（1）骨架型缓释、控释制剂.ppt

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1、第十三章 缓释控释制剂,本章学习要求,1重点掌握缓释和控释制剂的定义、对药物的要求。2熟悉缓释和控释制剂的特点、分类；缓释和控释制剂的剂量计算。3掌握溶出、扩散原理和方法、影响缓释和控释制剂设计的因素。4熟悉缓释和控释制剂其它释药原理、缓释和控释制剂的处方和制备工艺。5了解缓释和控释制剂的体内、外评价。,教学内容,1定义：（1）sustained release preparations 缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。（2）controlled release preparations 控释制剂：系指药物能在预定的时间内自动地以预定速度释放，使血药浓度长时

2、间恒定维持在有效浓度范围的制剂。,一、概述,2.分类,（1）骨架型缓释、控释制剂：包括亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。（2）贮库型缓、控释制剂：包括微孔膜包衣片、肠溶膜控释片、膜控释小片、膜控释丸等。,（1）不是所有药物都适合，如剂量很大（1g）半衰期很短（1小时）、半衰期很长（24小时）不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。（2）适用于具有长半衰期的某些药物，虽然其常规制剂口服后可产生较长时间的药效，但也产生显著的峰浓，引起毒副作用，制成缓释、控释制剂后，可降低毒副作用。（3）不适用于具有特定吸收部位的药物。（4）不适用于本身溶解度极差（0

3、.1mg/ml）的药物，因吸收受其溶出限制。,3对药物的要求：,4.特点：对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。,图13-1 口服给药血药浓度与时间的关系示意图,5、药物缓释和控释的原理（1）溶出原理 1）原理：由于药物的释放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes一Whitney溶出速度公式通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效作用。,2）方法,制成溶解度小的盐或酯：CS dC/dt 与高分子化

4、合物生成难溶性盐 控制粒子大小：r D K dC/dt,16,（2）扩散原理,1）原理：式中：dM/dt为释放速度；A为面积，D为扩散系数，K为药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度，C为膜内外药物的浓度差。若A、L、D、K与C保持恒定，则释放速度就是常数，系零级释放过程。,2）方法,（1）包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。（2）制成微囊：微囊膜为半透膜，囊膜的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。（3）制成不溶性骨架片剂：（4）增加黏度以减少扩散速度：（5）制成植入剂：（6）制成乳剂：对于水溶性的药物，制成水/油型乳剂。水相中的药物向油相扩 散再由油相分配到体液。,1

5、）原理：2）方法：是通过化学键将药物和聚合物直接结合：药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来。此类系统载药量很高，而且释药速率较易控制。采用膨胀型控释骨架：这种类型系统，药物溶于聚合物中，聚合物为膨胀型的。首先水进入骨架，药物溶解，从膨胀的骨架中扩散出来，其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小。由于药物释放前，聚合物必须先膨胀，这种系统通常可减小突释效应。,（3）溶蚀与扩散、溶出结合原理,16,（4）渗透压原理,在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到

6、片芯内的药物溶解殆尽。,（5）离子交换作用,树脂+药物-+X-树脂+X-+药物-树脂-药物+Y+树脂-Y+药物+X-和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。,二、缓控释制剂的材料,1骨架型阻滞材料（1）溶蚀性骨架材料：如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。（2）亲水性凝胶骨架材料：MC、CMC-Na、HPMC、HPC、PVP、Carbopol、海藻酸盐、壳聚糖等。（3）不溶性骨架材料:EC、Eudragit R和E、聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、EVA、硅橡胶等。,16,2包衣膜型阻滞材料,（1）

7、疏水性高分子材料：EC、AC、EVA、Eudragit R和E型等。（2）肠溶性高分子材料：CAP、Eudragit L和S型、HPMCP和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）等。,3增稠剂,（1）作用：增稠剂是一类水溶性高分子聚合物，溶于水后，溶液黏度随浓度而增大，增加黏度可以减慢扩散速度，延缓药物的吸收，该类物质主要用于注射剂或其它液体药剂。（2）材料：常用的有明胶、PVP、CMC-Na、PVA、右旋糖酐等。,三、缓控释制剂的制备,（一）骨架型缓控释制剂的制备,1.亲水性凝胶骨架片,（1）原理：亲水性凝胶骨架片以亲水性高分子物质作为骨架材料，通过亲水性凝胶骨架材料与溶出介质接触后，在片

8、的表面产生坚固的凝胶层，由该凝胶层控制着药物的释放，且保护片芯部不受溶出溶媒的影响而发生崩解。随着时间的推移，外层凝胶层不断溶解，内部再形成凝胶层，再溶解直至片芯完全溶解在溶出介质中。,图13-5 亲水性凝胶骨架片释药示意图,（2）主药的影响：主药的水溶性影响整个释药过程。主药的水溶性较大，释放机理主要是扩散和凝胶层的不断溶蚀，药物的释放较快；,（2）影响药物释放速率的因素,（3）辅料的影响：疏水性助流剂，硬脂酸镁、滑石粉等可使片剂表面释药速率减慢。亲水性辅料可与聚合物竞争片面的水分而减慢水化。,（1）骨架材料的影响：一般随骨架材料用量的增加，骨架片的释药速率减慢。,（4）制备工艺的影响：,（

9、3）药物释药特点,释药速率表现为先快后慢，口服后在片剂的表面有大量药物溶出，因此使血药浓度迅速达到治疗浓度，而后缓慢释放用于维持治疗浓度。,22,案例1阿米替林缓释片（50mg片-1）处方 阿米替林50mg；柠檬酸10mg HPMC（K4M）160mg 乳糖 180mg 硬脂酸镁 2mg制备 将阿米替林与HPMC混匀，柠檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得。问题1HPMC在处方中的作用是什么？,2.溶蚀型骨架片,（1）溶蚀性骨架材料有：蜂蜡、巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、蓖麻蜡、聚乙二醇单硬酸酯、单硬脂酸甘油

10、酯、甘三酯等。,（2）制备工艺：,1）溶剂蒸发技术：将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥、混合制成团块再颗粒化。2）熔融技术：即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒，如加入PVP或聚乙烯月桂醇醚，可呈表观零级释放。3）高温制粒法：药物与十六醇在温度60混合，团块用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能稳定。,案例13-3 硝酸甘油缓释片,处方 硝酸甘油 0.26g（10乙醇溶液2.95ml）硬脂酸 6.0g 十六醇 6.6g聚维酮 3.1g 微晶纤维素5.

11、88g 微粉硅胶 0.54g 乳糖 4.98g 滑石粉 2.49g 硬脂酸镁 0.15g 共制 100片,问题1在处方中硬脂酸、十六醇及聚维酮的作用是什么？,制法 将聚维酮溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，水浴加热到60，使熔；将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1小时；将上述黏稠的混合物摊于盘中，室温放置20分钟，待成团块时，用16目筛制粒；30干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。注解 本品12小时释放76。开始1小时释放23，以后释放接近零级。,16,3不溶性骨架片,不溶性骨架片的材料有PE、PVC、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、EC等，此类

12、骨架片药物释放后整体从粪便排出。不溶性骨架片的制备方法可以将缓释材料粉末与药物混匀直接压片。,16,案例4 茶碱不溶性骨架片的制备,处方 茶碱 20g 80%乙醇 适量 HPMC（K15M）4.5g EC 12.5g 硬脂酸镁 1.2%制备 100片 制备 取茶碱固体约25g，放置研钵内研磨均匀，过100目筛，羟丙甲纤维素约6g、乙基纤维素约15g分别研磨、过80目筛，取茶碱细粉20g、羟丙甲纤维素4.5g及乙基纤维素12.5g于研钵内混合均匀，加入适量80%乙醇溶液,16,问题 1分析HPMC、EC、硬脂酸镁在处方中的作用。,（用95%乙醇加入一定量蒸馏水稀释），制成软材，过20目筛制粒；制

13、得的湿颗粒放置干燥箱中，在60下干燥60分钟，测量颗粒的水份，过20目筛整粒。加入适量硬脂酸镁，混匀；颗粒含量测定，计算片重，9mm冲模压片即得。注解 软材需注意其湿度及黏度，过湿或过干都将对压成的片剂质量有影响。颗粒所含水粉应均匀，适量，一般干颗粒所含水分约为1%3%。,16,4胃内滞留片,该制剂口服后遇胃液外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层凝胶屏障，维持骨架的密度小于胃内容物，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空的影响，并成为长时间驻留于胃的药物贮库 为了提高滞留能力，可加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蜂蜡等。乳糖、甘露糖等的加入可加快释药速度，聚

14、丙烯酸酯可减缓释药，有时还加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加制剂的亲水性。,案例13-5 呋喃唑酮胃漂浮片,处方 呋喃唑酮 100g；十六烷醇70g HPMC 43g 丙烯酸树脂 40gSDS 适量 硬脂酸镁 适量制备 将药物和辅料充分混合后用2 HPMC水溶液制软材，过18目筛制粒；于40干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片。每片含主药100mg。,注解 实验表明，本品以零级速度及Higuchi方程规律体外释药；在人胃内滞留时间为46小时，明显长于普通片（l2小时）；初步试验表明，其对幽门弯曲菌清除率为70，胃窦粘膜病理炎症的好转率75.0。问题1说明在该处方中十六烷醇的作用？2分析SDS在处方

15、中作用。,5.生物黏附片,生物黏附片系采用生物黏附性的聚合物作为辅料制备片剂，这种片剂能黏附于生物黏膜，缓慢释放药物并由黏膜吸收以达到治疗目的。通常生物黏附性聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层而成。生物黏附性高分子聚合物有卡波普（carbopol）、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等。,6缓释、控释颗粒制剂,（1）缓释、控释骨架小丸 采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成形辅料如乳糖等，调节释药速率的辅料有PEG类、表面活性剂等，经用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸，即为骨架型小丸。骨架型小丸与骨架片所采用的材料相同，同样有三种不同类型的骨架型小丸。案

16、例13-6 茶碱骨架小丸注解 茶碱与辅料之比为1:1，骨架材料主要由单硬脂酸甘油酯和微晶纤维素组成。问题1分析单硬脂酸甘油酯和微晶纤维素在处方中的作用。,制法 先将单硬脂酸甘油酯分散在热蒸馏水中，加热至约80，在恒定的搅拌速率下，加入茶碱，直至形成浆料；将热浆料在行星式混合器内与微晶纤维素混合10分钟，然后将湿粉料用柱塞挤压机以30.0 cmmin-1的速率挤压成直径1mm、长4mm的挤出物；以1000rmin-1转速在滚圆机内滚动10分钟即得圆形小九；湿丸置流化床内于40干燥30分钟，最后过筛，取直径为1.18mm1.70mm者，即得。,16,（2）缓释控释颗粒（微囊或小丸）压制片,（1）将

17、三种不同释放速度的颗粒混合压片：如一种是以明胶为黏合剂制备的颗粒，另一种是用醋酸乙烯为黏合剂制备的颗粒，第三种是用虫胶为黏合剂制备的颗粒，药物释放受颗粒在肠液中的蚀解作用所控制，明胶制的颗粒蚀解最快，其次为醋酸乙烯颗粒，虫胶颗粒最慢。（2）微囊压制片：如将阿司匹林结晶，以阻滞剂为囊材进行微囊化，制成微囊，再压成片。此法特别适用于处方中药物含量高的情况。（3）将药物制成小丸，然后再压成片，最后包薄膜衣：如先将药物与乳糖混合，用乙基纤维素水分散体包制成小丸，必要时还可用熔融的十六醇与十八醇的混合物处理，然后压片。再用HPMC（5cPas）与PEG400的混合物水溶液包制薄膜衣，也可在包衣料中加入二

18、氧化钛，使片子更加美观。,（二）膜控型缓控释制剂,1.小丸剂及缓释、控释胶囊（内装小丸）（1）定义：小丸（pellets），又称微丸，为球形或类球形，基本上是基质骨架实体，一般是药物溶解、分散在实体中或吸附在实体上，粒径为毫米级，通常为0.25mm2.5mm。小丸的辅料有用于丸芯的填充剂(如乳糖、蔗糖、淀粉等)、润湿剂、崩解剂(如羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羧丙甲纤维素、微晶纤维素等)、粘合剂和表面活性别，用于包衣的材料及增塑剂、致孔剂、润滑剂等。,（2）辅料,1）疏水性骨架材料：单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡及其他脂肪酸甘油酯类2）热塑性聚合物：乙基纤维

19、素、乙酸丁酸纤维、聚乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸酯的衍生物；3）不溶于水但能吸水溶胀形成凝胶骨架的亲水性聚合物：微晶纤维素、羟丙甲纤维素等。4）调节释药速率的辅料：PEG类以及表面活性剂等。,16,1）旋转-滚动制丸法：2）挤压-滚圆制丸法：3）离心-流化制丸法：4）喷雾制丸法：分为两种 喷雾冻凝法 喷雾干燥法 5）液中制丸法：,（3）小丸的制备方法,（4）影响小丸成型及质量的因素,1处方因素（1）药物性质：由于物理性质如结晶形状、流动性、黏结能力等的差异，不同药物用同一处方或同一制丸工艺制备小丸时，成丸效果不同。（2）辅料的影响：辅料的种类、数量和性质，会明显影响小丸的成型及小丸的质量

20、。2工艺因素（1）制丸方法：方法不同，同一药物所制成的小丸性质常不相同。（2）工艺条件：制备小丸的操作条件不同，也会明显影响小丸的成形和质量。,（5）包衣小丸的分类,1）亲水薄膜衣小丸：2）不溶性薄膜衣小丸：3）不同pH可溶解的薄膜衣 小丸：4）微孔膜包衣小丸：,案例13-7 硝酸异山梨酯缓释小丸,处方 硝酸异山梨酯 200g 蔗糖颗粒（2432目）640g 乳糖 300g 乙基纤维素 65g PEG 6000 65g 16.7HPC水溶液 150ml 问题 1在处方中起到控制药物释放的材料有哪些？2PEG 6000在处方中有何作用？,制备 将蔗糖颗粒放入包衣锅中，于40将16.7%HPC水溶

21、液衣5mlmin-17mlmin-1的速率喷雾加入，同时缓慢加入硝酸异山梨酯和乳糖的混合物，干燥后得到颗粒（1632目）1120g。取此颗粒500g放入15rmin-1转速包衣锅中，喷入EC/PEG 6000混合溶液（以乙醇二氯甲烷=1:1作溶剂），在4010 rmin-1条件下得到干燥小丸590g，装于胶囊（5mg硝酸异山梨酯）。本品作为缓解心绞痛的药物，每天服两次，每次服一粒。,16,案例13-8 格列吡嗪缓释微丸胶囊,处方 格列吡嗪 5g 微晶纤维素 4.5g 乙基纤维素 5g HPMCK4M 7g 50%乙醇 适量问题1分析羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素在处方中的作用。,制备 将

22、格列吡嗪与辅料粉碎，过80目筛；称取处方量原料及辅料，混合均匀，加50%乙醇适量制成软材，经挤出筛板（孔径0.18mm）挤成直径相当的细条状，然后将条状物料进滚圆机使之完全滚圆；取出微丸，60烘干约3 h，使水分含量控制在1%4%，取18目24目的微丸；用充填机进行胶囊填充。,2.膜控型小片,膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片（minitablet），其直径约为23mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。,图13-10 茶碱微孔膜控释小片胶囊制备流程图,（1）制小片：无水茶碱粉末用5%CMC浆制成颗粒，干燥后加入0.5%硬脂酸镁，压成直径3mm的小片，每片含茶碱15mg，片重为20

23、mg。（2）流化床包衣：分别用两种不同的包衣液包衣。一种包衣材料为乙基纤维素，采用PEG1540、Eudragit L或聚山梨酯20为致孔剂，两者比例为 2:l，用异丙醇和丙酮混合溶剂；另一种包衣材料为 Eudragit RL 100和Eudragit RS 100。最后将20片包衣小片装入同一硬胶囊内即得。体外释药试验表明用聚丙烯酸树脂包衣的小片时滞短，释药速率恒定。狗体内试验表明，用 10片不包衣小片和 10片Eudragit RL包衣小片制成的胶囊既具有缓释作用，又有生物利用度高的特点。,3、渗透泵型片剂,（1）渗透泵片的组成1）半透膜材料：有AC、EC、EVA等。2）渗透压活性物质：即

24、渗透压促进剂，常用的有lactose、glucose、fructose、mannitol、NaCl等。3）推动剂：亦称为促渗透聚合物或助渗剂，常用有分子量为3万到500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯，分子量为1万36万的PVP等。,（2）渗透泵片的制备工艺,案例13-9 硫酸沙丁胺醇渗透片处方片芯：硫酸沙丁胺醇 9.6mg 氯化钠 189mg PVP 1.2mg CNC-Na 0.2mg 75乙醇 适量硬脂酸镁 适量包衣液：醋酸纤维素 711gPEG1500 45g丙酮乙醇（955）1000ml,制备 片芯制备：将片芯各组分分别过80目筛，按处方量混匀，加入75乙醇制成软材，过20目筛制粒，40干燥

25、12h，用18目筛整粒，加适量硬脂酸镁混匀压片，即得片芯。包衣工艺：将片芯置于包衣锅内，吹入热空气达50后进行包衣，直到包衣膜增重达7-l1mg/片为止。继续吹热空气0.5h，置40以下干燥48h。打孔：在包衣膜上打一释药小孔，孔径为0.4mm。问题1分析片芯中羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁的作用。,案例13-10 维拉帕米渗透泵片,处方 片芯处方：盐酸维拉帕米（40目）2850g 甘露醇（40目）2850g PVP 120g 聚环氧乙烷（40目、分子量500万）60g 乙醇 1930ml 硬脂酸（40目）115g包衣液处方（用于每片含120mg的片芯）：醋酸纤维素（乙酰基值39.8）47.

26、25g醋酸纤维素（乙酰基值32）15.75g 羟丙基纤维素 22.5g 聚乙二醇3350 4.5g 二氯甲烷 1755ml 甲醇 735ml,（2）双层或双室渗透泵片,案例13-11 硝苯地平双层片处方 药物层：硝苯地平 30mg 氯化钠 60mg PVPk90 80mg 推动层：CMC-Na 50mg 氯化钠 50mg MCC 30mg包衣液：EC（30%PEG400）适量,制备 药物层和推动层分别制备，采用湿法制粒方法，将药物和辅料混合均匀，以丙二醇为溶剂制软材，过筛，整粒，先装载推动层再装药物层，压片即得。包衣在包衣锅内进行，喷雾速率为3 mlmin-1，旋转速度为30 rmin-1，5

27、0干燥24h。并在药物层打孔（直径在1mm1.5mm）。问题1分析处方中各成分的作用。,16,4、肠溶膜控释片,此类控释片是药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间。一种普萘洛尔长效控释片即为此类型，将60%药物以羟丙甲纤维素为骨架制成核心片，其余40%药物掺在外层糖衣中，在片芯与糖衣之间隔以肠溶衣。片芯基本以零级速度缓慢释药，可维持药效12小时以上。肠溶衣材料可用羟丙基纤维素酞酸酯，也可与不溶于胃肠液的膜材料如乙基纤维素混合包衣制成在肠道中释药的微孔膜包衣片，在肠道中肠溶衣溶解，在包衣膜上形成微

28、孔，纤维素微孔膜控制片芯内药物的释放。,案例13-12 盐酸青藤碱肠溶控释片,处方 盐酸青藤碱 60g 微晶纤维素 39.5g 乙基纤维素 52.1g 乳糖 198.4g 羟丙甲纤维素溶液 3%包衣液：丙烯酸树脂RS/RL 80%乙醇邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯邻苯二甲酸二乙酯 滑石粉制备 1000片注解 与普通肠溶片相比，本制剂可控制药物在0.1moll-1盐酸溶液中2h 释放小于10%，PBS（6.8）达到90%以上。,16,制备 取处方量的药物和辅料混匀，加入3%HPMC制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加硬脂酸镁适量，压片；丙烯酸树脂RS/RL以及邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯，

29、用80%乙醇溶解，再加邻苯二甲酸二乙酯、抗黏剂滑石粉，搅拌均匀过筛，得包衣液，包衣锅内包衣，制得肠溶控释片。,16,（三）缓控释植入剂制备技术,植入剂（implants）是主要用于皮下植入的制剂。用植入方式给药，药物易到达体循环，而其生物活性高；释药剂量较低且速率均匀，释放为吸收的限速过程，故血药浓度较平稳，又可持续数月甚至数年；皮下神经分布较少，对外来异物的反应小，植入后的刺激和疼痛较低；一旦将植入物取出，机体可以恢复。,（1）生物相容、生物不降解型植入剂,常用的材料有硅橡胶、聚酰胺、乙烯-乙酸乙烯共聚物（EVA）等。在药物基本释放完全后，必须用手术取出。这类植入剂开始释药略快（但不会产生突

30、释效应），部分释药以后，在不降解材料内形成空区，余下的药物须经更长的途径才能扩散释放，释药速率不断缓慢降低。,（2）生物降解型植入剂,常用的生物降解材料有聚乳酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、壳聚糖等，在药物释放完全时材料也基本降解完全。故生物降解型植入剂无须在释药完全后用手术取出，病人的顺应性好，而且随着药物的释放，植入剂材料也逐渐降解、溶蚀，使整个释药过程更接近零级释放。,16,（3）微型泵植入剂,微型泵植入剂是具有微型泵的植入剂，能按要求自动缓慢输注药物。理想的微型泵植入剂应具有以下条件：能长期缓慢输注药物且能调节释放速率；动力源可长期使用和埋植；可通过简单的皮下注射向泵中补充药液；药

31、液贮存室大小适宜，太大不利于埋植，太小需频繁补液；可长期同组织相容。,案例14 氟尿嘧啶聚乳酸植入型微球的研制,处方 氟尿嘧啶（微晶）1.5g 10聚乳酸乙酸乙酯溶液 10ml 氟尿嘧啶饱和1PVA水溶液 350ml制备 将氟尿嘧啶加入10聚乳酸乙酸乙酯溶液中，超声混悬均匀，用16号针头缓慢注入预冷至10以下Fu饱和的1PVA溶液；搅拌乳化10min后改用四叶搅拌桨以300 rmin-1速率搅拌5h，静置24h，过滤，纯化水洗3次，抽干后真空干燥48h，即得。,16,注解 本品为类白色粉末状植入型微球Fu-MS，平均拉径为48.22m，跨距0.45，3批载药量为（10.250.22），包封率为

32、（68.31.45）。体外释放与动物试验：由于肿瘤部位的pH较人正常组织低0.20.4个pH单位，因此选用pH 7.2缓冲盐溶液作体外释放介质。Fu-MS微球体外释药t1/2（约140h）比原药延长约168倍，释放时间（16d以上）比原药延长近20倍；植入小鼠Lewis肺癌后，抑瘤率可达60.6（原药37.7）。问题 1分析处方中各成分的作用。,（六）缓释、控释微球注射剂制备技术,1.概述：利用天然的或合成的高分子材料将固态药物或液态药物（溶解和（或）分散在高分子材料基质中，形成骨架型（亦称基质型）微小球状实体，称微球（microspheres）。药物制成微球后可具有以下主要特点：缓慢释放可延

33、长药效；提高药物稳定性，如防止药物氧化，保护肽类蛋白类药物避免酶的破坏；掩盖药物不良气味；降低胃肠道毒副作用；可直接注射于癌变部件或动脉栓塞，提高疗效；可通过一定工艺达到定位释放；可降低剂量、提高疗效等。,2.注射用微球生物降解材料 生物降解材料包括生物溶蚀材料，如明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖，聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物、谷氨酸多肽、聚己酸内酯等。,3.微球的制备,（1）明胶微球：用明胶等天然高分子材料，以乳化交联法制备微球。以药物和材料的混合水溶液为水相，用含乳化剂的油为油相，混合搅拌乳化，形成稳定的W/O型或O/W型乳状液，加入化学交联剂（如产生胺醛缩合或醇醛缩合反应），可得粉末状微球

34、。其粒径通常在1100m范围内。油相可采用蓖麻油、橄榄油或液状石蜡等。,图13-14 乳化交联法制备明胶微球流程图,（二）白蛋白微球（三）淀粉微球（四）聚酯类微球,7迟释制剂制备技术,（1）肠溶片剂及胶囊1 1）肠溶包衣片 2）肠溶胶囊案例13-15 奥美拉唑肠溶胶囊的制备（1）丸芯的制备1）泛丸粉料的配制：奥美拉唑、甘露醇、糊精三者的重量比为l:3:l，以等量递增法加入1.4的磷酸氢二钠，置于快速搅拌制粒机中混合2分钟，取出粉碎并过120目筛待用。2）小丸的泛制：将自制的30-40目淀粉丸芯置于BZJ-360M包衣造粒机中，以5PVP K30 乙醇液作为黏合剂。调整台适的主机转速、喷浆、加料

35、速度进行泛丸至小丸具有一定的粒度、外观圆整时取出，于50真空干燥箱中干燥2小时，取l620目小丸待用。,（2）隔离层包衣1）隔离层液的配制：取适量PVP K30溶解于无水乙醇成6PVP K30乙醇液，边搅拌边加入滑石粉，配制成20的滑石粉混悬液。2）隔离层的包衣：取上述制备的l620目小丸，置于多功能造粒包衣机中采用空气悬浮包衣法进行包衣，至衣层增重为原小丸重量的20。包衣控制条件如下：进气温度为50，雾化压力为03mPa。喷浆速度为35mlmin-1。,16,（3）肠溶包衣1）肠溶衣液的配制：取丙烯酸树脂，溶于适量无水乙醇中，放置过夜至溶解完全，再加入乙醇配成6的丙烯酸树脂液，加入15的聚山

36、梨酯80、邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂，搅拌均匀，过100目筛。2）肠溶包衣：取已包隔离层的小丸置于多功能造粒包衣机中，采用空气悬浮包衣法进行喷液包衣，直至衣层增重为包隔离层丸重的8。包衣条件除喷浆速度为15 mlmin-1外，其余条件同隔离层包衣。,（2）口服结肠定位制剂（3）脉冲制剂,（4）奥美拉唑肠溶胶囊的制备：取上述制备的肠溶小丸，加入适量自制的淀粉小丸作为重量调整剂，于胶囊填充机中填充，每一胶囊装量为240mg，含奥美拉唑20mg。问题1分析制备过程中所加辅料的作用。,1、体外释放度试验,四、质量评价,（1）仪器装置 除另有规定外，缓、控释制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定仪进行。

37、2005年版中国药典附录收载了测定溶出速率的三种方法：转篮法；桨法；小杯法。,1）转瓶法：转瓶法（the rotating bottle method）是将六只圆筒状瓶固定在可旋转的支架上，瓶浸在370.5的水浴中，筒状瓶内径25mm，长100mm，瓶口用聚丙烯塞，此法适用于小丸类型制剂。2）流室法：流室法（flow-through cell dissolution method）仪器由流室、泵、释放介质贮存器和水浴等组成，药片等供试品放在流池中，由泵输入介质，使药物的释放液流出后测定浓度，泵的流速为4.8mlmin-1和16mlmin-1。此种装置有较好的漏槽状态，特别适用于溶解度小的药物。

38、,16,（2）温度控制：缓释、控释制剂模拟体温应控制在370.5。（3）释放介质：去空气的新鲜纯化水为最佳的释放介质，也可根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等选择人工胃液、人工肠液、0.1molL-1盐酸溶液、pH6.8或pH38的磷酸盐缓冲液作为溶出介质。难溶性药物在测定释放度时往往在人工胃液或人工肠液中加入某种表面活性剂（如0.01%0.2%吐温80、0.5%1%月桂醇硫酸钠、0.5%以下的十二烷基硫酸钠等）。介质的体积要能使药物溶出保持较好的漏槽状态，一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍，并脱气。,（4）取样时间点：第一点缓、控释制剂的体外释放试验应能反映受试制剂释药速率的变化特征

39、，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放百分率要求达到90%以上。,缓释制剂从释药曲线图中至少选出3个取样时间点，为开始0.5h2h的取样时间点，累计释放量控制在约30%，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点为4h6h，累计释放量约50%，用于确定释药特性；最后的取样时间点累计释放量在75%以上，用于考察释药是否基本完全。此3点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。,（5）药物释放试验模型的拟合,缓释制剂的释药数据可用一级方程和Higuchi方程等拟合，即：Mt/M=kt1/2Mt为t时间的累积释放量；M为时累计释放量；Mt/M为t时累计释放百分率

40、。拟合时以相关系数（r）最大而均方差（MSE）最小的为拟合结果最好。,2、体内试验法,（1）动物药动学评价 试验动物选择原则：采用6只以上体重差值不超过1.5 kg的成年beagle狗或杂种狗进行实验。参比制剂选择有两种情况，即：质量合格的普通制剂或质量合格的上市被仿制产品。（2）缓控释制剂人体生物利用度评价（3）生物利用度评价参数,总结,1重点掌握缓释和控释制剂的定义、对药物的要求。2熟悉缓释和控释制剂的特点、分类；缓释和控释制剂的剂量计算。3掌握溶出、扩散原理和方法、影响缓释和控释制剂设计的因素。4熟悉缓释和控释制剂其它释药原理、缓释和控释制剂的处方和制备工艺。5了解缓释和控释制剂的体内、外评价,总结,6掌握片剂制备工艺的分类及其流程。7掌握片剂包糖衣的工艺流程及材料。8熟悉片剂包薄膜衣的工艺过程；掌握用于薄膜衣、肠溶衣的材料。9熟悉影响片剂质量的因素和压片过程中可能发生的问题及原因分析。10熟悉粉末直接压片等其它制片法的特点及其应用。,