第二章药物的化学基础.ppt

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1、药物的化学基础,药物化学（2）,药物的变质反应和生物转化,第一节 药物的变质反应第二节 药物的生物转化,第一节 药物的变质反应,药物的变质反应有水解反应、氧化反应、还原反应、异构化反应、脱羧反应及聚合反应等。其中，以药物的水解反应和氧化反应最为常见。,一、药物的水解反应,药物的水解反应包括：盐类、酯类、酰胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多肽等水解。其中以盐类的水解、酯的水解、酰胺的水解和苷的水解较为常见。,（一）药物的水解过程1盐类药物的水解 一般情况下，盐类的水解是组成盐的离子键与水发生复分解反应，生成弱电解质（弱酸或弱碱）；当溶液中水解产生的弱酸或弱碱超过

2、其溶解度时，则由溶液中析出。,强碱弱酸盐磺胺嘧啶钠（1-1）的溶液吸收空气中的二氧化碳水解后，析出磺胺嘧啶（1-2）的沉淀。,强酸弱碱盐盐酸地巴唑（1-3）在水溶液中受热水解后析出地巴唑（1-4）沉淀。,2酯类药物的水解 酯类药物包括无机酸酯类、有机酸酯类及内酯类药物，均有水解性，水解产物为酸和醇。常见的酯类药物有：三硝酸甘油酯、硝酸异戊酯、阿司匹林、阿托品、普鲁卡因、红霉素、毛果云香碱等。,毛果云香碱,一般情况下，酯类药物的水解反应为：酯类药物的水解反应在酸性及碱性下均可发生，且在碱性下的水解反应速度比酸性下的水解反应速度快，并能水解完全。,在碱性条件下，羰基首先接受OH的亲核加成，进而引起

3、酰基与氧之间酰氧键的断裂，生成过渡物（1-5）。由于碱能中和反应生成的羧酸，使酯类药物的水解反应平衡向右进行，水解反应可以进行到底。,碱性条件下的反应机理,酯类药物的水解反应在酸性下则是可逆的：,酸性条件下的反应机理,3酰胺类药物的水解 酰胺类药物是氨或胺的氮原子上的氢被酰基取代所成的羧酸衍生物，亦易水解，产物为羧酸和氨或胺。常见的酰胺类药物有：巴比妥类、青霉素类、头孢菌素类、氯霉素等。,巴比妥,一般情况下，酰胺类药物的水解反应为：酰胺类药物的水解反应过程与酯类药物的水解反应过程相似，酸、碱亦催化酰胺类药物的水解反应。,4苷类药物的水解 苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡那霉素及碘苷等均易水

4、解，水解产物为苷元和糖。如链霉素（1-6）的水解，生成链霉胍（1-7）和链霉双糖胺（1-8），后者再进一步水解成链霉糖（1-9）和N-甲基葡萄糖胺（1-10）。,5其他类型药物的水解 有机药物除了上述几种结构类型易水解外，尚有一些其他易水解的基团。如含酰肼结构的异烟肼、含磺酰脲结构的甲苯磺丁脲、含活泼卤素结构的环磷酰胺、含肟类结构的碘解磷定、含腙类结构的利福霉素、含多糖结构的阿米卡星以及含多肽结构的胰岛素等等，均可在一定条件下发生水解反应。,环磷酰胺,甲苯磺丁脲,碘解磷定,（二）影响药物水解的结构因素1药物化学结构的电子效应对水解速度的影响 酯类药物的水解反应是通过酰氧键的断裂而进行的，所以水

5、解反应的速度取决于羰基碳原子的电子云密度。如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度降低（吸电子基），则水解速度增快；如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加（推电子基），则水解速度降低。,酰胺类药物的水解反应与酯类药物的水解反应相似，但酯类药物（1-11）的水解反应速度比相应的酰胺类药物（1-12）的水解反应快。,酯类药物结构中的氧原子的电负性比酰胺类药物结构中的氮原子的电负性大，故甲氧基的吸电子能力比氨基强，诱导效应的结果使酯类药物比酰胺类药物水解反应速度快。二者均存在p-共轭效应，但氨基的给电子共轭能力比甲氧基大，所以共轭效应的结果也使酯类药物比酰胺类药物水解反应速

6、度快。,2邻助作用加速水解 邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能引起分子内催化，使水解反应加速。如阿司匹林在中性水溶液中的水解：除酚酯较容易水解以外，还由于邻位羧基负离子的邻助作用。,青霉素类药物的水解除-内酰胺环不稳定以外，还有其侧链酰基氧原子的邻助作用。,3空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度 空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。如异丁基水杨酸（1-13）的水解速度比阿司匹林（1-14）慢10倍。,盐酸哌替啶（1-15）因空间位阻的掩蔽作用使其稳定性增大。盐酸利多卡因（1-16）因酰胺键的邻位有两个

7、甲基产生空间位阻而不易水解。,（三）影响药物水解的外界因素影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。,1水分的影响 一般情况下，易水解的药物应尽量考虑制成固体制剂使用，如片剂、糖衣片及胶囊剂等.若要制成溶液剂一定要考虑防止水解的措施或制成粉针剂临用前稀释，如青霉素钠、环磷酰胺等极易水解的药物即制成粉针剂，并严格控制粉针剂的含水量。,易水解的药物在贮存时与潮湿的空气接触即会发生水解，如阿司匹林在不同的相对湿度下保存六个月，其水解程度各不相同，且阿司匹林结晶越细（目数越大），相对湿度越大，接触湿空气越多，药物水解率越大（见表1-1）。,表1-1 阿司匹林在不同湿度下

8、的水解率,2溶液酸碱性的影响 药物溶液的酸碱性对药物的水解影响很大，常见的酯类、酰胺类和苷类药物的水解均受溶液pH值的影响，酸和碱均可以催化水解反应。一般情况下，溶液的pH值增大，药物的水解反应速度加快（见表1-2）。,表1-2 溶液的pH值对盐酸普鲁卡因水解速率的影响（100，30分钟）,因此，为了防止或延缓药物的水解，通常将药物溶液的酸碱度调节至水解反应速度最小的pH值，通常将此pH值称为稳定pH值。,3温度的影响 一般的实验规律为温度每升高10，反应速度增加24倍。药物的水解反应速度也遵循这一规律，温度升高，药物的水解反应速度加快。所以在药物的生产和贮存时要注意控制温度，防止温度升高加快

9、水解。1)制备半合成青霉素类药物时，进行的酰化反应宜在低温条件下进行，防止-内酰胺环的水解。2)注射剂在加热灭菌时应考虑药物的稳定性而选择合适的灭菌温度和时间。,4重金属离子的影响 一些重金属离子（如Cu2+、Fe3+、Zn2+等）可以促使药物（青霉素钠、维生素C等）发生水解，为了避免重金属离子对水解反应的催化作用，常加入金属离子配合剂乙二胺四醋酸二钠（EDTA-2Na）。,EDTA,二、药物的自动氧化反应,化学氧化反应自动氧化反应,（一）药物的自动氧化过程药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。第一步常为C-H、O-H、N-H、S-H键的断裂，断裂分为均裂

10、自动氧化和异裂自动氧化二种。一般认为C-H键易发生均裂自动氧化，生成烃基自由基和氢自由基；而O-H、N-H、S-H键常发生异裂自动氧化，生成H+、O2-、N3-、S2-等离子。,（二）具有自动氧化反应的官能团类型具有自动氧化反应的官能团类型主要有下列几类：1碳碳双键 如含不饱和双键的亚油酸（1-17）、维生素A（1-18）等具有碳碳双键的药物易被氧化成环氧化合物。,2酚羟基 含有酚羟基结构的药物均易被氧化，含酚羟基数目越多，越易被氧化。在碱性条件下更易被氧化，氧化产物多为有色的醌类化合物。,常见的含酚羟基的药物有：苯酚、甲酚、间苯三酚、水杨酸钠、肾上腺素、对氨基水杨酸钠、盐酸吗啡、维生素E等。

11、,若酚类药物苯环上引入供电子基团，使羟基氧原子上的电子云密度增大，则氧化易于进行；反之，苯环上引入吸电子基团时，使羟基氧原子上的电子云密度减小，氧化速度减慢。如苯酚（1-19）比对羟基苯甲酸（1-20）易于氧化即为后者分子结构中存在羧基的吸电子结果。,3芳伯氨基 含芳伯氨基结构的药物易被氧化成有色的醌型化合物、偶氮化合物和氧化偶氮化合物。常见的含芳伯氨基的药物有盐酸普鲁卡因、磺胺类药物等。,普鲁卡因,4巯基 脂肪或芳香巯基都具有还原性，由于硫原子的电负性小于氧，易给出电子，故巯基比酚羟基或醇羟基易于氧化生成二硫化物。常见的含巯基结构的药物有：二巯基丙醇、二巯基丁二钠、二巯基丙磺酸钠、巯基嘌呤、

12、丙基硫氧嘧啶和半胱氨酸等。,5其他类 醛类药物能被氧化生成相应的羧酸。如硫酸链霉素、吡哆醛、葡萄糖等。醇羟基一般情况下还原性较弱，但连烯二醇结构（1-21）或-羟基-氨基结构（1-22）的还原性增强，如维生素C（1-23）和盐酸麻黄碱（1-24）因分别含有连烯二醇结构和-羟基-氨基结构，所以均易被氧化。,含杂环结构的药物的还原性由于所含母核和取代基各不相同，所以氧化反应比较复杂。含吡啶杂环结构的药物（1-25）在遇光时即可氧化变色。呋喃类药物（1-26）在空气中易水解氧化成黑色聚合物。,（三）药物的化学结构对自动氧化的影响1在不同的化学结构中，C-H键的离解能不同。一般情况下，C-H键的离解能

13、越小，越易均裂成自由基，也越易发生自动氧化。,表1-3 几种C-H键的离解能（KJ/mol）,均裂自动氧化的活性顺序依次为：醛基C-H键C-H键叔C-H键仲C-H键伯C-H键,（四）外界因素对药物自动氧化的影响影响药物自动氧化的外界因素有氧、光、金属离子、温度和溶液酸碱性等。,1氧的影响 氧是药物发生自动氧化的必要条件，故能够发生自动氧化的药物在其生产及贮存过程中应尽可能的避免接触氧气。如将药物的盛器充入惰性气体、尽量装满容器、排除容器内残留的空气及溶剂中的氧、加入抗氧剂等是防止药物发生自动氧化通常采用的方法。,抗氧剂应选择比药物的还原性更强而且应该是无毒、无害、不影响药物正常发挥疗效的物质。

14、由于抗氧剂的还原性比药物强，所以可避免或延缓药物的氧化变质。常用的抗氧剂按溶解性能分为水溶性和脂溶性，常用的水溶性抗氧剂有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C等；常用的脂溶性抗氧剂有没食子酸丙酯、氢醌、二叔丁基对甲苯酚、维生素E等。,2光的影响 日光由不同波长的光线组成，而不同波长的光线促进化学反应发生的能力也不同。其中波长小于420nm的紫外光能量强，促进化学反应发生的能力也最强。可见光有一定的作用，红色光线作用最弱。光线能催化药物的自动氧化主要是光能使氧分子由基态变为激发态，成为活性氧，促进自由基的形成，完成药物的均裂和异裂自动氧化。,药物对光的敏感程度与结构有关。一般情况下，结构

15、中有酚羟基、共轭双键、吩噻嗪环等易受光线的影响而氧化变质，如苯酚、甲酚、肾上腺素、盐酸氯丙嗪及维生素B2注射剂等均遇光极易氧化变色。所以，一般情况下，为了避免药物受光的影响而发生自动氧化，可将药物贮存于棕色玻璃容器或避光容器中。,3金属离子的影响 金属离子主要来自原料、辅料、容器、溶剂，以微量杂质的形式存在于药物之中。常见的有Cu2+、Fe3+、Pb2+、Mn2+等，这些金属离子对药物的自动氧化起催化作用。为避免金属离子对药物自动氧化的影响，常在药物中加入适量的金属配合剂乙二胺四醋酸二钠（EDTA-2Na），增加药物的稳定性。,4温度的影响 化学反应速度受温度的影响很大，一般是温度升高，化学反

16、应速度加快。因此易发生自动氧化的药物在制备及贮存过程中应选择适当的温度条件以防止自动氧化反应的发生。,三、药物的其他变质反应,（一）药物的异构化反应异构化主要指立体化学构型不同的异构现象。分为光学异构和几何异构两种，光学异构化又可分为外消旋化和差向异构化。光学异构化对药物的疗效有很大的影响，主要发生在药物的溶液中。固体药物在吸湿后加之其他因素的影响也可发生光学异构化。,某些药物在制备或贮存过程中由于分子发生异构化，使得药物的活性降低或丧失。如维生素A（1-30）长期贮存，即可部分发生顺反异构化，生成4-顺式异构体（1-31）和6-顺式异构体（1-32），改变了维生素A的全反式构型，使其药理活性

17、下降。,肾上腺素溶液的pH过低或过高、加热或室温久置等均会加速消旋化，部分左旋体变成右旋体而使药效降低。四环素类抗生素在pH26时，结构上的二甲氨基易发生差向异构化，形成无效的差向异构体。,肾上腺素,四环素,（二）药物的聚合反应由同种药物的分子相互结合成大分子的反应称为聚合反应。药物发生聚合反应往往会产生沉淀或变色，影响药物正常使用及疗效。,如福尔马林（34%38%的甲醛水溶液）放置一段时间，即可出现浑浊进而产生沉淀，此现象是由于甲醛发生了聚合反应生成了多聚甲醛而致。为了防止多聚甲醛的生成，通常加入10%15%的甲醇或乙醇，因为甲醛和甲醇或乙醇生成半缩醛，可防止甲醛的聚合。,某些-内酰胺类抗生

18、素，如氨苄青霉素，在一定的条件下，-内酰胺环开裂并自身聚合，生成的聚合物可以引起过敏反应，且聚合物越多、分子越大、过敏反应随之越强。,综上所述，在药物的变质过程中，水解、氧化、异构化、聚合等反应多数情况下交错发生，相互伴随，相互促进。所以为保证药物在制备、贮存、应用等各环节尽量减少发生变质反应，就要求我们必须掌握药物的性质，熟悉药物在什么情况下可发生变质反应及采取什么方法可以避免药物变质反应的发生，这样才能保证药物的有效、安全。,第二节 药物的生物转化,药物经不同的途径进入体内后，在各种酶系的催化作用下，药物的分子结构一般会发生改变，包括官能团的增减、变换和分子的结合或降解，这个过程称为药物的

19、生物转化（drug biotransformations）或药物代谢（drug metabolism）。,药物在体内发生的生物转化反应，一般发生在药物结构中活性较高的官能团，常见的生物转化反应有氧化、水解等反应。这些反应决定着药物在体内的代谢和排泄，也控制着药物在体内的血药浓度和作用过程。,一、生物转化与药物活性,药物经生物转化后，其理化性质和生物活性多会发生改变，归纳起来主要有如下几种情况。,1由活性药物转化成无活性代谢物 这是机体对药物灭活的主要方式，也是机体为了减弱或消除外来异物对其可能产生的损害和不利影响所采取的自我保护措施。如苯巴比妥（1-35）经生物氧化后成无催眠镇静作用的对羟基苯

20、巴比妥（1-36）而排出体外。,2由无活性药物转化成活性代谢物 这种转化称为代谢活化（metabolic activation）。前体药物（prodrugs）多是按此原理设计而成的。如无生物活性的氯胍（1-37）经体内氧化后环合成环氯胍（1-38），具有抗疟作用。,3由活性药物转化成仍有活性的代谢物 如保泰松（1-39）在体内代谢成羟基保泰松（1-40），羟基保泰松的药理作用不如保泰松强，但毒副作用比保泰松小。,4由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物此转化过程为有害代谢，可导致对机体的损伤。如利尿药呋塞米（1-41）在机体内氧化后，在原结构的呋喃环上形成环氧化合物（1-42）。此物质与肝脏蛋

21、白质结合，结果可导致肝坏死。,5经生物转化改变药物的药理作用某些药物经生物转化后，代谢产物发生药理作用的改变。如抗忧郁药异烟酰异丙肼（1-43）经体内作用脱去异丙基成为异烟肼（1-44），后者失去原有的药理疗效而具有抗结核作用。,二、生物转化反应的类型,虽然药物的种类繁多，化学结构各异，但药物在体内的生物转化类型:氧化 还原 水解 内源性物质结合反应,药物在体内发生氧化、还原、水解反应的实质是在药物的分子中引入某些极性基团（如-OH、-NH2、-SH、-COOH等）或将药物的分子中潜在的这些基团暴露出来，使得药物的极性和水溶性增加，易于排泄，也可以使药物的疗效发生改变。,（一）氧化反应氧化反应

22、在药物的生物转化过程中占有重要的地位。很多脂溶性药物通过酶系的作用，经过氧化反应增加水溶性后利于排泄。有些药物还可通过生物氧化使药物活性增强，更好的发挥药理疗效。,1芳环的氧化 含有芳环的药物在酶系的作用下，在芳环上加入一个氧原子形成环氧化合物中间体，由于环氧化合物中间体不稳定，可分子发生重排形成酚，这一过程称为羟化反应。环氧化合物中间体还可转化成水合反式二醇，与体内具有解毒功能的谷胱甘肽（GSH）或生物大分子（M）结合生成加成物。反应生成的加成物是产生毒性反应的分子基础，在一定的条件下可致癌或引起肝坏死。,2烯烃的氧化 含烯烃药物的氧化是在烯烃位置形成环氧化物。环氧化物作为中间体，可与水结合

23、生成二醇，也可与谷胱甘肽等结合。如酰胺咪嗪（1-45）与其环氧化合物（1-46）。,己烯雌酚（1-47）的代谢物中也有其环氧化物（1-48）。,3脂肪烃和脂环烃的氧化 长链烷基的氧化常发生在空间位阻较小的侧链末端，生成-羟基或-1羟基化合物。甲丙氨酯（1-49）的羟化即发生在-位（1-50）和-1位（1-51），羟化后安定作用消失。生成的羟化物可再进一步的氧化成醛、酮或羧酸。,脂环烃碳原子的氧化常发生在处于活化位置的甲基或亚甲基上，如苯环的位（苄位）、双键的位（烯丙位）、羰基的位和杂原子的位。甲苯磺丁脲（1-52）苯环上的甲基比侧链上的正丁基活泼，故氧化成羟甲基化合物（1-53），进一步氧化成

24、羧酸（1-54）。,4碳-杂原子的氧化反应 氧、氮和硫等杂原子上的烷基在生物转化过程中可以脱去，称为去烷基氧化反应。（1）碳-氮的氧化反应 碳-氮的氧化反应即N-去烷基反应，在药物的转化氧化过程中较常见，生成相应的氨基和羰基化合物。,如哌替啶（1-55）氧化去烷基后（1-56），原有的镇痛作用降低一半，而惊厥作用却大了二倍。,（2）碳-氧的氧化反应 碳-氧的氧化反应即O-去烷基反应，在药物的转化氧化过程中较为普遍，生成相应的醇和羰基化合物。如非那西丁（1-57）在体内去乙基可生成活性代谢物对乙酰氨基酚（1-58）。,（3）碳-硫的氧化反应 碳-硫的氧化反应过程比较复杂，生物转化主要有S-脱烷基

25、、脱硫和S-氧化三种。S-氧化通常形成亚砜类代谢物。如西咪替丁（1-59）氧化成亚砜化合物（1-60）。,5(叔)胺类的氧化 药物中常见有脂肪族和芳香族的伯、仲、叔胺的形式，其中伯、仲胺发生N-去烷基反应；叔胺易发生N-氧化反应，形成N-氧化物。如氯丙嗪（1-61）氧化成N-氧化物（1-62）。,6醇、醛的氧化 醇和醛类药物的氧化反应是在酶的作用下，氧化成相应的醛和羧酸。如维生素A（1-63）的代谢即为氧化成维生素A醛（1-64）和维生素A酸（1-65），使其生物活性降低。,（二）还原反应虽然氧化反应是药物转化的主要途径，但是还原过程对于生物转化也相当重要。特别是含有羰基、硝基、偶氮基及卤代的

26、药物在生物转化过程中可以被还原成羟基、氨基等官能团及卤化物的还原脱卤，还原产物有利于进一步的生物转化，有的还具有药理作用或毒性。,1羰基化合物的还原 很多药物具有醛基或酮基，这些醛基或酮基在还原酶的作用下被还原成相应的醇进而氧化成醛或酸。如非甾体抗炎药萘布芬（1-66），在体内经还原后生成苄醇类代谢物，再经氧化最终转变为具有抗炎作用的活性代谢物联苯乙酸（1-67）。,2硝基及偶氮化合物的还原 含有硝基及偶氮基药物的还原是在酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均形成相应的芳伯胺类及芳胺类衍生物。,3卤化物的脱卤还原 卤化物的脱卤还原，一般是指还原脱氯或脱溴，碳-氟键则较牢固，不易脱除。如氟烷（1-6

27、8）和甲氧氟烷（1-69）可脱除溴和氯而保留氟。,全身麻醉药物,（三）水解反应药物在体内与水和脂质等一起转运，所以水解反应成为常见的药物代谢反应。药物在体内的水解反应是在酶的作用下发生，且水解反应过程与体外的药物水解反应相似。一般情况下酯的水解速度受结构的空间效应和电效应的影响较为明显；酰胺及酰肼的水解较相应的酯的水解速度要慢。,（四）结合反应药物在体内通过第一阶段的氧化、还原、水解等转化后，进入第二阶段与内源性物质如葡糖醛酸、硫酸盐、氨基酸或谷胱甘肽等结合，生成水溶性的、无药理作用的产物，从尿液或胆汁排出体外，这一过程称为结合反应。,1与葡糖醛酸的结合 具有羟基、羧基、氨基和巯基等官能基团的

28、药物与体内的葡糖醛酸结合形成葡糖苷酸而排出体外。如对乙酰氨基酚（1-70）的酚羟基与葡糖醛酸结合形成醚型O-葡糖苷酸（1-71）。,2与硫酸基结合 具有羟基、氨基、羟氨基的药物或代谢物，在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸提供硫酸基，结合生成硫酸酯，产物水溶性增大，毒性降低，易排出体外。如甲基多巴（1-72）结合成硫酸酯（1-73）。,3与氨基酸的结合 含有芳基烷酸、芳基羧酸和杂环羧酸的药物，在辅酶A的参与下，先形成活化性型酸，再与甘氨酸结合成酰胺。如异烟酸（1-74）与甘氨酸的结合成酰胺（1-75）。,4与谷胱甘肽的结合 谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽（1-76），含有氨基和巯基等活性基团。亲电性药物的分子与谷胱甘肽结合后，在酶的作用下降解并酰化，形成硫醚氨酸类代谢物。如硝酸甘油（1-77）形成硫醚氨酸（1-78）。,5乙酰化反应 含有氨基、磺酰胺、肼基及酰肼基等官能团的药物，在辅酶A（提供乙酰基）的参与下，进行乙酰化反应，形成乙酰化物。如异烟肼（1-70）可经乙酰化反应生成酰肼（1-80）。,