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1、国家药品标准与中国药典2010版,一、国家药品标准,一、国家药品标准1、标准的定义与内涵2、技术标准的定义3、药品标准的定义与内涵4、我国药品标准概况5、已上市药品的质量控制6、ICH关于“标准”的解释7、未来我国药品标准体系预测,国家药品标准,1、标准的定义与内涵“标准是对重复性事物和概念所做的统一规定。它以科学、技术和实践经验的综合成果为基础，经有关方面协商一致，由主管部门批准，以特定形式发布，作为共同遵守的准则和依据”（GB3935.1-83）“得到一致同意，并经公认的标准化团体批准，作为工作或工作成果的衡量准则、规则或特性要求，供（有关各方）共同重复使用的文件，目的是在给定范围内达到最
2、佳有序化程度”“标准应当建立在科学、技术和实践经验的坚实基础上，以促进获得最佳社会效益”（ISO 1986 2号）,国家药品标准,标准化目的最佳秩序、最佳效益标准化基础科学进步、实践经验标准化对象重复性事物（重复生产、检验，减少不必要劳动 经验积累，新经验取代旧经验之最佳方案）标准化本质统一（统一规定范围，避免不必要混乱，各方遵守公认准则）标准化实例秦始皇统一度量衡、统一货币、统一文字（9种马字-小篆）维护了当时社会最佳秩序 促进了贸易最佳效益 奠定了中华文化基础 铁路轨距东北中东铁路1524mm、京沈1435mm、滇越1000mm,国家药品标准,2、技术标准的定义对标准化领域需要协调统一的技
3、术事项所制定的标准。3、药品标准的定义与内涵 根据药物本身的理化与生物学特性，结合药物来源、制药工艺等生产及贮运过程中的各个环节所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。（1）药物来源-中药、生化药(动植物+发酵)-标准中规定科属种（2）生产工艺-合成、提取、发酵等副产物、填加物、残留物（3）贮藏运输-温度、湿度、氧化等导致药物不稳定情况：如杂质 增加、活性下降的问题 标准应体现上述四个方面（包括自身性质）的内容，如未体现，则应考虑该标准是否能用于控制产品质量,国家药品标准,4、我国药品标准概况（左氧氟沙星制剂：因成盐的方法不同，有盐酸、乳酸、甲磺酸左氧氟沙
4、星等十个制剂55个不同质量标准)(1)中国药典+部、局颁（新药转正统一后）共性(2)“注册标准”+进口药标准 个性5、已上市药品的质量控制环节 GAP等+GMP+标准检验+GSP,中国药典与国家药品标准总数示意图,国家药品标准,6、ICH关于“标准”的解释1）A specification is defined as a list of tests,references to analytical procedures,and appropriate acceptance criteria,acceptable for its intended use.2）Specifications are
5、 one part of a total control strategy designed to ensure product quality and consistency.Other parts of this strategy include thorough product characterization during development,and adherence to Good Manufacturing Practices;e.g.suitable facilities,a validated manufacturing process,validated test pr
6、ocedure,raw material testing,in-process testing,stability testing,etc.3）Specifications are chosen to confirm the quality of the drug substance and drug product rather than to establish full characterization,7、我国药品标准实例分析及标准体系预测：不同企业之“注册标准”分析,国家药品标准,注：（1）xxxx注射液为改善肝功能，促进肝细胞修复用药，为 静脉给药。（2）xxxx在强酸、强碱、加热
7、及光照条件下，均有不同程 度降解；在氧化破坏条件下，则明显降解。(3)7家所用xxxx原料的杂质检查均2.5%，说明制剂产生 较多杂质，工艺控制重要问题-(1)同一种药品是否可以有不同的国家标准?(2)不同标准意味着不同的质量要求(如上述杂质要求不同),各企业成 本不同,是否公平?(3)患者不知每次用药质量不同,我们如何履行职责,保障人民健康?,国家药品标准,7、未来我国药品标准体系预测（1）公共标准（全社会公开，万种？）中国药典（应覆盖上市药品以上）部（局）颁标准（2）个性标准（非全社会公开，万种以上？）建立在公共标准之上的各企业标准，经管理部门批准或备案（3）公共标准与个性标准的互动提高循
8、环,二、中国药典2010版解读,中国药典2010版解读,一、工作目标与工作原则二、2010版基本情况三、2010版主要特点与实施准备,20002009十年间我国医药工业发展（年增长率20.8%南方所),现状问题：,1、历史欠账问题（1）科研欠账（中药注射液、欣弗输液、阿奇霉素、洛美沙星输液等）（2）管 理欠账（地方与中央注册审批、认证监管）2、理念偏失问题增长方式粗放，上游原、辅料来源混乱、资源与环境等(如：出口80%以上为原辅料，制剂仅3.6%.印度已达15%。我国植物提 取物出口20%递增。银杏-欧洲、甘草-日本抗肝炎）3、产品结构问题不合理、创新产品匮乏、水平不高的仿制药（如格列喹酮片、
9、硝酸甘油片、西咪替丁片等）、高污染与高消耗的初级产品大量存在4、恶性竞争问题特别是同一种药品的生产企业众多，造成低质量、低价格、低水平的 恶性竞争（如左氧氟沙星氯化钠输液0.2g/100ml,出厂价1.2元/瓶）,例1：仿制药格列喹酮（普通）片90分钟溶出90%。取样分析结果为“合格”。实时监测显示，内在质量差，药效不一致。,例2：同品种生产企业批文众多不完全统计：,现状问题：,现状问题：,5、标准老化问题（1）制药企业一直没有成为标准制修订工作的主体、标准提高的良性机制 尚未形成（2）标准经费长期投入不足，导致质量项目缺乏、方法老化、限度宽松。全部国家标准中，只有约占四分之一的品种即中国药典
10、收载的品 种（4567种）能在五年内实现全面修订提高。其余标准大都十几年或 几十年没有修订，难于实现对药品质量的有效控制（3）鼓励提高质量的政策措施尚未到位,现状问题：,6、国际竞争问题（1）产品竞争已然上升为标准之争，医药产品亦不例外（2）当前，国际上尚未形成统一的国际药品标准(质量标准涉及到来源、处方及 工艺等生产过程，还涉及到产品的研制、流通、使用等各个环节的科技与控制水 平，标准直接关系到各国医药经济的切身利益)世界各发达国家均力求促使本国或本地区的标准成为国际通用标准（3）随着国际间标准统一协调的不断深入，其势必对我国医药产品产生巨大 压力（28个附录等已统一）,一、工作目标与工作原
11、则,一、工作目标与工作原则,2008年底胡锦涛总书记在中央经济工作会议指出-要实行最严格的质量安全标准2009年3月温家宝总理在全国人大十一届二次会议政府工作报告-开展食品药品质量安全年活动。深入开展食品药品质量安全专项整治。健全并严格执行产品质量安全标准，实行严格的市场准入和产品质量追溯制度、召回制度。要让人民买的放心、吃得安心、用得舒心。,第九届药典委员会主任委员邵明立,副主任委员马晓伟 卫生部副部长吴浈 国家食品药品监管局副局长于文明 国家中医药管理局副局长陈新年 总后卫生部副部长,执行委员会,25个专业委员会,一、工作目标与工作原则,目标之一是要按期高水平完成中国药典2010年版编制工
12、作第一、对于中国药典收载的品种，采取更新与淘汰并举的措施 收载范围应 覆盖国家基本药物 品种，保障人民基本用药的质量,一、工作目标与工作原则,第二 进一步提高对 高风险品种 的标准要求。重点加强中药、生化药品注射剂等高风险品种的标准提高工作，促进人民用药安全,2009年不良反应报告化药前10名（内部参考）左氧氟沙星阿奇霉素头孢曲松克林霉素头孢哌酮舒巴坦钠头孢呋辛阿莫西林头孢噻肟青霉素甲硝唑,2009年不良反应报告中药前10名（内部参考）双黄连清开灵参麦香丹血塞通舒血宁丹参红花生脉痰热清,一、工作目标与工作原则,第三、扩大收载常用辅料。针对目前上游化工产品市场的混乱，特别是药用辅料欠缺、质量差异
13、严重等问题，下大力气建立药用辅料标准，解决药用辅料标准少、质量差等突出问题,一、工作目标与工作原则,第四，做好药典增补本的编制工作。主要发达国家的药典修订周期已由过去 的5年缩短至1年。应加快我国药品标准修订速度，及时出版药典增补本（头孢氨苄、头孢拉定中的2-萘酚检查）第五，实现中国药典一、二、三部的统一规范，避免出现对中药、化学 药、生物制品技术要求的不一致第六，同期编译好中国药典英文版,开展国际交流与合作第七，完成配套丛书的编制工作。要同期出版药品红外光谱集、中国 药品通用名称、临床用药须知、国家药品标准工作手册、药典注释、中药材显微鉴别、薄层鉴别图谱等配套书籍，全面地落实好 药品质量管理
14、及标准化工作,一、工作目标与工作原则,工作原则 制修订药典标准所必须坚持的六项基本原则（药典引领作用品种与附录）第一、必须坚持保障药品质量、维护人民健康的原则 良好质量是防病治 病、医药产业又好又快发展最重要前提，药品质量标准的建立应该遵循 第二、必须坚持继承、发展、创新的原则加强对中医药精华完整准确的继 承与发展，注重中药的整体作用、多组分多靶点的协同作用，避免简单 地以某一组分代替多组份进而在标准制定中片面追求一种成分含量测定 的作法。应注重建立并创新中药质量标准体系。促进科学研究与标准化 的有效结合。（据粗略统计，医药科技成果转化率仅为17%）,一、工作目标与工作原则,第三、必须坚持科学
15、、实用、规范的原则药品质量标准的建立应以实现 科学有效的质量控制为基本原则，在确保能准确控制质量的前提下，应倡导简单实用，应结合中国国情，不盲目追求高成本与高消耗的技 术，避免资源浪费与环境污染。,一、工作目标与工作原则,第四、必须坚持质量可控性原则有重点地解决质量标准老化、标准对产 品质量不可控的问题，要按照国务院专项整治要求和国家局的统一部 署，对高风险品种要增加检测项目、提高检测方法、严格标准限度，努力保证药品质量与安全。第五、必须坚持标准先进性原则我国药品生产同质化现象严重，同品种 生产企业过多，对于多企业生产的同一品种，其标准的制定必须继续 坚持标准先进性原则，淘汰落后的标准与工艺（
16、如化学药氨苄西 林的冻干、结晶及喷雾干燥工艺，后者落后，将在标准中增订有关物 质予以卡掉；生物制品非纯化疫苗全部淘汰；生化药淘汰酸 性胰岛素等等）,一、工作目标与工作原则,第六、必须坚持标准发展的国际化原则注重新技术和新方法的应用，积 极采用国外药品标准的先进方法，积极开展药品标准的国际交流与协 调工作，促进我国药品标准（全球基金合作项目三大领域、辅料标准 协调）特别是中药标准的国际化（残留溶剂、与USP在抗生素、中药材 及生物制品标准协调，出口企业未融入是主要问题）,二、2010版基本情况,二、2010版基本情况,（一）2010版品种(monographs)（二）2010版附录(genera
17、l chapters,methods)（三）2010版辅料(excipients)（四）2010版凡例(general notice),（一）2010版品种,（一）2010版品种,2010年版中国药典收载品种4567种(2165+2271+131)，基本覆盖基本药物目录（307种基本药物完成情况名单问题如克林补遗是下一步重点）。新增1386种，中药（新增1019种，即药材种、饮片439种、植物油与提取物种、中成药种）特别是饮片标准的大幅增加，主要解决饮片标准较少、各地炮制规范不统一等问题。对于提高中药饮片质量，保证中医临床用药的安全有效，推动中药饮片产业健康发展，将起到积极作用。化药新增330
18、种、生物制品新增37种，均为临床常用、标准完善、成熟稳定的品种；,国家基本药物目录（基层配备使用部分）完成情况,收载情况 化学药品 生物制品 中成药 合计基本药物目录数 201 4 102 307实际对应品种数 570 32 195 7972010年版药典数 334 32 107 473其他版本药典 12/4 16局颁或部颁标准 181/69 250地标及其他 25/13 38未查到执行标准 18/2 20,（一）2010版品种,修订2228种，中药修订634种、化药修订1500种（重点为注射剂,将为最 广泛使用的化学药品提供有力的质量保障)、生物制品修订94种（修订比例约70%）。删除对标准
19、不完善、多年不生产、不良反应多的36种药品（化学药29种+生物制品7种）从药典撤下，纳入评价是否决定淘汰(葛根素葡萄糖氯化钠针异常毒性、溶血、过敏、制剂稳定性问题/杂质超过2%。安乃近针水溶液降解严重等。其他类别？）。,（二）2010版附录,（二）2010版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种同时废止）,中药 新增14个附录（如：黄曲霉素测定法、异常毒性、ICP-MS/微量多元素同时分析等），修订47个化药 新增15个附录（如：溶血与凝聚、注射剂安全性检查指导原则、离子色谱、电导率、NMR、拉曼光谱等）；修订69个（如：渗透压/明确正常血液渗透压285-310mOsmol/kg,静脉注射液
20、、滴眼液必检；可见异物/深于7号比色液宜选用色差计测定，明显异物/2mm以上/不得检出，细微异物复试；过敏反应/竖毛、发抖、干呕、连喷3声现象之二、或二便失禁、步态不稳或倒地、抽搐、休克、死亡之一则不合规定）生物制品 新增18个附录（如：残留溶剂、牛血清白蛋白残留量测定），修订39个,（二）2010版附录,注射剂在生产与贮藏期间（原则性要求）第一点：除另有规定外，混悬型注射液中药物粒度应控制在15m以下，含1520m（间有个别2050m）者，不应超过10%，。混悬型注射液不得用于静脉注射或椎管注射；乳状液型注射液应稳定，不得有相分离现象，不得用于椎管注射。静脉用乳状液型注射液中乳滴（分散相球粒
21、）的粒度90%应在1m以下，不得有大于5m的乳滴（球粒）。除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液等渗。第二点：注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。注射剂所用溶剂必须安全无害，并不得影响疗效和质量。一般分为水性溶剂和非水性溶剂。（2）非水性溶剂：。供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项下进行相应的检查。,（二）2010版附录,第三点：。所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或明显（过度）的刺激。常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠等，。第四点：。容器用胶塞特别是多剂量包装注射液用的胶塞要有足够的弹性和
22、稳定性，其质量应符合有关国家标准规定。除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检视。第五点：。注射剂必要时应进行相应的安全性检查，如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等，均应符合要求。（与现有法规要求一致）第九点：注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称，抑菌剂还应标明浓度；注射用无菌粉末，应标明注射用（所用）溶剂。修订内容较多，特别关注！,（二）2010版附录,除另有规定外，注射剂应进行以下相应检查（必检项目）【装量】注射液及注射用浓溶液照下述方法检查，应符合规定。检查法，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入经标化的（量具）量入式量筒内（量
23、具）量筒的大小应使待测体积至少占其额定体积的40%）。【渗透压摩尔浓度】除另有规定外，静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下的规定，照渗透压摩尔浓度测定法（附录 G）检查，应符合规定。（新增检查项目，通过总体控制复杂处方组分每批次加入量，从另一角度检测产品质量的重现性、可控性等）,（二）2010版附录,滴眼剂 系指由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。可分为水性或油性（澄明）溶液、混悬液或乳状液（，供滴入的眼用液体制剂，也可将药物以粉末、颗粒、块状或片状形式包装，另备溶剂，在临用前配成澄明溶液或混悬液）。眼用制剂在生产与贮藏期间（原则性要求）装量：除半固体制剂增加除另有规定外，其他均
24、为文字统一的修改第三点：洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应（基本）尽可能与泪液等渗并具有相近的pH值。第五点：眼内注射溶液、眼内插入剂（及）、供外科手术用（伤口、）和急救用（用角膜穿通伤用）的眼用制剂，均不（应）得加抑菌剂或抗氧剂或不适当的缓冲剂，第六点：包装容器应无菌、不易破裂（并清洗干净及灭菌），,除另有规定外，眼用制剂应进行以下相应检查（必检项目）【渗透压摩尔浓度】除另有规定外，水溶液型滴眼剂、洗眼剂和眼内注射溶液按各品种项下的规定，照渗透压摩尔浓度测定法（附录 G）检查，应符合规定。【无菌】（眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，）照无菌检查法（附录 H（J）检查
25、，应符合规定。删除【微生物限度】检查,（二）2010版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种同时废止）,片剂 定义：片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。基本分类：口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等（亚剂型）片剂作为最常用口服剂型，其种类较多、发展较快，各国药典收载的制剂中以片剂为最多。但易出现溶出、释放、生物利用度问题；特殊人群不易吞服；挥发性组分不易保存等。,（二）2010版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种同时废止）,含片 1.定义：系指含于口腔中，药物，药物缓慢溶化
26、（解）产生（持久）局部或全身作用的片剂 2.含片的溶化性照崩解时限检查法（附录 A）检查，除另有规定外，10分钟内不应全部崩解或溶化（30分钟内应全部崩解）咀嚼片 定义：系指于口腔中咀嚼（或吮服使片剂溶化）后吞服（，在胃肠道中发挥作用或经胃肠道吸收发挥全身作用）的片剂,（二）2010版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种同时废止）,缓释片 定义：系指在（水中或）规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂。控释片 定义：系指在（水中或）规定的释放介质中缓慢地恒速（或接近恒速）释放药物的片剂。（与指导原则修订一致）口腔崩解片、口腔溶解片因崩解时限（溶解时限）测定方法有异议，暂未收载,（二）20
27、10版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种同时废止）,除另有规定外，片剂应进行以下相应检查（必检项目）【分散均匀性】分散片照下述方法检查，应符合规定。检查法 取供试品6片，置250ml烧杯中，加1525的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。原方法（检查法 取供试品2片，置201的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。）,（二）2010版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种同时废止）,糖浆剂 系指含有药物的浓蔗糖水溶液。供口服用。原则性要求：第三点：羟苯（甲酸）酯类的用量不得超过0.05%（统一名称）五、一般应检查相对密度、pH值等。（增加第五点）必检项目：【
28、装量】单剂量灌装的糖浆剂，照下述方法检查应符合规定。检查法 取供试品5支，将内容物分别倒入经标化的量入式量筒内，尽量倾净。在室温下检视，每支装量与标示装量相比较，少于标示装量的不得多于1支，并不得少于标示装量的95%。（发展需求）多剂量灌装的糖浆剂，照最低装量检查法（附录F）检查，应符合规定。,（二）2010版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种同时废止）,凝胶剂 系指药物与能形成凝胶的辅料制成（均一）溶液由（天然）高分子基质如西黄蓍胶制成的凝胶剂也可称为胶浆剂。小分子无机药物（如氢氧化铝）凝胶剂是由分散的药物（胶体）小粒子以网状结构存在于液体中，属两相分散系统，也称混悬型凝胶剂。参照一部
29、修订的内容：凝胶剂一般应检查pH值除另有规定外，凝胶剂应避光，密闭贮存，并应防冻。（除另有规定外，凝胶剂应遮光密封，宜置25以下贮存，并应防冻）删除（六、混悬型凝胶剂在标签上应注明“用前摇匀”），不合实际！【无菌】用于烧伤或严重创伤的凝胶剂，照无菌检查法,（二）2010版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种同时废止）,气雾剂：【雾滴（粒）分布】吸入气雾剂应检查雾滴（粒）大小分布。照吸入气雾剂雾滴（粒）分布测定法（附录 H）检查，使用正文项下规定的接收液和测定方法，依法测定。除另有规定外，雾滴（粒）药物量应不少于每揿主药含量标示量的15%。比05版提高强制执行【雾滴（粒）分布】测定要求（除另
30、有规定外，吸入气雾剂应检查雾滴（粒）大小分布。照吸入气雾剂雾滴（粒）分布测定法（附录 H）检查，雾滴（粒）药物量应不少于每揿主药含量标示量的15%。）但附录H测定方法仍按05版规定（有争议！主要是检测设备的普适性）,（二）2010版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种同时废止）,原则性要求的修订：五、定量气雾剂释出的主药含量应准确，（每揿压一次，必须）喷出的雾滴（粒）应均匀（的雾滴（粒），吸入气雾剂应保证每揿含量的均匀性。（定量气雾剂释出的主药含量应准确。）原第七点修订为第八点：定量气雾剂应标明：（1）每瓶总揿次；（2）每揿主药含量。（删除每瓶装量、主药含量）删除气雾剂【泄漏率】原方法测定
31、数据无实际意义，【每瓶总揿次】和【每揿主药含量】已可控制,全球哮喘患病率：1%18%，共约3亿人；预计至2025年，新增1亿哮喘病患者；发达国家患病率：10%30%（美国、英国、澳大利亚、新西兰等）；中国患病率：0.5%5%，患病率较10年前上升了60%；儿童和老人的患病率为2%3%。,实用儿科临床杂志2008年2月,第23卷第4期,P241；临床荟萃2006年5月,第21卷第9期,P683 J Appl Clin Pediatr,Feb,2008,Vol 23,No.4,P241；Clinical Focus,Mar,2006,Vol 21,No.9,P683,中国约有3000万哮喘患者,哮
32、喘,中国卫生统计年鉴2006,吸入给药是防治哮喘、COPD等疾病的首选给药方式,药物直接到患病部位，发挥局部和全身作 用，起效快。用药量少，仅口服的1/10-1/20。安全、不良反应少。使用方便，病人可自我给药，无创伤、无痛苦 吸入给药被世界卫生组织、中华医学会及各国相关组织制订的治疗指南列为首选给药方法。,（二）2010版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种同时废止）,世界各国历年MDI的CFC耗量,（二）2010版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种同时废止）,水是药物生产中用量（最）大、使用（最）广的一种辅料 一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应
33、确保制药用水的质量符合预期用途的要求。饮用水 为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准。删除（为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准GB 574985生活饮用水卫生标准）制药用水的制备从（生产）系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规范的要求删除（贮缸和管道应采用适宜方法（紫外灯管照射、加热灭菌等）定期清洗和灭菌）制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。,（二）2010版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种
34、同时废止）,6.纯化水 确保使用点的水质。删除（用作溶剂、稀释剂或精洗用水，一般应临用前制备）7.注射用水 防止细菌内毒素产生；可作为配制注射剂、滴眼剂等的；为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，（必须随时）监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。应定期清洗与消毒注射用水（制造与输送设备，严防内毒素产生）系统。注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求，例如可以在（一般应在）80以上保温或（65）70以上保温循环或4以下的（无菌）状态下存放（并在制备12小时内使用）。灭菌注射用水 不含任何添加剂。药材饮片；删除“二部”对“纯化水、注射用水、灭菌注射
35、用水”修饰,（二）2010版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种同时废止）,影响因素试验修订：用一批原料药或一批制剂进行长期试验修订：或在温度302、相对湿度65%5%的条件下放置12个月，这是从我国南方与北方气候的差异考虑的，至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定（原料与制剂增加内容一致）药物制剂稳定性 进行（必要的稳定性）影响因素试验、加速试验与长期试验。（同时考察包装条件，在此基础上进行以下试验）,（二）2010版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种同时废止）,加速试验修订：对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等，则应在温度402
36、、相对湿度25%5%（05版为20%2%）的条件（可用CH3COOK1.5H2O饱和溶液）进行试验。影响因素试验 药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。供试品用一批进行，将供试品如片剂、胶囊剂、注射剂（注射用无菌粉末如为西林瓶装，不能打开瓶盖，以保持严封的完整性），除去外包装，置适宜的开口容器中，进行高温试验、高湿度试验与强光照射试验，试验条件、方法、取样时间与原料药相同，重点考察项目见附表。,（三）2010版辅料,（三）2010版辅料,1新增”药用辅料”通则：2-扩大辅料收载品种3-严格辅料标准要求,（三）2010版辅料,1新增”药用辅料”通则：（1）生产药品
37、所用的药用辅料必须符合药用要求；注射剂用药用辅 料应符合注射用质量标准要求。（2）药用辅料应经安全性评估对人体无毒害作用；化学性质稳定等（3）药用辅料的质量标准应建立在经相关部门确认的生产条件、生 产工艺以及原材料的来源等基础上，上述影响因素任何之一发 生变化，均应重新确认药用辅料质量标准的适用性（4）包装上应注明为“药用辅料”，且药用辅料的适用范围（给药 途径）、包装规格及贮藏要求,（三）2010版辅料,注射剂相应增加如下要求：（1）注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控 制并应符合注射用的质量标准。（2）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项 下进行相应的检查。
38、（3）注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称。,（三）2010版辅料,2-扩大辅料收载品种（1）安排辅料标准起草205种，其中修订原2005版72种，收载132种（2）品种遴选原则：1）国内已生产的常用品种。2）国内已进口，且国内制药企业已广泛应用的国外辅料品种。3）已有食品、化工国家标准、且国内药企应用较多的品种 原则上应确实成熟的标准才可收入药典。4）开发新剂型所需的重要辅料（用量不大但处于前沿的品种 对于促进我国新剂型的研究开发十分必需）。,（三）2010版辅料,3-严格辅料标准要求（1）尽可能收载【来源与制法】项 针对产品的来源和生产工艺，有针对性地对产品质量进行控制。凡能明确工
39、 艺，针对工艺可能引入的杂质进行分析，必要时增加检查项目，对有毒有害杂 质严格规定限度。（2）更加关注安全性指标 羟丙基环糊精该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，现存问题：1）文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性。2）标准中重金属EP（USP)为2ppm,ChP为10ppm?3）超范围使用严重-严格按照注射的要求,（三）2010版辅料,明胶空心胶囊（新增）2005版未收载，2000版二部（名称为：空心胶囊）1)、严格亚硫酸盐：会引起红细胞减少、肠胃肝损害等，此次限度由0.02%变 为0.01%（100ppm,但EP明胶为50ppm)2)、增加铬检查：铬具毒性致癌？2ppm 3)、
40、增加环氧乙烷检查：1ppm4)、重金属由50ppm调整为40ppm(USP为50ppm,但检查砷)；5)、增加对羟基苯甲酸酯类、沙门菌检查项；6)、增加贮藏，湿度35-65%。,（四）2010版凡例,（四）2010版凡例,1、明确国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共同构成。本部药典收载的凡例、附录对药典外其他药品国家标准具同等法定约束力2、声明药品生产必须符合GMP，违反者即使按中国药典检验合格，亦不能认为符合药典规定 3、首次明确药品标准正文的定义与内涵-系根据自身的理化与生物学特性，根据处方来源、生产工艺、贮藏运输等各环节所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均
41、一的技术规定4、对附录、制剂通则、指导原则均予定义,（四）2010版凡例,药品标准的定义与内涵 根据药物本身的理化与生物学特性，结合药物来源、制药工艺等生产及贮运过程中的各个环节所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。（1）药物来源-中药、生化药(动植物+发酵)-标准中规定科属种（2）生产工艺-合成、提取、发酵等副产物、填加物、残留物（3）贮藏运输-温度、湿度、氧化等导致药物不稳定情况：如杂质 增加、活性下降的问题（如人免疫球蛋白,温度升高极易聚合，57半 小时,高聚物达90%以上,小鼠静脉注射立即死亡）标准应体现上述四个方面（包括自身性质）的内容，如未体
42、现，则应考虑该标准是否能用于控制产品质量,（四）2010版凡例,5、生产工艺应经验证，并经国务院药品监管部门批准，生产过程均应符合GMP6、动物组织来源的药品，动物种属要明确，所用脏器均应检疫健康（无疯牛病），人尿来源亦此。均应有明确的病毒灭活工艺7、凡生产中引入有机溶剂，应在后续工艺中去除，其残留量应符合附录规定8、凡有准确的化学、物理或细胞学方法能取代动物试验进行药品质量检测的，应尽量采用，以减少动物试验。,三、2010版主要特点与实施准备,三、2010版主要特点与实施准备,SFDA关于实施2010药典有关事宜的公告（2010年第43号）1、规定适用范围即在研制、生产、经营、使用和监督管理
43、等均应遵循；所有国家标准应当符合中国药典凡例及附录要求。2、实施日期与采标10月1日前仍按2005及增补（10月1日前购的原辅料问题）10月1日后同品种废止（包括试行？）已批准的高于2010版的注册标准应在执行药典基础上同时按批准执行（检测方法不同时应实验对比确证），低者（工艺变）应提出补充申请；未收载于2010者，暂仍按原标准但应执行2010版凡例与附录规定；未收载之规格，(除样品配制可按比例调整外)，其检测方法和限度要求 均应符合2010版(甲硝唑注射液：100ml含氯化钠(1)0.8(2)0.9,增0.812?,三、2010版主要特点与实施准备,3、10月1日后须使用变更后的说明书标签（
44、涉及者）；通用名已作修订者，原名称可作为曾用名过渡使用（2015）4、生产与2010版相同品种，如含有药典规定要求以外的杂质，企业应增订杂质控制（内控），以确保质量5、眼用制剂无菌要求将根据GMP实施要求另行规定6、生产企业应依据药典研究制定更加严格的内控标准,三、2010版主要特点,（一）、药品安全性得到进一步保障（二）、药品有效性与可控性大幅提升（三）、技术现代化与标准国际化明显加强,三、2010版主要特点安全性,中 药：一是在中药附录中加强安全性检查。如口服酊剂增订甲醇限量检查，橡胶膏不得检出致病菌等；新增黄曲霉毒素、异常毒性、过敏等。二是在中药正文标准中增加安全性检查，如对易霉变的桃仁
45、、杏仁等新增黄曲霉素检测；全面禁用苯作为溶剂；均检查有机溶剂残留。三是重点对重金属和有害元素予以控制，如采用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）测定中药中砷、汞、铅、镉、铜的含量；对枸杞子、山楂、人参、党参等用药时间长、儿童常用的品种均增加上述检查。,三、2010版主要特点安全性,化学药：一是对高风险药品注射剂重点提高增加了化学药注射剂安全性检查法应用指导原则，渗透压摩尔浓度检查作为静脉输液必检项目，41种。二是大幅增加了有关物质（杂质）要求计有565（142707）个品种增加了HPLC的杂质检查，有些已超过EP、BP(如沙星类，ChP HPLC,EP/BP TLC)(差距：如WHO 沙奎那韦
46、Saquinavir,Nelfinavir mesilate生产中少量乙醇存在即可产生的杂质烷化甲磺酸盐alkyl mesilates基因毒性）三是进一步加强残留溶剂等的控制针对使用泛滥，有97个品种增加了残留溶剂检查。同时对于处方中抑菌剂等也进行了控制）。四是对动物来源的品种增加制法要求。五是增加安全性检查156个品种增加了内毒素检查，其他如缩宫素注射液等有关物质多，来源与纯化问题，故增加了 1.异常毒性 2.过敏反应以确保安全,制法要求,三、2010版主要特点安全性,生物制品：一是限制生产过程的抗生素使用：（1）不得使用内酰胺类抗生素；（2）使用其他类抗生素不得超过1种；（3）对27个疫苗
47、成品进行了抗生素残留量检查。二是首次收载残留溶剂测定法并严格按照ICH限度要求，确保安全。三是严格限定防腐剂要求，与WHO EP相同。四是对重点品种严格限度要求，如狂犬疫苗的DNA残留量低于100pg（执行？）,三、2010版主要特点有效性与可控性,中药：一是大幅增加专属性鉴别新增显微633项、新增TLC鉴别2494项（原化学功能团检测的非专属，依原标准合格而按新版标准有可能不合），如：独一味，原测黄酮苷，现改用TLC测山栀苷甲酯和乙酰山栀苷甲酯2个有效成分。二是，建立能反映中药整体特性的方法，将色谱指纹图谱技术应用到药品标准中，有益尝试，以保证质量的稳定均一。9个品种增加了指纹图谱的检查（如
48、双黄连粉针、6个提取物、2个口服固体），将为今后药品研发、生产中的质量标准控制提供参照。,三、2010版主要特点有效性与可控性,化学药：一是检测方法更加专属准确化药品种中采用了离子色谱法和毛细管电泳法；新增了335个品种的HPLC测定含量以取代生物测定法等。二是红外光谱在原料药特别是制剂鉴别中的应用进一步扩大，50种原料、72种制剂增加了IR鉴别，为打击假药提供了科学有效的手段。三是进一步增加溶出度、含量均匀度等检查项目。新增99个品种（共414种）溶出度(如抗贫血药富马酸亚铁胶囊增此，亚铁应在酸性吸收，碱性变三价铁不易吸收，故应确保胃溶。问题：片剂尚无、添加了表面活性剂而EP无，工艺问题。W
49、HO甚至认为仿制药辅料也应相同，如液体中用山梨醇、固体中甘露醇，应对晶型、粒径变化具区分力）和59种（共219种）含量均匀度检查。,三、2010版主要特点有效性与可控性,四是为产品工艺改进奠定基础。如：西咪替丁4种晶型考查，制定符合生物利用度高的A晶型优化标准(杂质少、澄清度好），促使不好晶型工艺改进，为临床提供优质药品。又如：降血脂药多烯酸乙酯，其甲氧基苯胺值高低反映易氧化程度。我国大都80上下，此次规定20，同EP,三、2010版主要特点有效性与可控性,生物制品：一是应用离子色谱用于凝血因子二是增订HPLC测定蛋白含量三是采用酶联免疫法代替动物实验四是继续完善全过程质控要求,三、2010版
50、主要特点标准国际化,一是扩大了对成熟新技术方法的收载。如附录中新增离子色谱法、核磁共振波谱法、拉曼光谱法指导原则等。中药品种中采用了液相色谱/质谱联用、DNA分子鉴定、薄层-生物自显影技术等方法。二是进一步扩大了对新技术的应用。除在附录中扩大收载成熟的新技术方法外，品种正文中进一步扩大了对新技术的应用。总有机碳测定法和电导率测定法被用于纯化水、注射用水等标准中。生物制品逐步采用体外方法替代动物试验等。三是部分品种控制标准已高于欧美药典，如：肝素钠标准已在多项指标超过欧美药典，抗生素、甘油等标准亦已与国际看齐等。,三、2010版主要特点标准国际化,例：肝素钠多硫酸软骨素问题，欧美及国际药典中国药
