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1、化疗相关性呕吐治疗进展,提高缓解率,恶性肿瘤治疗目标,延长生存期,延长DFS,根 治,提高生活质量,细胞毒药物在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位,CINV Compromises Quality of Daily Life,Group 1:n=166;Group 2:n=30;Group 3:n=157;Group 4:n=332 aGroup 1 vs.Group 4,p=0.007;bGroup 1 vs.Group 4,p=0.0001;cGroup 3 vs.Group 4,p=0.0002;dGroup 3 vs.Group 4,p=0.003;eGroup 1 vs.Group 4,
2、p=0.0001;fGroup 2 vs.Group 4,p=0.0005;gGroup 3 vs.Group 4,p=0.002Adapted from Osoba D et al Support Care Cancer 1997;5:307313.,Mean changes in functional domain scores of health-related quality of life after eight days of chemotherapy,Mean change in score,Quality of Life Diminished,Quality of Life I
3、mproved,Group 1(no nausea or vomiting)Group 2(vomiting,no nausea)Group 3(nausea,no vomiting)Group 4(nausea and vomiting),20,15,10,5,0,5,10,1.9b,0.6,1.1c,8.4,2.6,0.6,0.5d,8.8e,0.6f,1.1,7.4g,14.2,3.8a,5.7,8.7,10,5.3,5.3,4.9,0.8,Physical,Emotional,Cognitive,Social,Global,Functional domain,Need for Impr
4、oved Control of CINV,198319961Being sick(vomiting)Feeling sick(nausea)2Feeling sick(nausea)Loss of hair3Loss of hairBeing sick(vomiting)4Thought of coming for treatmentConstantly tired5Duration of treatment at the clinicNeed for an injection6Need to get a needleConstipation7Shortness of breat Though
5、t of coming for treatment8Constantly tiredAffects family or partner9Difficulty sleepingFeeling low,miserable(depression)10Affects family or partnerFeeling anxious or tense,Most distressing adverse effects of chemotherapy before and during 5-HT3 receptor antagonist era,Adapted from de Boer-Dennert M
6、et al Br J Cancer 1997;76(8):10551061;Coates A et al Eur J Cancer Clin Oncol 1983;19:203208.,肿瘤治疗相关呕吐对病人生活质量和抗肿瘤治疗的影响,轻微：不适感严重：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜撕裂出血治疗依从性降低治疗贻误中止有效治疗,肿瘤治疗相关性呕吐,定义:伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐CINV 化疗相关性恶心呕吐Chemotherapy induced nausea and vomitingRINV 放疗相关性恶心呕吐Radiation-Induced Nausea and Vomiti
7、ng,CINV分类,急性呕吐 化疗后24h内发生 延迟性呕吐 化疗后24h or 更长时间 预期性呕吐 曾有CINV经历，化疗前、中、后发生 暴发性呕吐 预防处理后发生 难治性呕吐 CINV预防、解救治疗失败,CINV相关神经递质,*Gamma-aminobutyric acid.Diemunsch P,Grlot L Drugs 2000;60:533546.Grunberg SM,Hesketh PJ N Engl J Med 1993;329:17901796.Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055
8、G1060.,呕吐发生的解剖学机制,外周通路：迷走神经传入纤维、交感神经节、舌咽神经等催吐化学感受区(Chemoreceptor triggerzone，CTZ)：位于延髓第四脑室两侧，血脑屏障之外前庭机制高级皮层中枢的刺激呕吐中枢（TC）：位于延髓 网状结构的侧面，直接调节 控制呕吐的发生,呕吐相关受体及其体内分布,5HT3受体 迷走神经传入纤维、CTZ、孤束核神经激肽(neurokinin,NK)受体胃肠道、CTZ、孤束核(P物质作用点位于中枢)多巴胺受体 胃肠道、CTZ、孤束核,神经递质与呕吐类型,5HT 急性CINV,RINVP物质急性、延迟性CINV炎症因子 延迟性CINV多巴胺急性
9、CINV,呕吐发生的病理生理学,Adapted from JAMA 2007;298(10):1196-1207,Chemoreceptor Trigger Zone,Vomiting Center,Vestibular System,Peripheral Pathways,迷走神经,Intracerebral projections,前庭神经核,Motion Labyrinth disorders,Sensory input Anxiety、fear memory,D2 5HT3NK1,5HT3Chemo-receptors,AChH1,AChH15HT3,Chemotherapy,CINV
10、发生的危险因素,化疗药物致吐性：高致吐性化疗药物病史：既往化疗时发生过呕吐电解质紊乱晕动病病史焦虑个人因素年龄 50岁无乙醇摄入史孕期呕吐史女性,止吐药物的发展历史,约50%,0%,止吐药物分类,5-羟色胺拮抗剂NK1 R拮抗剂多巴胺拮抗剂吩噻嗪类(异丙嗪、氯丙嗪等)苯丁酮类(氟哌啶醇)甲氧氯普胺,止吐药物分类,皮质激素苯二氮卓类(劳拉西泮)：皮质机制大麻酚类(屈大麻酚,大麻隆)抗阻胺药：止吐和对抗多巴胺受体拮抗剂的张力障碍作用 草药：姜、薄荷,皮质激素的止吐作用机制,不详中枢：可能通过影响脑内前列腺素的活动、调节血脑屏障、抑制皮质向呕吐中枢发放冲动外周：通过其抗炎作用抑制肠道释放5-羟色胺或
11、干扰胃肠道5-HT3受体的功能,5-HT3RA的作用机制,迷走神经,化疗,5-HT3 RA的分类,第一代Ondansetron（枢复宁）-1984年开发，1991年批准上市Tropisetron-欧洲Granisetron-1988年开发，1991 及1994年分别在英国及美国被批准上市 Dolasetron-1997年批准上市Ramosetron-日本及东亚地区第二代 Palonosetron-2003年,常用5-HT3R拮抗剂的结构,与5HT相似的吲哚环,融合的三环结构,Rojas C,Anesth Analg,2008;107:469 478.,常用5-HT3R拮抗剂的特点,第一代5-H
12、T3RA主要临床研究结果,N Engl J Med 1995;332:1-5.J Clin Oncol 1996,14:2242-2249.Support Care Cancer,2004,2:5863 Anti-Cancer Drugs 2006,17:217224Annals of Oncology 2006,17:1441-1449,Cancer 2003;98:247382.,*：呕吐有效率,第二代5-HT3RA 帕洛诺司琼,化学名：2一1一氮杂双环(222)辛一3S一基一2，3，3aS，4，5，6一六氢一1 H一苯并de异喹啉一1一酮盐酸盐 分子式为C19H24N2OHCL分子量33
13、2.87属第二代高选择性5-HT3受体拮抗剂,III期临床研究:帕洛诺司琼 vs 恩丹西酮预防 中度致吐性化疗所致恶心呕吐,Study Design:Phase III randomized,multicenter,double-blind,active-controlled,stratified,parallel-arm trialModerately emetogenic chemotherapy(single dose)Active comparator trial(n=563)Day 1:Palonosetron 0.25 mg IVPalonosetron 0.75 mg IVOnd
14、ansetron 32 mg IVNo corticosteroid administered prophylacticallyPatients were followed for 14 days for evaluation,Gralla R et al.Ann Oncol.2003;14:1570-1577.,帕洛诺司琼 vs 恩丹西酮:CINV Complete Response,Palonosetron 0.25 mg(n=189)Palonosetron 0.75 mg(n=189)Ondansetron 32 mg(n=185),*97.5%CIs and 2-sided Fish
15、ers exact test(significance level=0.025)indicate a difference between palonosetron and ondansetron.Complete response(CR):no emesis,no rescue medication.,Gralla R et al.Ann Oncol.2003;14:1570-1577.,帕洛诺司琼/地塞米松vs格拉司琼/地塞米松日本III期临床研究，帕洛诺司琼0.75mg,Saito M,et al.Lancet Oncol.2009,10(2):115-124.,帕洛诺司琼预防肿瘤化疗性
16、恶心呕吐的双盲双模拟、随机、阳性药平行对照的多中心临床试验,双盲随机,试验组=111帕洛诺司琼0.25mg,对照组=112格拉司琼 3mg,1次用药7天观察,研究设计,盐酸帕洛诺司琼注射液/空白模拟剂 5ml,空白模拟剂 3ml/盐酸格拉司琼注射液,生理盐水 12ml,20mlIv 30秒以上,化疗前半小时,第7天,解救治疗,解救治疗标准：呕吐发作2次/日解救治疗方法：格拉司琼3mg 地塞米松5mg,呕吐控制情况,2023年12月,29,P=0.0282,P=0.0140,P=0.1420,急性呕吐CRR,延迟性呕吐CCR,0-7天呕吐控制情况,呕吐控制时间,呕吐为化疗后小时，而对照组为化疗后
17、0.5小时。两组化疗后呕吐控制时间(小时)中位值分别为168.00112.00(平均)和168.00 140.00(平均)，其差异具有显著性(P=0.0377)，提示试验组呕吐控制时间较长。,2023年12月,30,两组病人用药后恶心程度的比较,5-HT3RA的疗效-第一代与第二代比较,第二代相当或优于第一代,呕吐全程控制,第二代优于第一代,急性呕吐,延迟性呕吐,恶心程度,4 个随机对照双盲研究，1,298例 帕洛诺司琼对照恩丹西酮、格拉司琼和达拉司琼 帕洛诺司琼组急性期或延迟期恶心均较少 RR=0.75;P=0.0004 RR=0.73;P 0.00001帕洛诺司琼组急性期或延迟期呕吐均较少
18、 RR=0.78;P=0.0008 RR=0.75;P 0.00001不良反应无差异,palonosetron vs other 5-HT3RA：Systematic review and meta-analysis,J Clin Oncol 27,2009(suppl;abstr e20620),帕洛诺司琼预防CINV随机对照研究两种不同的用法,CDDP 20mg/m2 d1-4，VLB 1.6mg/m2 d1-4,dacarbazine 800mg/m2d1IL-2 9 MIU/m2/d CIV d1-4，IFN alpha 5 MU/m2/d d1-5.,J Clin Oncol 27,
19、2009(suppl;abstr e20008),5-HT3 RA的常见不良反应,Saito M,et al.Lancet Oncol.2009,10(2):115-124.,阿瑞吡坦联合帕洛诺司琼对照奥氮平联合帕洛诺司琼预防 CINV,急性期呕吐CR率：75%（OLN）vs.44%（APR）延迟性呕吐CR率：62.5%（OLN）vs.55.6%（APR）急性期恶心发生率：62.5%（OLN）vs.44.2%(APR）延迟性恶心发生率：62.5%（OLN）vs.66.7%（APR）,J Clin Oncol，27:15s,2009(suppl;abstr 9633),CINV治疗策略的发展,C
20、INV治疗策略的发展,CINV治疗策略的发展,CINV治疗策略的发展,呕吐控制的原则,目标：预防恶心呕吐的发生中高度催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续4天。需要采取措施使患者度过整个危险期口服和静脉给予止吐药物疗效相当放化疗前用药考虑止吐药的毒性选择止吐药物应考虑抗肿瘤治疗的催吐性、既往止吐的体验、患者的因素,关键词：预防，全程控制，个体化,CINV处理步骤,评估 化疗方案致吐风险评估 患者个体因素评估 病史评估预防方案选择解救措施,肿瘤病人可能导致呕吐的其他因素,部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍脑转移电解质紊乱:高钙血症,高血糖症,低钠血症尿毒症其他伴随治疗，如阿片类化疗药物（如长春新碱）导
21、致胃肌轻瘫精神生理学的因素，如焦虑,化疗药物致吐风险,高度致吐风险：呕吐发生率90%,化疗药物致吐风险,中度致吐风险：呕吐发生率30%90%,化疗药物致吐风险,低度致吐风险：呕吐发生率30%,化疗药物致吐风险,轻微致吐风险：呕吐发生率10%,高度致吐风险化疗的药物预防,5-HT3 R拮抗剂,NK1受体拮抗剂,地 塞米 松,劳 拉西 泮,125mg po115mg iv,8-24/3/100/5/0.25mg,12mg,0.5-2mgq4-6h,80mg po,80mg po,8mg,8mg,8mg,0.5-2mgq4-6h,0.5-2mgq4-6h,0.5-2mgq4-6h,第1天 第2天 第
22、3天 第4天,中度致吐风险化疗的药物预防,5-HT3 R拮抗剂,NK1受体拮抗剂,地 塞米 松,劳 拉西 泮,125mg po115mg iv,8-24/3/100/5/0.25mg,12mg,0.5-2mgq4-6h,80mg po,80mg po,8mg,8mg,0.5-2mgq4-6h,0.5-2mgq4-6h,第1天 第2天 第3天,地塞米松 12 mg/日或丙氯拉嗪10 mg q4-6 h或甲氧氯普胺20-40 mg PO q4-6h/1-2 mg/kg IV q3-4h苯海拉明25-50 mg q4-6 h劳拉西泮0.5-2 mg q4-6 h,低度致吐风险化疗的药物预防,预期性呕吐的预防,总原则是给予不同类型止吐药非口服给药多种药物联合（作用不同途径）按时给药足量补液，及时纠正电解质失衡,化疗相关性呕吐的解救治疗,化疗相关性呕吐的解救治疗,丙氯拉嗪甲氧氯普胺苯海拉明劳拉西泮5-HT3R 氟哌啶醇屈大麻酚/大麻隆奥氮平异丙嗪,
