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1、2023/12/12,第四章 酰化反应,2023/12/12,教学目的,通过学习酰化反应的基本原理、反应类型及酰化试剂、反应条件及影响因素等知识，初步达到综合运用所学理论知识选择优化的药物合成路线的能力，并能根据药物酰化反应的机制选择适当的酰化试剂及反应控制条件，具备分析和解决生产实际问题的能力。,2023/12/12,知识要求,1掌握常见酰化反应的类型和酰化试剂2掌握氧酰化和氮酰化反应3熟悉傅克反应4了解Hoesch反应和Vilsmeier反应,能力要求,1能熟练应用酰化反应理论解释常见酰化反应的机制、反应条件的控制及副产物产生的原因。2学会实验室制备对乙酰氨基酚的方法。,2023/12/1
2、2,第一节 概述,一、酰化反应的概念 二、酰化反应的类型（一）氧酰化、氮酰化和碳酰化（二）直接酰化法和间接酰化法,2023/12/12,一、酰化反应的概念,酰化反应（Acylation reaction）是指有机化合物分子中与碳、氧、氮、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。,式中，RCOZ为酰化剂，Z代表X、OCOR、OH、OR、NHR等。SH为被酰化物质，S=RO、R”、Ar等。,2023/12/12,二、酰化反应的类型,根据接受酰基的原子不同，酰化反应可分：氧酰化 氮酰化 碳酰化,根据酰基的引入方式不同，酰化反应可分为：直接酰化法 间接酰化法,2023/12/12,1）直接亲电酰化,式中，Z
3、=H、OCOR、OH、OR、NHR等；S=RO、R”NH、Ar等。,直接酰化法指将酰基直接引入到有机化合物分子中。,酰化反应中，氧、氮原子上引入酰基的反应多数属于直接亲电酰化反应，而在碳原子上引入酰基，有的为亲电酰化，有的属于亲核酰化。,2023/12/12,2）直接亲核酰化,2023/12/12,3）直接自由基酰化,2023/12/12,1）间接亲电酰化,间接酰化法指在有机化合物分子中首先引入羧基等价体，经处理后给出酰基。,2023/12/12,2）间接亲核酰化,2023/12/12,第二节 酰化反应在药物合成中的应用,一、氧原子上的酰化反应 二、氮原子的酰化反应三、碳原子上的酰化反应,20
4、23/12/12,氧原子上的酰化反应指酚或醇分子中的羟基氢原子被酰基取代而生成酯的反应，也称为酯化反应。反应难易取决于醇或酚的亲核能力、空间位阻及酰化试剂的活性。常用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、酸酐、酰卤、酰胺、烯酮等。,一、氧原子上的酰化反应,2023/12/12,（一）反应机制,反应通式：,反应机制：,2023/12/12,（二）影响因素 1.反应温度与催化剂 为加快反应速度，缩短反应时间，多采用加热回流的方法以提高反应温度，并常加入催化剂使反应尽快达到平衡。例如，降血脂药物氯贝丁酯(Clofibrate,1)合成：,2023/12/12,2.配料比与反应产物 改变反应平衡的方法有增大反应物（
5、酸或醇）的配比，或不断地将反应生成物（水或酯）从反应系统中除去。加入脱水剂，共沸脱水法。例如，镇痛药盐酸哌替啶（Pethidine HCL)的合成：,2023/12/12,3.反应物的结构 羧酸的结构对反应速度的影响除了电子效应影响着羰基碳的亲电能力外，主要是立体效应对反应速度起着主导作用。立体位阻越大，反应越困难。伯醇易于反应，仲醇次之，叔醇、苄醇和烯丙醇则由于立体位阻而使反应更加困难，在酸性介质中易脱去羟基而形成碳正离子，难于酰化。,2023/12/12,（三）应用实例例1.盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride)的合成,2023/12/12,例2.雌激素雌二醇戊酸酯的
6、合成,例3.局麻药苯佐卡因原料对氨基苯甲酸乙酯的合成,收率69%，MP91,2023/12/12,（一）羧酸为酰化剂 1.反应机制,二、氮原子上的酰化反应,羧酸是一个弱酰化剂，对于弱碱性氨基化合物若直接用羧酸酰化较为困难，反应中可加入缩合剂以提高反应活性。,2023/12/12,2.影响因素1）催化剂 为加快酰化反应的速度，有时需加入少量强酸作为催化剂。,二、氮原子上的酰化反应,2023/12/12,2）胺的结构 羧酸作为酰化剂一般用于碱性较强的胺类，氨基氮原子上的电子云密度愈大，空间位阻愈小，则反应活性愈强。胺类化合物酰化反应的活性：伯胺仲胺；脂肪胺芳香胺。在芳香族胺类化合物中，芳环上有给电
7、子基团时，反应活性增强；反之，有吸电子基团时，则反应活性下降。,二、氮原子上的酰化反应,2023/12/12,3）配料比与水,二、氮原子上的酰化反应,为加快反应到达平衡并向生成酰胺的方向移动，必须使反应物之一过量，通常是羧酸过量。移去反应生成的水对酰化反应有利。,2023/12/12,3.应用实例例1.解热镇痛药对乙酰氨基酚(Paracetamol)的合成（教材P.100）,二、氮原子上的酰化反应,2023/12/12,例2.抗结核药异烟肼(Isoniazid)的合成,2023/12/12,（二）羧酸酯为酰化剂,二、氮原子上的酰化反应,1.反应机制,羧酸酯为酰化剂的N-酰化反应过程也可以视为酯
8、的氨解反应。,2023/12/12,对羧酸酯而言，酰基上R空间位阻越大，则活性越小，酰化反应速率越慢；反之，若R空间位阻越小，且具有吸电子作用，则活性越高，酯结构中的离去基团（RO-）越稳定，反应越易进行。对胺而言，空间位阻越小，碱性越强活性越高，反之越小。,二、氮原子上的酰化反应,2023/12/12,例如，磺胺甲噁唑中间体的合成，采用羧酸酯与活性高的氨气，在较温和的条件下反应。,二、氮原子上的酰化反应,羧酸二酯与二胺类化合物反应时，如果能生成六员环的化合物，则反应更易进行，活性更大。,2023/12/12,例如：哌拉西林等青霉素类药物中间体乙基-2,3-哌嗪二酮的合成。,二、氮原子上的酰化
9、反应,例如：催眠药苯巴比妥等药物的合成。,2023/12/12,2.催化剂的影响 在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。常用的碱性催化剂有：,二、氮原子上的酰化反应,一般来说，反应物的活性越大时，可选择较弱的碱催化；反之，反应物的活性越小时，则选用较强的碱催化。,2023/12/12,二、氮原子上的酰化反应,2023/12/12,3.活性酯及其应用（1）芳环上具有强吸电子基的取代酚与羧酸形成的酚酯，如羧酸的对硝基苯酯、五氟酚酯等均为活性酯常用于酰胺的制备。,二、氮原子上的酰化反应,2023/12/12,（2）羧酸与炔进行加成反应生成的烯醇酯，如羧酸异丙烯酯，可在室温下与伯胺和环状
10、仲胺反应生成酰胺。,二、氮原子上的酰化反应,此类反应可被所催化，反应几乎可以在中性条件下进行，其特点是反应条件温和，生成的烯醇酯不用分离直接与胺反应生成酰胺，且对分子中的羟基、硫醇及咪唑等不影响，收率高。,2023/12/12,（三）酸酐为酰化剂,二、氮原子上的酰化反应,1.反应机制,酸酐是活性较强的酰化剂，可用于各种结构胺的酰化，其反应为不可逆反应。,R,R,R,R,R,R,R,R,(,R,C,O,),2,O,H,N,R,C,R,O,C,O,O,R,C,O,C,O,R,O,H,N,H,N,R,C,O,N,R,C,O,O,H,2023/12/12,2.反应条件及酰化剂 最常用的酸酐是乙酐，其酰
11、化活性较高，通常在2090即可顺利反应。,二、氮原子上的酰化反应,羧酸-磺酸混合酸酐：在一定条件下，使羧酸与磺酰氯作用产生混合酸酐，不经分离可直接与胺反应制得酰胺。,羧酸-磷酸混合酸酐：羧酸与磷酸衍生物形成的混合酸酐。,2023/12/12,碳原子上的酰化反应指的是在芳烃、烯胺、活性亚甲基化合物等碳原子上引入羰基，从而得到醛、酮类化合物的反应，且有机物的碳架发生了变化的反应。,三、碳原子上的酰化反应,在反应机制上，芳烃的C-酰化属于亲电取代反应，而烯胺、活性亚甲基化合物的C-酰化属于亲核反应。,2023/12/12,（一）芳烃的C-酰化,三、碳原子上的酰化反应,1.Friedel-Crafts
12、酰化反应,在氯化铝或其他Lewis酸（或质子酸）催化下，酰化剂与芳烃发生芳环上的亲核取代，生成芳酮的反应，称为Friedel-Crafts酰化反应（简称F-C反应）。,常用的酰化剂有酰卤、酸酐、羧酸酯、羧酸等。,酰卤的反应活性顺序：酰碘酰溴酰氯酰氟。,2023/12/12,（2）主要影响因素,三、碳原子上的酰化反应,酰化反应的催化剂为Lewis酸或质子酸，催化能力Lewis酸大于质子酸。常用的Lewis酸催化剂为：,催化剂的影响,（1）反应机制：在Lewis酸催化剂存在下，酸酐或酰卤与芳环发生F-C反应，生成芳香族羰基化合物。,2023/12/12,酰化剂结构的影响,三、碳原子上的酰化反应,酰
13、卤和酸酐是最常用的酰化剂。当酰基的位为叔碳原子时，受AlCl3的作用容易脱羧形成叔碳原子，主要得到的是烃化物。,2023/12/12,三、碳原子上的酰化反应,当用、不饱和脂肪酰氯与芳烃反应时，需要严格控制反应条件，否则因分子中存在烯键，在AlCl3的催化下可进一步发生分子内烃化反应而环合。,2023/12/12,混合酸酐也可做为芳烃的C-酰化剂。如羧酸与磺酸的混合酸酐，特别是三氟甲磺酸的混合酸酐，是一个很活泼的酰化试剂，它可以在没有催化剂存在下很温和地进行酰化。,三、碳原子上的酰化反应,2023/12/12,被酰化物质结构的影响 Friedel-Crafts酰化反应是亲电取代反应，遵循芳环亲电
14、取代反应的规律。,三、碳原子上的酰化反应,当芳环上含有给电子基时，反应容易进行；,当芳环上有吸电子基时，C-酰化反应难以进行。,2023/12/12,溶剂的影响 C-酰化生成的芳酮与AlCl3的配合物多数为黏稠的液体或固体，所以在反应中常需加入溶剂。因此溶剂对反应的影响很大，不仅可以影响收率而且对酰基引入的位置也有影响。,三、碳原子上的酰化反应,2023/12/12,2.Hoesch反应,三、碳原子上的酰化反应,腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化下，与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应，可生成相应的酮亚胺，再经水解得含羟基或烷氧基的芳酮，此反应被称为Hoesch反应。,2023/12/12,3.R
15、eimer-Tiemann反应,三、碳原子上的酰化反应,酚类与氯仿在强碱条件下加热，生成芳香族羟基醛的反应称为Reimer-Tiemann反应。,Reimer-Tiemann反应适用于酚类和某些杂环化合物的酰化反应，甲醛基一般取代在羟基的邻位，对位异构体较少。,2023/12/12,4.Cattermann及Cattermann-Koch反应,三、碳原子上的酰化反应,Cattermann反应是以氰化氢和氯化氢为酰化试剂、氯化锌或氯化铝为催化剂，在芳环上引入一个甲酰基。,Cattermann-Koch反应是用一氧化碳和氯化氢的混合物与芳环反应生成芳香醛。,2023/12/12,5.Vilsmei
16、er反应,三、碳原子上的酰化反应,以氮取代的甲酰胺为甲酰化剂，在三氯氧磷作用下，在芳环及芳杂环上引入甲酰基的反应，称为Vilsmeier反应。,抗肿瘤药N-甲酰溶肉瘤素和异芳芥的中间体苯甲醛氮芥制备：,2023/12/12,（二）羰基化合物的-位C-酰化 1.活性亚甲基化合物的位C-酰化 活性亚甲基上的氢原子具有一定的酸性，在强碱作用下可以在活性亚甲基的碳原子上引入酰基，得到-二酮、-酮酸酯等类化合物。,三、碳原子上的酰化反应,2023/12/12,三、碳原子上的酰化反应,（1）反应条件 活性亚甲基的C-酰化常用强碱（如NaOR、NaH、NaNH2等）做催化剂。,常用酰氯或酸酐为酰化剂，羧酸、
17、酰基咪唑等也可以应用。反应中为避免酰化剂被分解，常用乙醚、四氢呋喃、DMF、DMSO等惰性溶剂。,2023/12/12,三、碳原子上的酰化反应,（2）药物合成中的应用 利用此反应在活性亚甲基上引入酰基，再经适当的转化，可以制备-二酮、-酮酸酯、结构特殊的酮等化合物。如乙酰乙酸乙酯与酰氯作用得到二酰基取代的乙酸酯。,2023/12/12,三、碳原子上的酰化反应,2.烯胺的C-酰化 醛或酮与仲胺缩合脱水转变成的烯胺，其-位碳原子（原羰基的-位）具有较强亲核性，易于卤代烃、酰卤等发生烃化、酰化等反应。,酰化剂可以是酰氯、酸酐、氯甲酸酯等。该反应一般不用强碱催化，反应中生成的氯化氢可用等量的三乙胺或用
18、过量的烯胺来中和。,2023/12/12,一、微波技术简介,微波技术在药物合成中的应用,微波是频率介于300MHZ和300GMHZ之间的电磁波，它与无线电波和远红外可见光一样，只是各自波长或频率不同，具有穿透力强、选择性好、加热效率高等特点。,微波能大大加快反应速度，缩短反应时间，从分子内部迅速均匀升温，避免了反应物因长期受热而发生的破坏，有利于产率及纯化度的提高，到目前，微波技术的应用几乎涉及了所有的有机单元反应。,2023/12/12,二、微波技术在酰化反应中的应用,实例1.二苯羟乙酸酯的微波合成 传统方法需要将二苯羟乙酸与低碳酸脂肪醇反应回流4h，方可得到一定产率的酯，而用微波辐射技术，仅需要10min就完成了反应。,2023/12/12,实例2.邻苯二甲酰亚胺己酸的合成 常见方法是在160、160kPa加压下反应5h。采用微波催化反应，仅需要5min就可得到产率为60的产物。,2023/12/12,机理：微波的能级恰好与极性分子的转动能级相匹配，这就使得微波能可以被极性分子迅速吸收，从而与平动能发生自由交换，使反应活化能降低，进而使反应活性大大提高。,微波催化技术的优点,1.具有加速反应的特性，提高反应收率，减少溶剂用量，简化生产工艺和降低成本，减少三废、保护环境等优点。,2.作为一种优良的热源，微波在药物合成生产和药物分析上具有重要的应用价值。,
