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1、,多发性骨髓瘤早期诊断和治疗,目 录,多发性骨髓瘤流行病学多发性骨髓瘤的发生多发性骨髓瘤的临床表现多发性骨髓瘤的实验室检查多发性骨髓瘤的诊断和分型多发性骨髓瘤的分期与预后多发性骨髓瘤的治疗和疗效评价多发性骨髓瘤的治疗效果,一个真实的病例-1850年,1873年MM的正式命名,多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆增殖性浆 细胞病，由于治疗效果差，迄今仍被视为 不可治愈的疾病。,一、流行病学,来自美国的统计报告,1999年美国东部血液肿瘤新发病例,多发性骨髓瘤发病概况,约占所有恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%（列第二位）中位诊断年龄62岁，85%在50岁以后发病男性患者多于女性(23:1)发病率
2、逐年增加黑人发病率高于欧裔白种人，东南亚裔发病率最低,1、发病率增多 MM 发病年龄高峰为60-80岁，40岁的患者仅占2%3%，所以MM患者中，大部分是老年患者，随着我国人口寿命的不断增长，MM的发病率呈增多趋势。2、容易误诊和漏诊 MM患者出现的首发症状往往不容易被患者或者首诊医生考虑到为MM，从而容易出现误诊和漏诊，如骨质疏松、骨痛等症状，容易被认为是缺钙，延误治疗时机。3、容易出现治疗失败 在治疗过程中，因为老年患者往往合并有其他基础病，如糖尿病、冠心病等等，使得治疗受到很大的局限，不适当的治疗往往会导致治疗失败，还有可能危及生命，其中位生存期仅34年，较年轻患者明显缩短。,二、多发性
3、骨髓瘤的发生,浆细胞的发育过程,凋亡(细胞程序化死亡),电离辐射、遗传因素、病毒感染、化学物质癌基因、抑癌基因突变骨髓微环境、细胞因子、粘附因子的刺激,正常浆细胞,骨髓瘤细胞,异常克隆M蛋白,行使正常功能,骨髓瘤细胞的发生,三、临床表现,（一）骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏所引起的临床表现,骨骼破坏：破骨细胞激活，导致骨质疏松甚至溶骨性破坏。骨痛常为早期主要症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢体。活动或扭伤后骤然剧痛者有病理性骨折可能，多发生在肋骨、锁骨。下胸椎和上腰椎可出现压缩性骨折可导致截瘫或神经根损害。,髓外浸润：（1）脾、淋巴结及肾脏等器官肿大。（2）脑
4、膜浸润较少见。（3）软组织浸润:口腔及呼吸道等，形成髓外浆细胞瘤。（4）外周血浸润，浆细胞计数大于2.0X109/L，则为浆细胞白血病，大多数为轻链型和IgD型，症状同急性白血病。,（二）血浆蛋白异常引起的临床表现:,1.感染：正常多克隆免疫球蛋白减少及中性粒细胞减少者容易容易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。2.高粘滞性综合征：血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液粘滞性过高，引起血流缓慢，组织瘀血和缺氧，在视网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。症状有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，并可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。3.出
5、血倾向：以鼻衄和牙龈出血为多见，皮肤紫癫也可发生。出血原因有：1）血小板减少，M蛋白吸附血小板表面，影响血小板表面，影响血小板功能；2）凝血障碍，M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化。M蛋白尚可直接影响因子活性；3）血管壁因素，高球蛋白血症和淀粉样变对血管壁也有损伤。4.淀粉样变性和雷诺现象：少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，主要见于舌、心脏、骨骼肌、韧带、胃肠道、皮肤、外周神经以及其他内脏。如果有冷球蛋白，可引起雷诺现象。,（三）肾功能损害,骨髓瘤细胞浸润可引起肾脏肿大，促红素分泌减少，加重了骨髓瘤细胞破坏骨髓引起的贫血。肾衰机制：1）游离轻链（本周蛋白）被近曲肾小管吸收后
6、沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损；2）蛋白管型阻塞，导致肾小管扩张；3）高血钙引起多尿以至少尿；4）尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病。,小结:多发性骨髓瘤的临床表现,主要临床表现,对本病诊断的新观点：,多发性骨髓瘤早期诊断困难，极易误诊。常被误诊为骨科疾病、神经系统疾病及肾脏病等，多数病人于晚期方被确诊，失去了早期治疗的时机。如有不明原因的乏力、贫血、血沉增快、背痛、骨质疏松或溶骨性损害或病理性骨折、免疫球蛋白异常、高钙血症、本周蛋白尿、肾病综合征或肾功能不全、反复不愈的感染、周围神经病、腕管综合征、肝大及难治性充血性心力衰竭等均应想到本病的可能。,四、实验室及影像学检查,
7、诊断性检查,骨髓瘤的诊断性检查应包括:发现骨髓瘤细胞或造血紊乱 全血计数及血涂片(60%贫血)骨髓活检(100%)发现单克隆M蛋白合成(80%)血浆粘度血清及尿的电泳，辅以免疫固定电泳及定量血清白蛋白出现肾功能不全(20%）血清尿素氮,电解质及肌酐肌酐清除率血清尿酸出现骨破坏(70%)血钙 骨骼检查常规骨x-rays检查MRI：怀疑有脊髓压迫得病人CT：骨外病变,血象、骨髓像,主要反映浆细胞 量和质的异常,浆细胞数量15%浆细胞形态改变特别是核的异常,血清蛋白电泳,M 蛋白峰,正常蛋白电泳,异常蛋白电泳,血尿M蛋白检查,尿 液 检 查,尿常规：蛋白尿尿本-周（Bence-Jones）蛋白试验,
8、其他实验室检查,血清生化检查：血清钙：明确有无高钙血症白蛋白血清BUN（血尿素氮）和血清肌酐 评价肾功能乳酸脱氢酶(LDH)C反应蛋白2微球蛋白(2M),骨骼检查,五、诊断和分型,骨髓中浆细胞明显增多(15%)，特别有异常浆细胞出现或组织活检证实为浆细胞瘤；2.血清或尿中出现M蛋白；IgG35g/L；IGA20gL；IGD2.0/L；IgE2.0g/L；IgM15g/L或尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链，轻链排出lg/24小时。3.溶骨性病变或广泛性骨质疏松。(必须除外骨转移癌、结缔组织病、慢性感染或淋巴瘤。),主要诊断依据,多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准,多发性骨髓瘤分型,根据
9、M蛋白的类别分型及比例：IgG型骨髓瘤(50%60%)IgA型骨髓瘤(20%25%)轻链型骨髓瘤(、）(20%)IgD型骨髓瘤(1.5%)IgE型骨髓瘤(0.5%)IgM型骨髓瘤(0.1%)非分泌型骨髓瘤(1%),H,H,L,L,H 重链,L 轻链,Ig结构模式图,浆细胞恶性疾病 WHO分类,浆细胞骨髓瘤变异型非分泌型骨髓瘤惰性骨髓瘤冒烟型骨髓瘤浆细胞白血病浆细胞瘤骨孤立型浆细胞瘤髓外浆细胞瘤免疫球蛋白沉积性病变原发性淀粉样变系统性轻链和重链沉积性疾病骨硬化性骨髓瘤(POEMS)重链病g HCD a HCD m HCD,未定性单克隆免疫球蛋白增多症(MGUS)不是恶性状态1%个体可达25年以上
10、，3%70岁以上人群有单克隆蛋白表达出现M蛋白但低于骨髓瘤水平骨髓浆细胞增多 10%无溶骨性病变无骨髓瘤相关症状冒烟型骨髓瘤:与MGUS相似，除外M蛋白达到骨髓瘤水平骨髓浆细胞增多 10-30%惰性骨髓瘤:与骨髓瘤相似，除外M蛋白 lgG 7 g/dL lgA 5 g/dL骨病变罕见（3 溶骨病变），无压缩骨折Hb、血钙及肌酐正常无感染,多发性骨髓瘤的变异型,孤立性浆细胞瘤,X线、核磁共振（MRI）检查呈现单个溶骨性肿瘤；肿瘤组织活检证实为浆细胞瘤；多部位骨髓穿刺为正常骨髓象；一般不伴有单克隆免疫球蛋白增多。,髓外浆细胞瘤,原发于骨髓和骨骼之外的浆细胞瘤，最好发部位是上呼吸道，其次是淋巴结、甲
11、状腺、皮肤,胃和脑均少见。,六、分期和预后,分期系统,根据四个因素对多发性骨髓瘤进行分期血清或尿中M蛋白的数量血钙水平血红蛋白水平溶骨性病变的数量低肿瘤负荷、肾功能正常（血肌酐小于2mg/dL）的患者中位生存期大约是5年高肿瘤负荷、肾功能不全的患者中位生存期为15个月,多发性骨髓瘤Durie和Salmon分期系统,ISS分期系统（基于10000例病例资料）INTERNATIONAL STAGING SYSTEM(ISS)2-微球蛋白 白蛋白 中位生存期I期 3.5 mg/L 3.5g/dL 62个月 II期 介于I期和 III期之间 44个月III期 5.5 mg/L 29个月FISH或G带技
12、术检出13号染色体缺失或13q（del 13）、t（4;14）移位和p53缺失都与不良预后有关,患者生存期-依据分期,预后因素,检查预后良好 2微球蛋白(2M)60岁:110-210 U/L浆母细胞形态学无骨髓微血管密度(MVD)6 个/视野(400 x)浆细胞标记指数(PCLI)1%,七、治疗和疗效评价,骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，必须要治疗。随治疗的进行，缓解时间不断缩短。,疾病进程与治疗,治疗的适应证,开始治疗的适应证 骨髓瘤是不能治愈的是否需要治疗?MGUS&无症状骨髓瘤:观察，不开始治疗每3个月定期体检血及尿中M蛋白定量出现
13、新的发展征象时进行骨髓及骨检查化疗用于有症状骨髓瘤病人的治疗随机对照研究显示早期干预没有带来益处,治疗的适应证,以下情况下推荐给予治疗M蛋白升高 相关器官和组织损伤引起临床症状(CRAB)C 钙升高(10 mg/L)R 肾功不全(肌酐 2 mg/dL)A 贫血(Hb 10 g/dL)B 骨病变(溶骨性改变 或 骨质疏松)中性粒细胞减少神经损伤,多发性骨髓瘤治疗的目的,治疗目的针对疼痛的缓解及其他疾病症状控制疾病的活动防止进一步的器官损伤延长无病生存期(DFS)延长总生存期(OS)尽可能长时间地维持正常活动能力和生存质量(QOL),欧洲多发性骨髓瘤治疗流程,所有MM病人100%,I 期27%(0
14、-70%),II期 和/或 III期73%(30-100%),进展疾病进展时间:1-3 年,一线治疗92%(60-100%),观察(观察&等待),多发性骨髓瘤的治疗选择,化疗高剂量化疗联合移植放疗维持治疗(e.g.a-干扰素,强的松)支持治疗EPO 改善贫血疼痛控制药物双膦酸盐针对骨病变生长因子抗生素脊柱支架控制饮食运动急诊处理(e.g.血液透析,浆细胞去除,手术)新的治疗方法,新药及研发中的药物,沙立度胺及其类似物 Revimid/Actimid万珂(蛋白酶体抑制剂)楷莱(长效阿霉素)Trisenox(砷剂)Holmium 骨靶向性放疗Genasense(antisense-bcl2 dru
15、g)Farnesyl transferase inhibitorsR115777,FTI-277,Zarnestra Mini异基因（非骨髓损毁性）移植,对于可能接受自体干细胞移植的患者应当限制使用骨髓毒性药物（包括烷化剂和亚硝基脲类），以免干细胞采集不足适合移植患者的初治诱导方案长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/地塞米松脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）雷利度胺/地塞米松（2B类）硼替佐米/地塞米松（2B类）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（2B类）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（2B类）不适合移植患者的初治诱导方案马法兰/强的松（MP）马法兰/强的松/沙利度胺（MPT）
16、（1类）马法兰/强的松/硼替佐米（MPB）（2B类）长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/地塞米松脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）（2B类）,MM诱导方案,注：适合移植患者的初治诱导方案同样适用于不适合移植的患者,维持治疗方案糖皮质激素（2B类）干扰素（2B类）挽救治疗方案重复上次的常规方案（如果复发发生在停药6个月后）硼替佐米（1类）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/脂质体阿霉素（1类）雷利度胺/地塞米松雷利度胺环磷酰胺-VAD大剂量环磷酰胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）地塞米松地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷
17、/顺铂（DCEP）,MM诱导方案,干细胞移植,对较年轻患者是重要和有效的治疗手段 自体移植后非清髓异基因移植优于两次自体序贯移植。但不推荐单次非清髓异基因移植。Bruno,et al.NEJM 356:11,2007自体HSCT通常 60 岁“生理”年龄和体力状况很重要可达 65-70岁?以马法兰作为预处理异体限于55 岁以下的病人移植相关死亡发生率高以CTX+TBI作为预处理HSCT 一线作为较年轻、低风险患者的选择 更多在首次缓解后进行 二线治疗后的解救治疗 部分病人接受二次移植 有应用更普遍的趋势,辅助治疗,骨疾病双膦酸盐类（1 类）放疗外科会诊高钙血症：水化/利尿，类固醇和/或降钙素高
18、粘血症：血浆置换用于症状性高粘血症贫血（见NCCN肿瘤和治疗相关的贫血指南）：考虑EPO感染（见NCCN肿瘤相关感染的预防和治疗指南）危及生命时考虑静脉注射免疫球蛋白治疗考虑肺炎疫苗和流感疫苗如果采用大剂量地塞米松方案，考虑PCP和真菌的预防如果采用硼替佐米单药，考虑带状疱疹的预防肾功不全保持水化，防止肾衰避免使用非甾体类抗炎药（NSAID）血浆置换（2B类）并非移植的禁忌长期使用双膦酸盐需要监测肾功能血栓形成：对沙利度胺、雷利度胺方案考虑预防性采用抗凝措施,MM 疗效标准,疗效判定是根据可测量疾病的存在或消失，由以下变化决定：血和尿中的M蛋白含量骨髓中浆细胞百分比浆细胞瘤、溶骨性病变或其他症
19、状的存在常用的疗效判定标准SWOG(西南肿瘤工作组)标准：使用时间较久，现为改良的SWOG标准，Blad标准：较新，但更为严格。国际骨髓瘤工作组疗效标准,MM 疗效评价标准:改良SWOG标准,表12：修订后的SWOG标准,MM 疗效评价标准:Blad 标准(1),表12：修订后的SWOG标准,MM 疗效评价标准:Blad 标准(2),表12：修订后的SWOG标准,MM 疗效评价标准:Blad 标准(3),表12：修订后的SWOG标准,国际骨髓瘤工作组统一疗效标准：缓解分类及其标准,分类 标准 严格完全缓解 完全缓解，并符合游离轻链比率正常 免疫组化或免疫荧光证实骨髓中无单克隆浆细胞 完全缓解
20、血清和尿中免疫固定电泳检测阴性 软组织浆细胞瘤消失 骨髓浆细胞 5%良好部分缓解 血清和尿免疫固定电泳M蛋白阳性 常规蛋白电泳不能检出M蛋白 血清M蛋白降低 9O%，加上24小时尿M蛋白 100mg 部分缓解 血清M蛋白减少50%24小时尿M蛋白分泌减少90%或200mg/24h 如果M蛋白无法检出，可以游离轻链比率下降50%代替 如果M蛋白和游离轻链都无法检出，可以浆细胞减少 50%代替 同时骨髓浆细胞基础值30%且组织浆细胞瘤大小减少5O%疾病稳定SD 不符合CR，VGPR，PR及疾病进展标准 注：至少需要2次连续评估以确定分类 如果进行了影像学检查，必须没有任何影像学疾病进展或新生病变（
21、影像学检查非必须）,复发指标符合下列条件之一（1）免疫固定或者常规电泳检查血，尿M 蛋白再次出现，至少重复检查一次以 确定诊断，但需排除寡克隆免疫重建（2）骨髓穿刺和骨髓活检浆细胞比例5（3）出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞 瘤，或残留骨病变扩大（4）排除其他原因引起的高钙血症加重（纠正后血钙11.5mgdl，或者 2.8mmol/L）,疾病进展指标符合下列条件之一（1）血清M蛋白水平升高25，升高的绝对值必须达到5gL以上，至少重复检查一次以确定诊断（2）24小时尿轻链增长25，增长的绝对值必须200mg/24h,至少重复检查一次以确定诊断（3）骨髓穿刺和骨髓活检浆细胞比例增长25，增长的绝
22、对值至少达到10（4）现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大（5）出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤，或残留骨病变扩大（6）排除其他原因引起的高钙血症加重（纠正后血钙11.5mgdl，或者2.8mmol/L）,ISS国际分期系统与OS,亚洲,欧洲,北美,I 期5 年II 期3-4 年III 期2 年,亚洲,首次化疗后(月),首次化疗后(月),首次化疗后(月),不同分期标准的比较,八、临床治疗效果,治疗现状,复发疗效短暂生存期 1-3年,诊断生存期 3-5 年生存期 12个月 不治疗,复发及难治对所有治疗抵抗通常为致死性 生存 6-9个月,一线：VAD MP 移植,5年死亡率:75%;10年死亡率:95
23、-98%,二线：,难治:支持或姑息治疗 试验性治疗.,缓解率50-75%全部会复发,临床需要有效的治疗方法,复发后的治疗取决于缓解时间和既往治疗。缓解率和持续时间随方案的序贯应用而递减,初治患者常规化疗的缓解率欠佳,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6+,预期存活患者比例,24.4%,23.0%,19.4%,18.0%,1.4%SD 1.4(log-rank 2P.1;NS),Myeloma Trialists Collaborative Group.J Clin Oncol.1998;16;12:3832,6 年,MPVBMCPVMCP
24、VBAPABCMMOCCA,1,2,3,4,5,27 项随机试验;6633名患者,常规化疗OS：联合化疗（cct）vs MP方案,一线治疗的缓解率(N=200),Attal,et al.,NEJM 1996,A=doxorubicin;D=dexamethasone;M=melphalan;P=PS341(硼替佐米);R=lenalidomide;T=thalidomide;V=硼替佐米.,多发性骨髓瘤的一线治疗:新型药物联合方案,Attal et al.Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146,IFM90：缓解质量以及常规化疗或ASCT,达到CR是最
25、重要的存活率预后因素（p0.001）。在较年轻患者疾病控制中，达到CR应成为主要的目的。自确诊后的5年存活率72%CR或VGPR39%PR0%PR,随机分组后的月数,存活率,CR或VGPR,无PR,适合移植患者,复发难治性多发性骨髓瘤,临床治疗中的难题或迟或早都会出现生存期短，预后差6-9 个月难治性疾病是主要的预后因素移植作为姑息治疗的二期试验(n=76)(Lee et al.,BMT 2002)难治人群的中位生存时间:4 个月需要新的治疗手段满足以解决目前临床治疗的难题,新药研发带来新的希望,万珂TM（VELCADE）：蛋白酶体抑制剂，新一类抗肿瘤药沙立度胺及其类似物Trisenox(三氧化砷)双膦酸盐类Genasense(bcl-2 antisense)Farnesyl 转移酶抑制剂,使用MPV时显示的前所未有的CR率EBMT 30%，M-蛋白（IF-阴性）35%使用MPV短时间即达到CR中位时间为4.2个月使用MPV具有持续的CR使用MPV的CR中位缓解持续时间为24个月，MP为12.8个月,硼替佐米一线治疗多发性骨髓瘤(VISTA),
