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1、建立一种预测中晚期鼻咽癌患者复发转移的模型摘要目的建立中晚期鼻咽癌患者复发转移风险评估模型。方法收集2012年3月1日至2020年8月31日在复旦大学附属肿瘤医院进行首次治疗的中晚期鼻咽癌患者242例，年龄(48.3311.13)岁，男性178例，女性64例，生存期(3.391.42)年。根据随机数字表法将入组对象分成2组，其中建模组192例，验证组50例。采集患者治疗前、首次治疗后以及治疗后随访期的静脉血，分析其血细胞分类、血生化指标，利用t检验与X2检验，以是否发生复发转移为研究结局，分析指标在患者预后中的差异。采用多因素Cox回归分析，筛选出影响鼻咽癌患者复发转移的独立预后因素,构建患者
2、2、4、6年复发转移风险Nomograin模型，计算建模组和验证组模型C指数评价预测模型的效能。结果白细胞(P=0028)、淋巴细胞计数(P0.001)、中性粒细胞(P=0.OO1)、血小板(P=O.046)、白蛋白(P0.001)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(P0001)、血小板/淋巴细胞比值(PCo.001)、淋巴细胞/单核细胞比值(P0001)、全身免疫性炎症反应指数(P0.001)、全身炎症反应指数(P0001)、预后营养指数(P=0.004)在患者疗效监测中差异有统计学意义；多因素Cox回归分析显示，血小板/淋巴细胞比值(HR=2.537,95%CI1.4394.473)和预后营养指数
3、(HR=O.462,95%CI0.2360.903)是预测患者复发转移风险的重要因素，结合以上指标建立Nomogram风险评估模型，建模组C指数为0.698,验证组C指数为0.739,两组校准曲线一致性良好。结论建立的Nomogram评估模型可准确地预测鼻咽癌患者的复发转移风险，为临床治疗预后评价提供理论依据。鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma,NPC)是一种上皮细胞癌，发生于鼻咽部黏膜上皮。NPC发病率具有较强的地域性，在我国多发于中国南方地区1o已有研究表明，NPC患者其家庭成员更易感染NPC2。根据现有资料认为，EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)感
4、染是主要的病因，其他因素还包括宿主遗传学、环境因素等3。在每年8.7万例新确诊病例中，超过70%的NPC患者在发现时已被分类为晚期4。无复发转移患者的五年生存率高达80%以上5。然而，约有30%的NPC患者会发生不同程度的复发或转移6,在所有头颈部肿瘤中，NPC有最高的转移风险7o考虑到预后不良的高风险患者可能会经历再次或过度的治疗，如何早期识别并评估患者的复发风险是非常必要的8。临床上，NPC最常用的检测方法为病理活检，同时还有影像学辅助诊断9,例如磁共振10。在血清学的标志物则为EBV-DNA,同时TNM(thetumornodemetastasisclassification)分期也较为
5、经典,但是TNM分期缺乏足够的预测能力11。免疫学和生物化学研究证实EBV-DNA阳性程度与NPC免疫状态及预后密切相关12,13,可以作为NPC诊断及疗效评估的监测指标，然而由于种种因素，其应用性还不够广泛。NPC患者中普遍的问题是营养不良，相关文献指出，部分NPC患者在治疗前已伴有不同程度的营养不良，且随着病情的发展，状况会更加恶化14O另有证据表明炎症是癌症的标志之一，相关炎症指标可能影响肿瘤的发生发展15。故本研究主要选取了营养功能、炎症指标、凝血功能相关指标进行研究。本研究针对242例NPC患者的病例随访，分析血常规相关指标以及白蛋白(albania,Alb)在疗效监测中的价值。同时
6、通过Cox回归模型，建立Nomogram风险评估模型评估中晚期NPC患者的复发转移的风险。对象与方法、对象选取2012年3月1日至2020年8月31日在复旦大学附属肿瘤医院进行首次治疗的中晚期NPC患者，其中IIb期24例、HI期99例、IVa期36、IVb期83例。242例患者，生存期(3.39142)年，56例在随访期内复发转移，其余186例好转。纳入标准：(1)所有NPC患者均为未经治疗的中晚期患者；(2)采用箱类药物诱导化疗后放射治疗。排除标准：(1)合并患有其他癌种；(2)治疗前已发生癌转移患者；(3)合并严重基础疾病；(4)采用其他治疗方案。采用随机数字表法选取192例作为建模组，
7、年龄(47.8610.99)岁，50例作为验证组，年龄(50.1211.57)岁。NPC的确诊以组织活检结果为准。所有患者签署知情同意书。本研究通过复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会审查(050432-4-2108)。二、标本的采集与检测采集患者静脉血以测得血细胞分类、血生化指标。血细胞分类通过日本Sysmex公司的XN9000血细胞检测仪检测；血生化采用瑞士Roche公司的Cobas8000生化分析仪检测；白细胞计数(whitebloodcell,WBC)、淋巴细胞计数(lymphocyte,LYM)、中性粒细胞计数(neutrophilcount,NEUT),单核细胞计数(monocyte,M
8、ON0)、血小板(platelet,PLT)、AIb通过仪器测定直接获取。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophiltolymphocyteratio,NLR)、血小板/淋巴细胞比值、淋巴细胞/单核细胞比值、全身免疫性炎症反应指数(SyStemiCimmune-inflammatoryresponseindex,SII)=PLTXNEUT/LYM、全身系统性炎症反应指数(systemicinflammatoryresponseindex,SIRI)=MoNOXNEUT/LYM、预后营养指数(PrOgnoStiCnutritionalindex,PNI)=AlbNEUT通过计算获取。三、随访
9、随访时间截至2022年12月31日，患者随访终点为患者末次随访或患者发生复发转移时间。记录患者首次治疗前、首次治疗完成后，以及末次随访3个时间节点的外周血指标。所有患者的治疗方法均为幼类药物诱导化疗后行放射治疗一疗程。记录患者无进展生存期为生存时间。四、统计学分析采用R4.1.3软件进行数据处理分析。年龄、生存时间、白细胞、血小板等监测指标为计量资料,以金s表示，组间比较采用t检验进行分析；性别、TNM分期为计数资料，以频数(百分比)表示，组间比较采用x2检验进行分析。以复发或转移的结局变量为因变量，构建生存的Cox回归模型，分析不同因子与生存时间的相关程度。采用受试者工作特征曲线评估各项指标
10、对中晚期NPC患者复发转移的预测价值。双侧检验，P(005为差异有统计学意义。结果一、外周血相关指标的疗效监测分析建模组192例患者在治疗前后和末次随访中的WBC.LYM,NEUT、PLT、Alb、PLR、1.MR、SII、SIRI、PNl比较,差异有统计学意义(均P0.05)0详见表1O表1192例鼻咽疼患者疗效监测中的血细胞和血生化指标分析例指标给疗前治疗后末次0访sPffi白细06计敷(x109L)7.1490.0283.5T.5174(30.20)161(2&00)156(27.10)9.518(3.10)31(5.40)36(6.30)消曰ffl!B计败(x109L)203.8570
11、.l1.13,2169(29.30)31(5.40)116(20.10)3J23(4.)161(28.00)76(13.20)中性&a*收(xio9l)13.9680.llF3165(28.60)179(31.10)154(26.70)6.327(4.70)13(2.30)38(660)单麻ffl!B计取(x109L)3.0920.2130.1M).6169(29.30)165(28.60)157(27.30)0.623(4.00)27(4.70)35(6.10)血小板(XlO9ZL)6.1490.046125350175(30.40)169(29.30)159(27.60)35017(3.0
12、0)23(4.00)33(5.70)白置白(gL)43.9860.0014O55189(32.80)144(2S.)1S7(27.30)553(0.50)48(8.30)35(6.10)中性触网SZ淋巴电胞比值48.644e.Q0i257492(16.70)28(5.10)57(10.30)2.57499(17.90)161(29.20)IlS(20.80)血，JS/淋Bfffltett值53.031117.361133(24.10)IM(33.30)144(26.10)升!期Ia植细胞比值169.2322.633153(27.70)30(S.40)110(19.90)全1!免疫性炎症反三SK
13、26.470525.253107(19.40)152(27.50)110(19.90)全4紫蜿性炎症反应指数42.7911.07599(17.90)157(28.40)106(1911.0S9%(17.40)127(23.00)102(18.50)二、外周血相关指标对复发转移的诊断价值采用受试者工作特征曲线分析建模组中对复发转移有统计学差异的指标，NLR、SII,SIRI、PNl曲线下面积分别为0.741、0.775、0.738、0.742o选择约登指数最大的切点为临界点，确定的最佳临界值:NLR为2.574、PLR为117.36、LMR为2.633、SII为525.25、SIRI为1.075
14、、PNI为11.059,敏感度和特异度详见表2和图126个血液学相关指标对咽鱼屈者震发转移的受试者工作特征曲爆分折W8WRiIR(9X*GRaets*/加巴Mf2740.733QS0.741(672.0.811)0.00】4BW巴att.117.X1Q433042(OMS(0.609.0760)0.001*M,tiUBt2330.911QJ22OMO(0.S83,0.737)0.001tenfi.w525.2530.7780340.775(0.709.0.BO)0.001Mtietf.elO750.7000440.738(0.669.0J07)0.001便后*养v11.0590.7030.72
15、20.742(0.672,Og)0.001喔1.00.80.60.40.2-血小板/淋巴细胞比值淋巴细胞/单核细胞比值-全身免疫性炎症反应指数-全身系统性炎症反应指数-预后营养指数中性粒细胞/淋巴细胞比值00. 20.40. 60.81.01II1-特异度图16个血液学相关指标诊断鼻咽癌复发转移的受试者工作特征曲线三、预后风险评估模型的分组本研究将242例中晚期NPC患者随机分为建模组与验证组。建模组纳入192例患者，生存时间（3.491.41）年；验证组纳入50例患者，生存时间（321L43）年。两组一般资料及血细胞指标差异均无统计学意义（表3表3鼻咽癌患者建模组和验证组的资料比较)0s建模
16、组S=192）iilH(/F=50)统计值Pfig皿（男庚，例）142/5036/142=0.0780.780TN恤期(11tmivaivb,例)19/84/31/585/15/5/252=6.9850.069生存时间（年，了8）3.491.413211.43*1.2690.206年龄（岁，j）47.8610.9950.1211.57f=1.2810201白细胞计数（x109L,名士8）6.791.886.731.64Z.2040.838淋剪18计数(1O9L,28)1.690.541.770.56f0.9310.353中性粒碘计数（x109L,z）4.471.664.371.39f=-0.3
17、930.695里百胞计数（109/L,土土S）0.460.170.470.1Sf=0.2930.770血4唾(XIo9/L,M8)238.76.002320061.=0.5200.603白强白L京土s）46.2830945.154.09f-U150.074中性粒细剧淋巴砸比值（完S）2.901.472.671.04*1.0620.289血4、/淋巴细胞比值（iB）153.8974.69140.6950.99ft三-1.1790.239海巴母胞/华核细利比值（X土8）3.971.513.981.401=0.0030.997全身免疫性炎症反应措数（充S）715.71578.92614.01280.
18、13*1.2040230全身系统性炎症反应指数（G8）1.370.98l2S0.61f=-l0770.284预后营养指数（土士S）12267.9911.383.970.7540.452四、预后风险评估模型的相关因素分析单因素COX回归分析显示，WBC、MONO、NEUT、NLR、PLR、LMR、SII、SIRI、PNI是NPC初诊患者发生复发转移的单独因素（均P0.05）o多因素COX回归分析显示，PLR为独立危险因素（HR=2.537,P=0.001）,PNI为独立保护因素（HR=O.462,P=O.024）（表45)O表4鼻咽焦患者预后风险评估的单因素CoX回归分析模型分析因紊值回归系数P
19、tfi风险比（aH磁95%CI三上限一-0.0980.6760.9060.5721.438百-0.0060.5460.9940.9761.013TN砌Ig-0.0060.9520.9940.8151.212淋映抱计数0.5050.0841.6570.9352.939血1版0.4960.1241,6420.8733.089白蛋白0.4330.5451.5420.3796.266白细胞计数0.7380.0112.0911.1823.700单核细胞计数0.8530.l2.3461.4113.902中性校细胞计数0.7790.0022.1791.3243.584中性粒细胞/淋巴细胞比值1.2490.l
20、3.4862.1745.590血4碱淋巴细JB比僵1.1410.0013.1291.7865.481淋国胞/单核统胞比值-0.9420.l0.3900.2500.608全身免疫性炎症反应指数1.4050.l4.0752.4616.747全身系跳性炎症反应指数1.0580.0012.8821.8294.540预后营养指数1.32811 WH全身免瘦性炎症反应指数淋巴/糠总比Ii2 633H小根/淋巴比值&H 苗皿回Q一中住。电淋巴比值图2NOInogranI风险评估模型为了验证该模型的评价效能，计算建模组C指数=0.698,SD=O.063,P0.001；验证组C指数=0.739,SD=O.12
21、8,P0. 900. 85-Lo.do.0. f *s8 6 4 2 Afe#MW#osff0.800.850.900.951.NgOfnU收型Wi 鼻咽痛患者2年内 发生复发转5的植率（m）。0.50.00.70.80.91.0XoaograMl里fSS鼻咽庖窥看2年内发生复发转移的概率 （收证姐）。0.20.40.60.81.0NOaOgrM程型Ai篆鼻收庵期看4年内 发生复发转移的概率（建模烟）卷窿卢#算 M冥 1.O.O.O.O. 耀或*割 M* SXX卦。W0*ff0.40.60.81.0No0OaaIBfl（型用北鼻嘀思才6年内发壹复发转修的植率（Ifttfffi）o1.0.0.0
22、.O. SSeMSM SX-E*9W唉便呼*0.2 0.40.60.81.0Nooograi阐型f*费鼻塞嬉电才6年内发生宣发找移的概率（健模姐）图3建模组和验证组的模型预测能力评价（3A3F分别为不同时间转移风险与转移概念的关系）讨论NPC复发转移的预测能给临床提供有效的辅助依据，尽早地介入干预，提高患者生存率和生存质量。TNM分期和EB病毒拷贝数12是目前临床较为普遍使用的指标。虽然EBV-DNA已经被证明在NPC早期和预后都是一个有价值的标志物，但由于不同实验室EBV-DNA定量检测标准不同而存在局限性。因此，临床上针对NPC患者仍然需要探究更加便捷高效的疗效监测指标及NPC复发转移风险
23、的评估方法。炎症因子是影响肿瘤发生发展以及评估治疗监测的重要因子，淋巴细胞是机体对抗肿瘤的重要组成部分16,其可抑制肿瘤细胞的增殖和转移17,影响免疫监测，降低对淋巴细胞介导的治疗的效果18o因此，淋巴细胞的减少会削弱机体抵抗肿瘤的能力，增加预后复发转移的风险19o血凝功能会影响炎症因子的释放和活性。血小板可以阻止自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞杀伤，同时还会影响NK细胞的细胞活性，抑制NK细胞的抗肿瘤性20。主要组织性复合体I类(majorhistocompatibilitycomplexclassI,MHCI)分子异常的NPC患者容易出现较差的生存结果21,血小板还可以将正
24、常MHCI类分子转移至肿瘤细胞表面，使得肿瘤细胞不能被NK细胞识别为外来细胞，削弱NK细胞的毒性，阻止其产生干扰素-Y(Interferon-gamma,IFN-Y)22。然而，也有研究发现适应性免疫系统和辅助T细胞的反应细胞17的分化也会受到血小板的调节23,所以PLR是反映肿瘤血凝功能与机体抗肿瘤免疫炎症之间平衡状态的评价指标。白蛋白能够反映机体的营养状况。许多研究发现，Alb可影响不同的恶性肿瘤，如肝癌24、结肠癌16、肾癌25和NPC26o此外，Alb在NPC预后中的相关性也已被证明27。包括NPC在内，许多不同类型的恶性疾病都以AIb作为预后因素。癌症的发生发展会使患者产生营养不良和
25、厌食，从而导致AIb水平降低，进而恶性循环。因此，结合本研究的发现，Alb可被视为有效的预后因素，用于监测患者的预后疗效。PNl指标综合评估了Alb和炎症反应，可用于NPC患者的风险分层，以指导个体化治疗。PNI包括了AIb水平和淋巴细胞计数，动态反应机体对抗炎症免疫的体能状态。低PNl水平与NPC预后的低生存率有着密切的关系280本研究经COX多因素回归分析，PLR与PNI分别是最相关的NPC复发转移危险因素与保护因素，与过往的研究发现相符，所以证实了其在NPC患者的复发转移风险评估中有重要的意义。研究中发现除了血常规相关指标外，Alb在中晚期NPC患者预后监测中有着重要且不可忽视的作用。综
26、合营养功能、炎症指标、凝血功能指标的预后评估体系与风险预测较单一指标更具有参考性。根据相关指标建立的Nomogram风险评估模型能较好地预测NPC患者的复发转移风险，其可以预测转移复发率，为临床诊疗提供理论依据。本模型指标也出现在NPC的其他相关研究27,结论与本研究结论相符。在其他癌种中也有相关研究，例如大肠癌29,食管癌30,口腔癌等31o这证明炎症相关因子与营养指标与癌症的发生发展有着密不可分的联系，有着较高的预测价值32,但是这些模型在这些癌种中的应用并不系统和全面。本研究的局限性主要在于病例均来自单中心且为非高发区，缺乏有广泛意义的外部验证组。病例数属于小规模的样本量，随访期也较短，结果可能存在偏倚。综上所述，本研究揭示了治疗前后NPC患者的外周血指标变化，发现了预后监测的相关指标。使用COX风险回归分析得到独立预后因素，建立并验证了列线图预测模型，为中晚期NPC患者的生存预测提供了一个简便可靠的工具。该模型在病理分期、影像学等辅助检查之外，又提供了另一种预测复发转移的途径，可有助于临床预测NPC患者复发转移的风险，尽早介入干预，对提高患者的生存率有重要意义。
