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1、基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,血栓的形成过程及机制,血栓的形成过程及机制-血小板活化,血小板聚集形成血栓,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞内皮下腔,血小板粘附到内皮下腔,血小板血栓,血栓的形成基于两个重要的步骤:血小板的活化凝血系统的启动,血栓的形成过程及机制-凝血启动,阿司匹林,不同种类抗血小板药物的作用机制,花生四烯酸,CollagenvWF,Thrombin,Epinephrine,ADP,TxA2,GPIIb/IIIa激活,氯吡格雷，噻氯吡啶,血小板聚集,血栓形成,GPIIb/IIIa 受体拮抗剂,PGs,氯吡格雷,作用机制：选择性地与血小板
2、表面ADP受体P2Y12结合，而不可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。,CYP2C19,氯吡格雷,氯吡格雷,氯吡格雷抵抗,随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效。近年研究表明：长期应用氯吡格雷导致约50%患者疗效降低或无效。,氯吡格雷抵抗,定义：（不统一）在520 mol/L ADP诱导下，氯吡格雷给药后的 血小板聚集与基线时相比增长幅度10%。以流式细胞仪检测血管舒张因子刺激的磷酸蛋白（VASP），以VASP指数50%定义为氯吡格雷抵抗。与阿司匹林抵抗相似，临床上不能避免血栓事件的发生。,氯吡格雷抵抗？,氯吡格雷治疗失败？,氯吡格雷抵抗,增加剂量
3、,减少抵抗,氯吡格雷抵抗的影响因素,1、药物剂量及其代谢的影响2、与血小板生物学特征有关的因素（1）环氧化酶（COX）异常（2）ADP释放的增加及P2Y12受体数目的上调（3）血小板激活途径的改变 3、遗传因素（1）血小板糖蛋白(GP)及其受体基因多态性（2）环氧合酶基因多态性（3）ADP受体基因多态性（4）细胞色素P450家族基因多态性,研究热点,四、基因多态性与抗血小板药物-氯吡格雷敏感性,氯吡格雷代谢分为两个步骤，在该过程中，细胞色素P450 2C19,1A2,2B6和3A4/5参与其中，但是CYP2C19是决定氯吡格雷代谢最重要的酶。,氯吡格雷代谢,CYP2C19 基因型和氯吡格雷代谢
4、,CYP2C19基因型决定氯吡格雷的代谢速度；临床分型方法并不统一，但一般分为三种代谢表型。,正常代谢型（*1/*1型）,中间代谢型（*1/*2,*1/*3）,慢代谢型（*2/*2,*3/*3,*2/*3）,不同代谢表型和氯吡格雷的临床疗效有关,临床研究一（GDRClCE研究）,2208例 急性心肌梗死患者,氯吡格雷治疗,ABCB1,CYP3A5,CYP2C19,ITGB3,P2RY12,评价不同基因型之间氯吡格雷的疗效,基因分型,Tabassome Simon，N Engl J Med 2009;360:363-75.,临床研究一（GDRClCE研究）,对于急性心肌梗死服用氯吡格雷的患者，仅
5、CYP2C19基因型和氯吡格雷的疗效之间存在差异-携带慢代谢等位基因的患者心血管事件的发生率显著增高（21.5%vs 13.3%）,Tabassome Simon，N Engl J Med 2009;360:363-75.,ABCB1,CYP3A5,CYP2C19,ITGB3,P2RY12,基因型之间疗效无差异,慢代谢型,快代谢型,21.5%,心血管事件,13.3%,临床研究一（GDRClCE研究）,随访1年，CYP2C19 慢代谢等位基因携带者死亡、急性心肌梗死和中风的发生率均显著高于无携带者；在调整了其它干扰因素后，差异仍具有统计学意义（P=0.003）,Tabassome Simon，N
6、 Engl J Med 2009;360:363-75.,死亡、心梗、脑卒中（%）,临床研究二（TRITON-TIMI38研究）,1477例ACS患者,常规服用氯吡格雷,测定CYP基因型,测定活性代谢产物,N Engl J Med 2009;360:354-62.,随访450天,临床研究二（TRITON-TIMI38研究）,N Engl J Med 2009;360:354-62.,该研究根据药代动力学分为四种代谢型：超代谢、快代谢、中代谢和慢代谢型。,超代谢,中代谢,慢代谢,快代谢,临床研究二（TRITON-TIMI38研究）,慢代谢等位基因携带者和非携带者相比，活性代谢产物减少了32.4%
7、,慢代谢等位基因携带者和非携带者相比，心血管复合转归增加了53%,N Engl J Med 2009;360:354-62.,临床研究二（TRITON-TIMI38研究）,P=0.02,随访450天，慢代谢等位基因携带者和非携带者相比，PCI术后支架内血栓的发生率增加了2倍。,N Engl J Med 2009;360:354-62.,支架内血栓,临床研究三Circulation.2010;121(4):512-8,1524例 PCI 患者,氯吡格雷 600mg,CYP2C19*17检测,随访30天,临床出血事件,支架内血栓,血小板聚集率,临床研究三Circulation.2010;121(4
8、):512-8,该研究表明，与CYP2C19野生型纯合子（*wt/*wt）比较，杂合(*wt/*17)和纯合(*17/*17)等位基因携带者均显著降低ADP介导的血小板聚集值;但同时出血的风险也显著增加。,出血风险（%）,Sibbing D，Circulation.2010;121(4):512-8.,血小板聚集率,临床研究四,5059例 ACS患者,氯吡格雷组2549例,安慰剂组2510例,随机、双盲对照研究,测定CYP2C19基因型,CURE 研究,1156例 AF患者,氯吡格雷组570例,安慰剂组586例,ACTIVE A研究,测定CYP2C19基因型,观察CYP2C19基因型和氯吡格雷
9、的临床反应,Guillaume Par,N Engl J Med 2010.,临床研究四,Guillaume Par,N Engl J Med 2010.,超代谢型（*1/*17 or*17/*17）,未知代谢型（*2/*17 or*3/*17）,快代谢型（*1/*1）,中代谢型（*1/*2 or*1/*3）,慢代谢型（*2/*2,*2/*3 or*3/*3）,功能增强型等位基因携带者,功能缺失型等位基因携带者,该研究按照基因型将病人分为5种代谢型：,临床研究四,Guillaume Par,N Engl J Med 2010.,该研究包括两个临床试验，在该两个临床试验中，氯吡格雷组和对照组一般
10、临床特点和基因表型分布没有差异。,临床研究四,对于CURE研究，功能增强型等位基因携带者和非携带者相比，临床主要和次要心血管事件的发生率均显著降低（P=0.02，P=0.06）。,Guillaume Par,N Engl J Med 2010.,临床研究四,对于CURE研究，功能缺失型等位基因携带者和非携带者相比，临床主要和次要心血管事件的发生率无明显差异（P=0.21，P=0.39）。,Guillaume Par,N Engl J Med 2010.,临床研究四,对于CURE研究，无论功能缺失型等位基因携带者和非携带者相比，还是功能增强型等位基因携带者和非携带者相比，临床出血的风险均无明显差
11、异（P=0.21，P=0.86）。,Guillaume Par,N Engl J Med 2010.,临床研究四,对于ACTIVE A研究，功能增强型等位基因携带者和非携带者相比，无论是临床主要复合转归还是主要出血事件的风险均无明显差异。（P=0.34，P=0.29）。,Guillaume Par,N Engl J Med 2010.,临床研究四,对于ACTIVE A研究，功能缺失型等位基因携带者和非携带者相比，尽管临床主要复合转归没有明显差异（P=0.87)，但出血事件的风险却显著增加（P=0.01）。,Guillaume Par,N Engl J Med 2010.,氯吡格雷与CYP2C1
12、9,CYP2C19和氯吡格雷代谢有关的等位基因有四个（*1，*2，*3和*17）,CYP3A4/5 基因多态性与氯吡格雷,细胞色素P450 3A4和3A5是CYP3A系统的两个主要亚型；在抑制剂的干预下，CYP3A5*3*3基因型较（*1*1或*1*3）更容易出现血小板聚集。,血小板聚集,CYP3A4/5 基因多态性与氯吡格雷,CYP3A5*3基因型与CYP3A5*1基因型比较，血小板聚集率明显升高，无论在服药后4h，24h和第6天，差异均有统计学意义（P0.001）,CYP3A4/5 基因多态性与氯吡格雷,另外，服用氯吡格雷后，在CYP3A5*3基因型患者中，不同时间点血小板聚集率存在明显差
13、异；但是对于CYP3A5*1 基因型患者，血小板聚集率仅在第6天后出现差异（P0.001）,抗血小板策略的选择,不能机械地执行指南！,个体性差异！,所有的患者一个处方吗？,抗血小板策略的选择,个体化抗血小板治疗,抗血小板策略的选择,个体化治疗,基因多态性,抗血小板策略的选择,新近发表在JACC上的两篇文献肯定了根据基因型进行抗血小板治疗的理念。在欧洲白人中有超过30%的人群携带CYP2C19功能缺失型等位基因或功能增强型等位基因；而在亚洲黄种人和非洲黑种人中这一比例达到40%以上，因此根据基因型进行个体化抗血小板治疗可以使数以万计的患者获益。,抗血小板策略的选择,2004年美国FDA批准第一个
14、CYP检测试剂盒,走出了基于不同遗传背景个体化治疗的第一步,根据基因型指导临床用药、评估疗效,抗血小板策略的选择,在中国，2009年国家863项目投资2亿元支持药物基因组项目研究，为临床个体化用药提供了支撑。,2010年，基于CYP2C19基因型进行氯吡格雷个体化用药已经在国内多家医院进行试点应用。,抗血小板策略的选择,根据基因型进行氯吡格雷的个体化应用现状,抗血小板策略的选择,通过检测识别CYP2C19基因位点的多态性，来评估判断患者使用氯吡格雷治疗的有效性，这样有利于患者的个体化治疗并有利于降低心血管事件的发生风险。,快代谢,中代谢,慢代谢,中国汉族的CYP2C19基因型分布情况,抗血小板策略的选择,CYP2C19基因型,遗传药理学依据,抗血小板策略的选择,慢代谢型抗血小板方案如何调整？,加大剂量？,换用其它药物？,加用-3脂肪酸？,疗效不一定佳,替卡格雷,坎格雷洛,依利格雷,普拉格雷,可以增强氯吡格雷的疗效，但需要进一步验证,问题与展望,氯吡格雷的疗效和CYP2C19基因型有关基因型在不同民族人群中存在差异中国有56个民族对不同民族进行CYP2C19基因型的鉴定是目前工作的重心多中心、多民族的分子流行病学研究值得期待！,问题与展望,相信在不久的将来，我们能够为每一位需要抗血小板治疗的患者进行分子分型，并为其贴上一个“基因标签”，无疑会对个体化诊疗以及疗效评估带来益处。,
