，进展快，（进展性卒中）时间延长至12h。梗死类型：栓塞如果在大脑中动脉主干、栓子大，治疗时间3-4h，栓子小，而且闭塞不完全，治疗时间可延长。侧支循环建立：如大脑中动脉深穿支闭塞，因是终
11、末动脉，侧支循环差，治疗时间短，如大脑中动脉M2M3段闭塞，由于大脑皮层侧支循环好，治疗时间可以超过6h。如果血管照影显示血管已通，但肢体功能还没恢复，常常是穿通动脉的栓塞；相反，血管未通，肢体功能已恢复，说明侧支循环已建立，或是责任血管没受累，根据偏瘫来确定动脉通与不通是不科学的。,溶栓药物及剂量,目前溶栓的药物主要有链激酶，尿激酶及r-tpA，链激酶由于具有较强的抗原性和较高的出血率，国内已极少应用。1997年美国食品与药物管理局（FDA）正式批准基因重组纤溶酶原激活剂（r-tpA）可用于急性脑梗死的溶栓治疗，时间窗定为3h之内，剂量为0.9mg/kg静脉点滴。但由于其致死率及出血率较高且
12、价格昂贵，美国国内权威人士对rt-pA的应用观点也不一致，我国专家认为对r-tpA溶栓治疗不宜期望过高，认为除了3小时的治疗窗的限制外，还有几个根本性的缺点。不能影响缺血后即刻发动的一系列的细胞与分子水平的生物学反应的进展。由于药物不是针对血栓形成的病理基础，而且半衰期很短，不能防止停药后血管再闭塞。溶栓如果成功，有可能引起新灌流性损害。强烈迅速的溶栓可引起体内与脑血管内凝血机制反跳性亢进，导致凝血与纤溶两大系统之间失衡。所以r-tpA难以在国内推广。,尿激酶无抗原性，它能激活循环中的纤维蛋白酶原，使其作用于血栓表面，并迅速渗入血栓内部，激活血栓内的纤维蛋白溶酶原，是目前国内最为常用的溶栓药物
13、。一般多采用静脉给药法。,剂量及方法,关于溶栓剂量，各家报道不一致。国家“九五”攻关课题，采用人尿提取的尿激酶“洛欣”作为急性脑梗死的静脉溶栓治疗是有效的。用量150万+NS150ml（155例），100万+NS150ml（162例），均在30分钟滴完。采用欧洲卒中量表（ESS）评分，结果，150万u优于100万u。我院为“九五”攻关课题的协助单位，。严格按照统一标准入选病例共38例结果如下。,剂量及方法（续）,溶栓后各时间点ESS分值（xs）时间点 ESS分值 溶栓前 50.3315.2 溶栓后 2h 70.6724.88 24h 71.0425.62 3d 71.7825.99 7d 73
14、.5226.23 14d 74.6725.81 30d 80.0024.52 90d 83.8522.22,150万u治疗组2周内ESS分值明显高于100万u组（P0.05），后者又明显高于安慰剂组（P0.01）；90天时，150万u与100万u治疗组无显著性差异，但治疗组明显高于安慰剂组（P0.01）。北海市人民医院神经内科（14）,uk150万组，予以uk50万+NS40ml，静脉推注，30分钟推完，之后uk100万u+NS100ml静脉滴注30分钟滴完。另一组，uk50万u3组，予以uk50万u+NS100ml静脉滴注，30分钟滴完，连用3天。结果：uk150万U组总有效率53.3%，u
15、k50万U3天组总有效率80%，说明延长溶栓时间是可行的。两组并发脑出血率分别为13.3%和6.7%，均未造成严重危害。由于uk半衰期短，溶栓治疗后，虽然机体纤溶系统功能明显改善，但持续时间短，且血管内膜较粗糙，残存的血栓有强烈的促凝作用，这样就有可能增加了溶栓后血管再闭塞的发生率，如果在溶栓治疗的第2天，给予uk5-10万u。可巩固疗效防止再梗塞。,提示：大剂量尿激酶150万静脉溶栓治疗时间窗应选择在病后3-6小时内，而小剂量溶栓治疗适用于急性进展性卒中（624h）。为什么血管再通后肢体功能不能恢复？血管再通并不等于就恢复了供血，因为可能存在血管再通后无营养血流灌注现象，占16%。在缺血性脑
16、卒中，低灌注的严重程度和持续时间才是决定最终脑梗死范围因素，延迟性的血管再通不仅没有益处，相反还可能继发脑出血，加重脑水肿，造成脑损害。,急性缺血性卒中溶栓治疗的有效性已有大宗报道（1517），而其安全性却不容忽视。溶栓治疗的主要并发症为颅内出血。通常分为脑实质出血和出血性梗塞，脑出血常是致命性并发症，其主要的危险因素有：与剂量有关，剂量大，并发出血机会多。与治疗时间有关，发病6h进行溶栓，出血的并发率高。血压过高是一危险因素，而BP200/120mmg是禁忌的。与脑水肿严重程度有关。与梗死面积过大有关。合并有糖尿病且血糖控制不好有关。CT已显示明确的低密度政变。与年龄有关，随着年龄增长，动脉
17、粥样硬化及血管病变程度加重。，因此年龄对溶栓疗效也有影响。,总之，尿激酶静脉溶栓治疗超早期脑梗塞，在使用得当的情况下，其溶栓效应使脑梗塞区血液供应得以迅速恢复，挽救半影区，减轻病残程度，明显提高脑梗塞的治愈率，提高患者的生存及生活质量，另外，尿激酶静脉溶栓疗法简便易行，药源丰富。费用低廉。适合于我国国情，因此，尿激酶静脉溶栓疗法仍是目前治疗脑梗塞的主要手段之一。,脑保护联合用药刻不容缓,目前正在进行的溶栓治疗联合神经保护剂治疗的临床试验有望进一步延长急性脑梗死治疗的时间窗。已知缺血引发的生物学反应涉及兴奋性氨基酸受体、离子通道，特别是细胞内钙超载，线粒体，能量代谢，细胞膜磷脂代谢，自由基，白细胞，粘附分子，生长因子，神经营养因子，炎症与免疫细胞因子，基因表达，细胞凋亡，以及信息传递通路上各个环节等。这多方面的变化在时间上又可大致划分为三个阶段：诱导期、扩增期与表达期。诱导期的变化，主要有能量代谢的降低，兴奋性氨基酸受体的活动亢进，与细胞内钙超载，这些变化可以出现在缺血后倾刻之间。在发病后数分钟内，应用弥散加权磁共振（DW-MRI）可以发现缺血半暗带内水分弥散速度的减慢，扩增期变化持续时间可能较长，一旦进入表达期延迟性细胞死亡已在所难免。脑保护措施采取是刻不容缓，而且主张联合用药，静脉注射银杏叶制剂及胞二磷胆硷。,
