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1、NSCLC早期和局部晚期治疗的新知,NSCLC早期治疗进展2013NCCN指南推荐：力比泰联合铂类用于早期NSCLC辅助化疗2013ASCO：TASTE研究 NSCLC局部晚期治疗进展2013NCCN指南更新：力比泰联合铂类用于局部晚期NSCLC同步放化疗2013ASCO：RTOG 0617研究,NSCLC早期和局部晚期治疗进展,NSCLC早期治疗进展2013NCCN指南推荐：力比泰联合铂类用于早期NSCLC辅助化疗2013ASCO：TASTE研究 NSCLC局部晚期治疗进展2013NCCN指南更新：力比泰联合铂类用于局部晚期NSCLC同步放化疗2013ASCO：RTOG 0617研究,NSC
2、LC早期和局部晚期治疗进展,早期NSCLC治疗现状,早期NSCLC的治疗模式：手术为主的多学科综合治疗手术是治疗的关键如为单纯的手术治疗，术后远处转移是治疗失败的主要原因辅助化疗在早期NSCLC治疗中的地位已确立,Clin Lung Cancer.2011 Sep;12(5):261-71.,早期NSCLC辅助化疗地位的确立,辅助化疗的安全性,Kreuter M,et al.2011 ASCO Abstract#7002.,辅助化疗的给药剂量,辅助化疗研究方案以长春瑞滨/顺铂为主，亟需降低毒性，提高化疗依从性和化疗完成率,Kreuter M,et al.2011 ASCO Abstract#7
3、002.,力比泰用于辅助化疗：TREAT 研究设计,入组标准IB、IIA、IIB、T3N1M0期手术42天术后R0，淋巴结清扫ECOG PS 0-1适合顺铂治疗分层因素中心结节状态(N0 vs.N1)术式(肺叶切除 vs.全肺切除),Kreuter M,et al.2011 ASCO Abstract#7002.,主要终点：临床可行性,前瞻性随机II期,主要终点力比泰/顺铂方案更可行,*可行性率定义为 1-退出/剂量限制性毒性率65%,Kreuter M,et al.2011 ASCO Abstract#7002.,力比泰/顺铂方案显著延长至治疗失败时间(TTTF),TTTF：从手术至因以下原
4、因退出的时间：1.不良事件；2.进展/死亡；3.无法重新继续接受治疗；4.拒绝治疗/退出知情同意,Kreuter M,et al.2011 ASCO Abstract#7002.,力比泰/顺铂方案毒性更低，安全性更好,Kreuter M,et al.2011 ASCO Abstract#7002.,TREAT 研究结论,力比泰联合顺铂方案安全可行毒性少于长春瑞滨联合顺铂方案给药情况优于长春瑞滨联合顺铂方案剂量强度高(mg/m2/周)长春瑞滨联合顺铂方案的给药失败的原因绝大多数是由于长春瑞滨(第15、22天给药)疗效：期待长期随访结果,Kreuter M,et al.2011 ASCO Abst
5、ract#7002.,2013 V2版本NCCN指南：力比泰/顺铂作为非鳞癌患者辅助化疗的推荐方案,非小细胞肺癌中ERCC1亚型表达和DNA修复,Friboulet L,et al.N Engl J Med.2013 Mar 21;368(12):1101-10.,Friboulet L,et al.N Engl J Med.2013 Mar 21;368(12):1101-10.,ERCC1与铂类化疗,Friboulet L,et al.N Engl J Med.2013 Mar 21;368(12):1101-10.,ERCC1与铂类化疗,ERCC1阴性患者中，化疗组与对照组OS无统计学差
6、异(HR 1.16;95%CI 0.64-2.10;P=0.62)；ERCC1阳性患者中，化疗组较对照组OS有获益趋势(HR 0.78;95%CI,0.58-1.05;P=0.09),Olaussen KA,et al.N Engl J Med.2006 Sep 7;355(10):983-91.,ERCC1与化疗同一研究组2006年的研究结果,ERCC1阴性非小细胞肺癌患者能从术后辅助化疗中获益,Friboulet L,et al.N Engl J Med.2013 Mar 21;368(12):1101-10.,ERCC1与化疗,对2006年研究的样本进行了重复检测，发现36%的患者ERC
7、C1 H评分不一致,ERCC1与化疗ERCC1的分子亚型,进一步分析ERCC1的4个分子亚型，发现ERCC1-202可能是肿瘤细胞对铂类药物敏感性的功能性亚型，而其他三个亚型未能发现类似结果,结论,现有检测手段对于发现ERCC1表达水平尚不充分目前的免疫组化检测手段未能检测出ERCC1的功能性亚型需要多中心前瞻性随机研究进一步探索ERCC1的预测价值ERCC1暂不能作为铂类为基础的化疗方案的疗效预测指标,2013 ASCO：TASTE研究,TASTE(IFCT-0801)：前瞻性随机个体化的NSCLC辅助治疗II期临床研究结果,Soria JC,et al.2013 ASCO Abstract
8、 7505.,Soria JC,et al.2013 ASCO Abstract 7505.,Soria JC,et al.2013 ASCO Abstract 7505.,分层因素 中心 EGFR状态 ERCC1状态 性别 分期(IIA vs IIB vs IIIB),TASTE研究设计,N=74,N=76,N=7,N=16,N=53,主要终点：可行性(II期阶段)定义：手术后2个月内可开始治疗的可获得生物标志物状态的患者比例DFS改善(III期阶段)次要终点：辅助治疗的耐受性与依从性生物标志物分布，DFS&OS,Soria JC,et al.2013 ASCO Abstract 7505.
9、,TASTE研究终点,手术,入组,生物标志物分析,随机,治疗,D1,D61,从手术至治疗间隔最多2个月,假定的实际操作：2009年EGFR突变和ERCC1表达检测需要15天,Soria JC,et al.2013 ASCO Abstract 7505.,TASTE研究：实际执行中的挑战,Soria JC,et al.2013 ASCO Abstract 7505.,TASTE研究：基线特征,Soria JC,et al.2013 ASCO Abstract 7505.,TASTE研究：治疗暴露,Soria JC,et al.2013 ASCO Abstract 7505.,TASTE研究：特别
10、关注的不良事件,*单侧95%CI下限为74%，超出不可行的界限(64%),Soria JC,et al.2013 ASCO Abstract 7505.,TASTE研究：主要终点,Soria JC,et al.2013 ASCO Abstract 7505.,中位检测时间：ERCC1 状态：7天；EGFR突变状态：14天,TASTE研究：生物标志物检测,生物标志物分布,Soria JC,et al.2013 ASCO Abstract 7505.,研究在150患者时停止，由于TASTE研究中ERCC1 IHC数据与IALT生物分析完全不同,TASTE研究：患者分布,Soria JC,et al
11、.2013 ASCO Abstract 7505.,TASTE研究：使用 2011 8F1抗体保留的IALT样本,Soria JC,et al.2013 ASCO Abstract 7505.,TASTE研究：8F1单克隆抗体及其他抗体识别的均是所有亚型共有的位点,本项辅助研究达到II期阶段的主要终点，证明全国性生物学驱动辅助治疗研究是可行的安全性数据证明力比泰/顺铂的耐受性非常出色(vs.长春瑞滨/顺铂)由于ERCC1 IHC得到预期外的不可靠的结果，因此III期阶段取消在开展前瞻性III期研究之前需明确ERCC1 IHC的检测,Soria JC,et al.2013 ASCO Abstra
12、ct 7505.,TASTE研究结论,NSCLC早期治疗进展2013NCCN指南推荐：力比泰联合铂类用于早期NSCLC辅助化疗2013ASCO：TASTE研究 NSCLC局部晚期治疗进展2013NCCN指南更新：力比泰联合铂类用于局部晚期NSCLC同步放化疗2013ASCO：RTOG 0617研究,NSCLC早期和局部晚期治疗进展,局部晚期NSCLC治疗现状,III期非小细胞肺癌(约占30-40%)同步放化疗是局部晚期不可手术患者选择的标准治疗目前研究支持同步放化疗优于序贯 除了临床研究外，不应推荐同步放化疗后的巩固化疗,局部晚期NSCLC放化疗的模式,Baas et al.Curr Opin
13、 Oncol 2011;23(2):140-9;NCCN2013V2,化疗,局部晚期NSCLC同步放化疗治疗现状,同步放化疗的标准方案是为依托泊苷联合顺铂或长春花碱联合顺铂，近1/3患者因同步放化疗的毒性反应而中断治疗第三代化疗药物（紫杉醇/多西他赛）同步放疗，超过20%以上患者发生3/4级毒性反应，疗效亦不优于标准方案力比泰安全性更高，对非鳞癌患者更高效，被指南推荐用于局部晚期NSCLC同步放化疗,力比泰/卡铂/胸部放疗西妥昔单抗治疗不可切除局部晚期NSCLC的II期研究,Govindan R,et al.J Clin Oncol 2011;29:3120-3125.,CALGB30407：
14、研究设计,巩固化疗,同步放化疗,3-Week Cycle 4,3-Week Cycle 4,Govindan R,et al.J Clin Oncol 2011;29:3120-3125.,主要终点 OS,Govindan R,et al.J Clin Oncol 2011;29:3120-3125.,FFS(无复发生存),Govindan R,et al.J Clin Oncol 2011;29:3120-3125.,最佳肿瘤缓解情况,Govindan R,et al.J Clin Oncol 2011;29:3120-3125.,结论：力比泰/卡铂联合放疗达到预设达到了预设统计学目标(18
15、个月OS55%),组织学类型与疗效,力比泰/卡铂或顺铂同步放化疗继以力比泰巩固治疗IIIA/B期NSCLC,力比泰500 mg/m2,巩固化疗,IIIA/B期无法手术、无血液学转移的局部晚期NSCLC患者ECOG PS 0-1自诊断起3个月内体重减轻10%,研究设计,同步放化疗,3-Week Cycle 3,3-Week Cycle 3,同步放化疗结束后3周开始,Choy H,et al.2012 ASCO Abstract 7002.,研究结果：剂量与疗效,Choy H,et al.2012 ASCO Abstract 7002.,*P=0.270;*P=0.057,力比泰/铂类同步放化疗的
16、耐受性良好,Choy H,et al.2012 ASCO Abstract 7002.,没有发生药物相关死亡,3/4级不良事件,力比泰/卡铂和力比泰/顺铂同步放化疗治疗局部晚期NSCLC有效率高，耐受性良好，包括食管炎在内的不良反应发生率均较低虽然受到样本量的限制，本研究提示力比泰/顺铂的OS与TTP有优势,研究结论,Choy H,et al.2012 ASCO Abstract 7002.,Govindan R,et al.J Clin Oncol 2011;29:3120-3125.,全球多中心前瞻性III期临床研究PROCLAIM（正在进行）,巩固化疗,同步放化疗,研究设计,Arm A：
17、3-Week Cycle 3,Arm B：4-Week Cycle 2,3-Week Cycle 4,Maximum 2 Cycles,II期随机研究：力比泰/卡铂同步放化疗或与西妥昔单抗联合均达到了预设统计学目标(18个月OS55%)且无显著差异；但联合西妥昔单抗增加了毒性II期随机研究：力比泰/卡铂和力比泰/顺铂同步放化疗治疗局部晚期NSCLC有效率高，耐受性良好，包括食管炎在内的不良反应发生率均较低多项III期研究已证实，力比泰可显著改善转移性非鳞癌的疗效一项全球研究在非鳞癌III期NSCLC患者中比较了力比泰/顺铂或顺铂/依托泊苷联合66 Gy RT和巩固化疗；预计12年后可公布数据,
18、Salama JK,et al.J Clin Oncol 2013 in press.,力比泰：非鳞癌同步放化疗的优选药物,2013 V2版本NCCN指南更新：力比泰/铂类作为非鳞癌患者同步放化疗的推荐方案,RTOG 0617：比较标准剂量与高剂量适形放疗联合同步和巩固卡铂/紫杉醇西妥昔单抗治疗IIIA/B期NSCLC的随机III期研究,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,2013 ASCO：RTOG 0617研究,主要终点：OS高剂量 vs.标准剂量RT西妥昔单
19、抗 vs.无西妥昔单抗期望总生存期从对照组的17.1个月延长到研究组的24个月,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,*化疗=卡铂/紫杉醇,RTOG 0617研究设计,新诊断不可切除IIIA/B期NSCLC存在N2/N3疾病的患者如果无法检测到原发肿瘤也可入组无锁骨上或对侧肺门淋巴结肿大ZPS 0/1年龄18岁FEV11.2L/秒或50%的预测值正常肝肾骨髓功能签署书面知情同意,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,RTOG 0617研究：主要入组条件,Bradley JD,et al.2013 ASC
20、O Abstract 7501.,RTOG 0617研究：基线特征,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,RTOG 0617研究：剂量学数据分布,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,RTOG 0617研究：与治疗相关的不良事件,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,RTOG 0617研究：食管炎,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,RTOG 0617研究：随访时间,Bradley JD,et al.2013
21、ASCO Abstract 7501.,RTOG 0617研究：OS,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,RTOG 0617研究：PFS,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,RTOG 0617研究：局部失败率,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,RTOG 0617研究：远处失败率,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,RTOG 0617研究：多变量COX模型,高剂量放疗组的死亡风险比标准剂量组高56%高剂量
22、组的局部失败风险比标准剂量组高37%高剂量组的食管炎发生率更高(21%vs.7%)高剂量组的局部失败率更高，但这不是导致总生存差异的主要原因高剂量组总生存较差的原因不详，可能的解释是未报告的毒性、增加心脏剂量、延长治疗持续时间、5级毒性或可能是这些因素的合并原因,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,RTOG 0617研究结论,RTOG 0617研究：评论,研究者：Jeffrey D.Bradley,MD 我们在开始的时候期望高剂量放疗将会带来更好的结局，等到结果公布：较低强度治疗更好控制癌症进展和转移，而且提升总体生存。我们非常吃惊，但也感到高兴。高剂量在总生存和局部控制失败的生物学原因仍然不明确。ASCO主席：Sandra M.Swain,MD,FACP.这是放射肿瘤学领域一项关键性的研究，在十多年的研究后，我们最终结束了肺癌治疗中高剂量对比标准剂量之争，在这里，我们使用循证医学证据去改善癌症病人的治疗。,力比泰对非鳞癌患者的高效和低毒，2013年V2版NCCN指南将力比泰/顺铂方案作为辅助化疗的推荐方案，力比泰/铂类方案作为同步放化疗的推荐方案2013ASCO局部晚期放疗临床实践改变：标准剂量放疗（60Gy）比高剂量放疗（74Gy）更安全有效，更大剂量可能并不会带来更好预后,NSCLC早期和局部晚期治疗进展-总结,谢谢,
