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1、老年人间质性肺疾病,概述,间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是老年人常见疾病，包括200多个病种。1/3以上的间质性肺疾病在60岁以后才出现症状。间质性肺疾病是一类以肺间质弥漫性渗出、浸润和纤维化为主要病变的疾病。临床表现为进行性呼吸困难、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症。,2,概述,本病按发病缓解分为急性、亚急性、慢性本病按病因明确与否分为两类：病因未明-特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），占间质性肺疾病的2/3；病因已明-继发性肺间质纤维化（secondary pulmonary fibro
2、sis，SPF）。仅占1/3。,3,概述,定义：间质性肺疾病（ILD）是一组不同病因、侵犯肺泡壁、肺泡腔，可发展为弥漫性肺间质纤维化的一组疾病，最后可导致呼吸衰竭。由于病变侵犯了肺泡上皮细胞，肺泡腔、肺实质，故有学者指出，应称之为弥漫性实质性肺疾病更为合适。,4,概述,间质性肺疾病近年来发病有增多趋势，其中特发性肺纤维化预后更差，慢性炎症是其主要的病理基础，涉及多种细胞、细胞因子和炎症介质。由于对此病认识不足，看法不一，国际上自1998年至今已有三次大的分型变化。关键问题是找出病因，寻求合理的治疗方案。,5,概述,肺实质的概念：解剖学上是指各级支气管和肺泡结构。肺间质的概念：是指肺泡上皮和血管
3、内皮之间,终末气道上皮以外的支持组织,包括血管和淋巴组织.正常肺间质包括两种成分:细胞和细胞外基质.,6,7,概述,概述,8,特发性肺间质纤维化,特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一组发生在肺间质和肺泡外的疾病，其原因不明，临床表现为进行性呼吸困难伴干咳，双下肺闻及Velcro啰音，可见杵状指、趾。X线胸片显示双中下肺网状阴影，最终导致双肺严重纤维化（蜂窝肺）及呼吸衰竭。,9,特发性肺间质纤维化,一般在60岁左右发病，男性略高于女性。据估计，男性发病率29/10万，女性为27/10万。绝大多数患者病情呈进行性发展，五年存活率仅有50%。本
4、病遍及全世界，是老年人常见疾病之一，且发病率有逐年增高的趋势。,10,特发性肺间质纤维化,（一）病因及发病机制IPF的病因和发病机制不清楚，与环境因素以及遗传易感性有关。这些致病因素激活肺内的炎性细胞和（或）免疫细胞，产生一系列的炎性反应和（或）免疫反应，破坏肺组织结构。慢性炎症是IPF的主要病理基础一般IPF的发病过程包括肺泡炎、肺实质损伤和肺泡纤维化几个环节。,11,特发性肺间质纤维化,（一）病因及发病机制1.肺泡炎肺泡巨噬细胞（AM）释放白细胞趋化因子，如血小板活化生长因子（PDGF）,纤维联结蛋白（FN），肺泡巨噬细胞衍生生长因子（AMDGF），趋化中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞聚
5、集，并释放一系列炎性介质，促发肺泡炎症。,12,特发性肺间质纤维化,（一）病因及发病机制2.肺损伤活化的巨噬细胞及中性粒细胞释放氧自由基、异常蛋白酶、细胞毒性T细胞（CD8+）增多等引起肺实质的破坏。广泛性肺泡基膜损伤是IPF发病的重要环节。,13,特发性肺间质纤维化,（一）病因及发病机制3.修复和纤维化在肺损伤的同时，复杂的修复过程也在进行。成纤维细胞异常增殖活化，胶原代谢失常，纤维连接蛋白过度释放使细胞外基质增多等，最终导致肺广泛纤维化，形成蜂窝肺。,14,特发性肺间质纤维化,15,特发性肺间质纤维化,（二）病理 肺泡壁细胞浸润、增厚、间质纤维化是IPF的主要病理改变。,16,特发性肺间质
6、纤维化,（二）病理早期大体标本基本正常，疾病进展时可见肺体积变小，硬似橡皮或硬化的肝脏，表面粗糙，有大小不等的囊肿凸出于肺表面，并有灰白色纤维条和瘢痕。镜检示肺泡上皮细胞肿胀，肺泡间隔水肿增厚，淋巴细胞、肺泡巨噬细胞、中性粒细胞浸润，散在灶性出血。肺泡腔内有浆液蛋白和脱落上皮细胞（型肺泡细胞和少量巨噬细胞、淋巴细胞）。,17,特发性肺间质纤维化,（二）病理随着病程进展，成纤维细胞、胶原纤维和平滑肌细胞增生，正常肺泡大量丧失，毛细血管数量减少、闭锁。在整个病程中，病变呈点状分布，同一区域可见到不同阶段的病变。,18,特发性肺间质纤维化,（二）病理,19,特发性肺间质纤维化,（二）病理,20,特发
7、性肺间质纤维化,（三）临床表现1.症状（1）呼吸困难：进行性呼吸困难是最常见的临床症状，也是病人就诊的主要原因。初期在较剧烈活动时出现，常伴浅快呼吸。呼吸困难可因为上呼吸道感染而加重。（2）咳嗽：多数患者有较严重的咳嗽，以干咳为主，并发感染时可有咳痰。（3）其他：很多患者伴有疲劳感、夜间盗汗、肌肉疼痛、关节疼痛、厌食、消瘦。这些症状可能在呼吸系统症状之前出现，并且因呼吸道感染而加重。咯血、发热、胸痛较少见。,21,特发性肺间质纤维化,（三）临床表现2.体征（1）呼吸频率增快：是间质性肺纤维化最早表现，安静时稍增快，稍一活动即可出现明显的呼吸频率增快，重症晚期患者，安静甚至吸氧时仍有呼吸困难，并
8、可出现发绀。（2）杵状指、趾：大约有30%-75%的患者出现杵状指、趾，无指端疼痛，亦伴其他骨关节病变。常常是病情严重的表现。（3）湿啰音：半数以上患者可在双肺底闻及连续、高调的爆裂音（Velcro啰音）。其他：部分患者出现肺动脉高压的表现以及胸腔缩小，胸廓扁平，膈肌上抬等。,22,特发性肺间质纤维化,（四）实验室检查及特殊检查1.影像学检查（1）胸部X线平片：是发现IPF的重要方法。由于IPF的典型征象也见于其他肺间质性疾病，因此X线检查不具有特异性。连续的X线检查可以了解IPF的进展过程。,23,特发性肺间质纤维化,（四）实验室检查及特殊检查1.影像学检查（1）胸部X线平片：早期表现为双下
9、肺野出现毛玻璃样、均匀一致的模糊阴影。随着疾病进展，双下肺可以发现对称、纵横交错的线性条状阴影以及在此基础上出现0.1-0.5cm大小的结节分别称为网络状阴影和网络结节状阴影，这是IPF最常见的X线表现。晚期，双肺条索状纤维组织增多，其间分布有囊性透光区，通常称为蜂窝肺。肺广泛纤维化，出现肺体积缩小。,24,特发性肺间质纤维化,25,特发性肺间质纤维化,26,特发性肺间质纤维化,（四）实验室检查及特殊检查1.影像学检查（2）高分辨率CT：常规的X线检查对诊断IPF具有局限性，有时难以判定病变的严重程度和范围。CT消除了肺组织结构的重叠，能够发现X线胸片不能够发现的肺部病变。高分辨CT更能清晰的
10、显示IPF患者肺部的病理改变。因此近年来高分辨率CT已用于IPF的诊断。,27,特发性肺间质纤维化,（四）实验室检查及特殊检查1.影像学检查（2）高分辨率CT：常见征象：疾病早期，双肺周边部位出现毛玻璃阴影或者全肺密度增高；在双肺下野，肺泡壁和小叶间隔增厚形成网状影；除了毛玻璃阴影和网状影外，可同时出现蜂窝肺和支气管扩张影以及胸膜不规则增厚。值得注意的是，虽然高分辨率CT可以在肺功能发生改变以前显示肺部病变，但部分经肺活检确诊的IPF却没有CT上的异常改变。因此CT检查正常不能除外IPF。,28,特发性肺间质纤维化,29,特发性肺间质纤维化,30,HRCT显示线条影合并小结节影,HRCT显示网
11、格影合并囊状影,特发性肺间质纤维化,31,肺间质网格样改变,特发性肺间质纤维化,32,特发性肺间质纤维化,33,34,囊性纤维性变,蜂窝样囊肿,特发性肺间质纤维化,（四）实验室检查及特殊检查2.肺功能检查 IPF患者表现为限制性通气功能障碍，弥散功能降低和肺顺应性下降。即总肺容量（TLC）、功能残气量（FRC）和残气量（RV）减少，由于肺体积缩小，FVC和FEV1也降低，而FEV1/FVC比值正常或者升高。早期血气分析正常，随着病情进展可出现PaO2降低，运动后更加明显，PaCO2正常或降低。,35,特发性肺间质纤维化,（四）实验室检查及特殊检查3.血清学检查 血沉加快，血清免疫球蛋白水平升高
12、，但不具有特异性。抗核抗体和类风湿因子阳性。循环中免疫复合物增加，与疾病的病程和预后有关。部分病人血及肺泡灌洗液中抗肺胶原抗体阳性，其意义有待进一步研究。,36,特发性肺间质纤维化,（四）实验室检查及特殊检查4.纤维支气管镜检查及支气管肺泡灌洗 经纤维支气管镜检查多无异常发现，但可排除其他疾病，如结核、肿瘤等。通过对支气管肺泡灌洗液细胞成分的分析，有利于疾病的诊断和分型，并对判断疾病的严重程度，评价治疗效果有一定帮助。,37,特发性肺间质纤维化,（四）实验室检查及特殊检查5.肺活检 肺活检是最可靠的诊断方法，具有能够明确诊断，除外有IPF类似临床表现的肿瘤和感染，反应疾病严重程度等特点。,38
13、,特发性肺间质纤维化,（四）实验室检查及特殊检查5.肺活检 经纤维支气管镜活检由于获取的组织少，具有一定的局限性。开胸肺活检取材满意，并发症少，死亡率不到1%。但下列情况时应谨慎手术：严重心血管疾病、严重肺功能损害、出凝血功能障碍等。近年来经胸腔镜肺活检运用较广泛，它具有损伤小、安全、痛苦少、视野广的优点，但要求患者具有足够的肺储备功能。,39,特发性肺间质纤维化,（五）诊断及鉴别诊断1.诊断对有以下表现者要考虑特发性肺间质纤维化的诊断：（1）进行性呼吸困难。（2）肺功能以限制性通气功能障碍和弥散功能障碍为主。（3）胸部X线检查有间质性肺纤维化的表现。（4）除外其他引起呼吸困难的疾病。,40,
14、特发性肺间质纤维化,（五）诊断及鉴别诊断1.诊断进一步通过纤支镜检查、灌洗及肺活检可明确诊断，特发性肺间质纤维化诊断明确后还应判断其活动性。若纤维支气管镜肺泡灌洗液细胞成分分析以淋巴细胞或中性粒细胞为主，同时伴有血沉加快、免疫球蛋白增高，提示疾病具有活动性，可以用肾上腺糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。而对无活动性的IPF患者仅需对症支持治疗。,41,特发性肺间质纤维化,（五）诊断及鉴别诊断2.鉴别诊断特发性肺间质纤维化应与下列疾病鉴别：（1）结缔组织疾病：硬皮病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等容易引起继发性肺间质纤维化，但是各类结缔组织疾病都具有各种不同的肺外表现，而且特别容易出现皮肤或关节的病变
15、，自身抗体阳性反应。在结缔组织疾病得到控制后肺纤维化发展随之停止。,42,特发性肺间质纤维化,（五）诊断及鉴别诊断2.鉴别诊断特发性肺间质纤维化应与下列疾病鉴别：（2）药物引起的肺间质纤维化：降血压药物、抗癌药物如博来霉素等容易引起肺纤维化，但其临床症状较轻微，一般停药后纤维化即停止发展。（3）尘肺：有明显的职业接触史可与之鉴别。（4）外源性过敏性肺炎：症状较IPF轻微，有过敏物质接触史，经纤支镜肺活检可获得诊断。,43,特发性肺间质纤维化,（六）临床分类及特点（1）普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）是最常见的一种类型，多见于老年人，肺部病变呈
16、不均一性，即炎症、纤维化、蜂窝样损害和正常肺组织混合存在。起病隐匿，进展慢，平均生存期3-5年，X线以双肺底和周边的改变为主，支气管肺泡灌洗液中细胞成分以中性粒细胞为主，肾上腺糖皮质激素疗效不佳。,44,特发性肺间质纤维化,（六）临床分类及特点（2）脱痟型间质性肺炎（desquamative interstitial pneumonitis，DIP）/呼吸性细支气管炎间质性肺病（respiratory bronchiolitis interstitial lung disease，RBILD）病变均一，常有大量巨噬细胞均匀分布在肺泡腔内，间质中有较多淋巴细胞并有淋巴滤泡形成，纤维化程度常较轻，
17、X线检查以毛玻璃或片状实变为主，常由肺门向肺底部扩展，肾上腺皮质激素治疗效果较好，平均生存期12.2年。,45,特发性肺间质纤维化,（六）临床分类及特点（3）非特异性间质性肺炎（nonspecial interstitial pneumonitis，NSIP）以肺间质炎症为主，常伴有纤维化病变形成。起病急，杵状指、趾发生率低，支气管肺泡灌洗液中以淋巴细胞为主，预后好、病死率低。,46,特发性肺间质纤维化,（六）临床分类及特点（4）闭塞性细支气管炎并机化性肺炎（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，BOOP）主要病理改变是肺泡和终末细支气管腔
18、内肉芽组织形成。临床上以40-60岁年龄组多见，一般无杵状指、趾。X线胸片表现为双侧斑片状浸润影，多为弥散性大叶分布，支气管肺泡灌洗液分析以淋巴细胞增多为主。1/3患者起病时有类似流感的发热、全身不适表现。肾上腺皮质激素治疗对80%以上的患者有效，65%的患者可获完全缓解。,47,特发性肺间质纤维化,（六）临床分类及特点（5）急性间质性肺炎（acute interstitial pneumonitis，AIP）是一种原因未明、起病急骤、病情重、肺部弥漫性浸润、并迅速发展为呼吸衰竭的肺部疾病。病死率高，临床表现类似急性呼吸窘迫综合症（ARDS），但缺乏引起ARDS的基础疾病和诱因。患者常在2周到
19、半年内死于呼吸衰竭。早期、足量的糖皮质激素治疗可能使部分患者病情得到缓解。以上几种类型中，普通型间质性肺炎最常见。,48,特发性肺间质纤维化,（七）治疗IPF的治疗目的是：消除致病因素；抑制炎性反应，避免肺组织进一步损害；缓解呼吸困难等症状。,49,特发性肺间质纤维化,（七）治疗由于IPF患者就诊时往往已经处于疾病的晚期，治疗比较困难。但是实践表明，在出现广泛肺纤维化之前，积极地进行治疗能够改善和稳定病情。,50,特发性肺间质纤维化,（七）治疗基于对IPF的认识，炎性反应和免疫反应是肺进行性纤维化和肺泡损伤的主要原因，而其中的具体机制尚未了解，因此对IPF的治疗只能非选择性地抑制炎性-免疫反应
20、。目前用于IPF治疗的药物主要有两类：肾上腺糖皮质激素和细胞毒性药物。,51,特发性肺间质纤维化,（七）治疗1.糖皮质激素糖皮质激素药物可以使20-40%的IPF患者病情得到控制。其作用机制可能与抑制机体炎性反应和免疫反应有关。提倡较大剂量糖皮质激素治疗IPF。,52,特发性肺间质纤维化,（七）治疗1.糖皮质激素开始剂量通常为：泼尼松0.5-1.0mg/（Kgd），每天总量不超过100mg/d，早晨一次性给药。4周后如果病情改善或者稳定，在以后12周内逐渐减量至0.125-0.25mg/（Kgd），病情和肺功能稳定后一年停药。疾病复发可以再次使用，但疗效不肯定。如果病情进一步加重，可在使用糖皮
21、质激素的同时加用细胞毒性药物（如环磷酰胺/硫唑嘌呤），6周后病情得到控制，泼尼松可逐渐减量至0.25mg/（Kgd），维持治疗到一年。对病程进展迅速，病情严重的患者应考虑静脉用药，可用甲泼尼松龙80-160mg/d，分2-3次静脉滴注，3-6天。根据病情改善调节剂量。,53,特发性肺间质纤维化,（七）治疗2.细胞毒性药物（1）环磷酰胺：有报道认为糖皮质激素治疗无效的患者加用或者改用环磷酰胺后有一定疗效。每天口服剂量：2mg/（Kgd），每天总量不超过200mg。疗程不少于3-6个月。周期性的静脉给药可以减少糖皮质激素的用量并能够改善肺活量。（2）其他免疫抑制剂：如苯丁酸氮芥、长春新碱、硫唑嘌呤
22、对IPF都有一定疗效。,54,特发性肺间质纤维化,（七）治疗3.其他措施氧气疗法及积极地支持治疗对改善缺氧和全身情况十分重要。新近提出的抗纤维化（烟酸、血小板受体拮抗剂、吡啡尼酮类、干扰素等）和抗炎活性磷脂酶抑制剂以及基因治疗等，可能使IPF的治疗有所突破，但是有的还处于基础研究阶段，有的疗效尚需进一步观察。,55,特发性肺间质纤维化,（七）治疗4.肺移植终末期肺间质疾病可选用肺移植目前全世界肺移植中特发性肺间质纤维化占20%移植两年存活率为60-80%。,56,继发性肺间质纤维化,继发性肺间质纤维化和特发性肺间质纤维化具有相同的临床特点。继发性肺间质纤维化病因清楚，解除病因后大多数肺间质纤维
23、化可以停止发展。,57,继发性肺间质纤维化,继发性肺间质纤维化常见的病因有：（1）吸入无机粉尘：如二氧化硅、石棉、滑石、铝、锑、煤等（2）吸入有机粉尘：吸入真菌污染的尘埃，蔗尘、棉尘等，如蘑菇肺、养鸽者肺。（3）吸入有害气体：如硫酸及盐酸等酸雾、氯气、有机溶剂的烟雾以及某些金属的氧化物（锌、铜、镁、锡、铁、锰等）。,58,继发性肺间质纤维化,继发性肺间质纤维化常见的病因有：（4）药物性：抗肿瘤药物：博来霉素、氨甲喋呤、环磷酰胺等；抗生素类：如呋喃妥因、对氨基水杨酸、四环素类、氨苄西林、红霉素；心血管类药：如抗心律失常的胺碘酮、普鲁卡因胺，降压药物肼屈嗪、美卡拉明；抗癫痫的苯妥英钠、扑米酮；其他
24、：D-青霉胺、别嘌呤醇、百草枯等。（5）放射性损伤：如放射性肺炎。,59,继发性肺间质纤维化,继发性肺间质纤维化常见的病因有：（6）结缔组织疾病：硬皮病、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮。继发性肺间质纤维化的致病原因可以查明，其中以职业性接触为常见致病原因，故详细询问患者职业史、接触史可为病因诊断提供重要线索。治疗的关键是脱离接触致病因子，对急性活动期的患者可给予肾上腺皮质激素治疗，绝大多数患者预后较好。,60,继发性肺间质纤维化,继发性肺间质纤维化常见的病因有：（7）感染因素：病毒、真菌、细菌、寄生虫的感染。血型播散型肺结核、卡氏肺囊虫肺炎、病毒性肺炎、肺部真菌感染、农民肺、空调肺等。（8）其他：ARDS呼吸窘迫综合征恢复期、慢性左心功能不全、慢性肾功能不全、癌性淋巴管炎、移植物排斥反应等。,61,小结,各种ILD病因不同，但发病均从肺泡炎开始，以纤维化告终。细胞炎症在发病中起主要作用肺组织活检可明确诊断无特效治疗药物和方法，早期可服用糖皮质激素或和免疫抑制剂合用特发性肺间质纤维化最常见，预后差,62,
