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1、多发性硬化,Multiple sclerosis（M S）,定 义,中枢神经系统（CNS）白质脱髓鞘病变为主要特征的疾病自身免疫性疾病，可能是遗传易感个体与环境因素作用而发生的自身免疫过程。发病率较高，呈慢性病程，倾向于年轻人罹患，而成为最重要的神经系统疾病之一。,病因学及发病机制,1 病毒感染与自身免疫反应2 遗传因素3 环境因素,（1）MS的确切病因及发病机制迄今不明。推测可能是病毒感染，但尚未从MS患者脑组织中发现或分离出病毒。60年代麻疹病毒；80年代人类嗜T淋巴细胞病毒I型（HTLVI）。,（2）目前认为MS可能是CNS的病毒感染后引起的自身免疫疾病，分子模拟学说。MS患者感染的病毒
2、 CNS髓鞘素蛋白和少突胶质细胞，可能存在共同抗原，aa序列相同或非常相近。,（3）经典实验用大鼠所做实验性自身免疫性脑脊髓炎。,（4）MS患者csf中单个核细胞增多（csf MNC），90%为T细胞，细胞因子具有强有力的免疫效应和免疫调节作用。,（5）大多数MS患者csf-IgG指数和24小时合成率增高，检出寡克隆IgG区带，多种神经髓鞘素抗体，提示体液免疫机制的参与。,2 遗传因素 MS遗传易感性可能是多基因产物相互作用的结果，遗传素质在MS发病中起重要作用。,环境因素 MS发病率与高纬度寒冷地区有关。,流行病学,1 MS患病率随所处的纬度增加，亦即离 赤道愈远，MS发病率愈高。赤道地区M
3、S发病率1/10高纬地区MS发病率 40/10万（美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、南新西兰等）亚洲和非洲地区发病率较低5/10万,15岁以后从MS高发病区移民至低发病区 的人群发病率仍高，15岁以前移居者则发病率降低。提示15岁以前与某种外界环境因素接触可能在MS发病中起重要作用。,3 遗传因素在人类MS易感性方面起作用。爱斯基摩人、西伯利亚的雅库特人、非洲的班图人、吉普赛人根本不患MS。,4 MS与第6对染色体的组织相容性抗原HLA-DR位点相关，我国并非少见，但属低发区，与日本相似。,病 理,以白质受累为主，髓鞘病变可累及大脑半球、视神经、脊髓、脑干和小脑，病灶位于脑室周围是特征性病理
4、表现，在室管膜下静脉分布区，毗邻侧脑室体和前角。,大体标本：脑和脊髓冠状切面可见较多分散的脱髓鞘病灶，呈粉灰色、大小不一，形态各异，直径约120mm，最大可达整个脑叶白质，以半卵圆中心、内囊、脑室周围，尤其侧脑室前角最多.我国急性脱髓鞘病灶多为软化坏死灶，呈海绵状形成空洞，与欧美典型硬化斑不同。,镜下所见：早期新鲜病灶只有脱髓鞘而缺乏炎性细胞反应，病灶外观染色较淡，边界不清楚，称为影斑（shadow plaque）病变晚期轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑。,临 床 表 现,MS病变在空间上的多发性（CNS多个散在病灶），时间上的多发性（病程中的缓解复发），构成了MS临床经过及
5、其症状和体征的主要特点。,1 神经症状之前的数周或数月，多有疲劳、体重减轻、肌肉和关节隐痛 诱因：感冒、发热、感染、外伤、手术、拔牙、妊娠、分娩、过劳、精神紧张、药物过敏、和寒冷等。,我国MS多为急性或亚急性起病，病程中复发缓解是主要特点，复发也多为急性或亚急性。缓解期最长可达20年，复发次数可达10余次或数十次，通常每复发一次均会残留部分症状和体征，逐渐积累而使病情加重。少数病例呈缓慢阶梯式进展，无明显缓解而逐渐加重。,3 首发症状多为一个肢体或多个肢体无力或麻木，或二者兼有；单眼或双眼视力减退或失明，复视，痉挛性或共济失调性下肢轻瘫，Lhermitte征。,4 MS的体征多于症状。有的患者
6、主诉一侧下肢无力、共济失调或麻木感，临床检查可能证明有双侧锥体束征或病理征。,常见临床症状体征：（1）肢体瘫痪（2）视力障碍（3）眼球震颤和眼肌麻痹（4）其他脑神经受累（5）共济失调（6）感觉障碍（7）发作性症状（8）其他症状,（1）肢体瘫痪,最多见，开始为下肢无力、沉重感，变为痉挛性截瘫、四肢瘫、偏瘫。不对称性痉挛性轻瘫可能是MS最常见的表现。,（2）视力障碍,约占半数，多从一侧开始，隔一段时间又侵犯另一侧，亦可短时间内两侧受累。视力障碍多发病较急，但有缓解复发的特点。早期眼底无改变，后期可见视神精萎缩，可有双颞侧或同向性偏盲。,（3）眼球震颤和眼肌麻痹,约半数病例可发生眼球震颤，水平眼震多
7、见，也可见水平加旋转等，病变可位于脑桥的前庭神经核、小脑及其联系纤维。,复视是常见主诉，约占1/3，多侵及内侧纵束，导致核间性眼肌麻痹和一个半综合征。,*核间性眼肌麻痹累及内侧纵束 特征：是向侧方凝视时同侧眼球内收不 全，对侧眼球外展伴有粗大眼震。,一个半综合征,病变累及一侧脑桥被盖部，引起该侧脑桥旁正中网状结构（pprf）或副外展神经核（同向运动皮质下中枢）受损，造成向病灶侧的凝视麻痹；因病变同时累及已交叉的支配同侧动眼神经核的内侧纵束，则同侧眼球也不能内收，仅对侧眼球可以外展。,核间性眼肌麻痹和眼球震颤是高度提示MS的两个体征。若两者同时并存则提示有脑干病灶，并应高度怀疑MS的可能。,（4
8、）其他脑神经受累,面神经麻痹：多为中枢性，半球白质或皮质脑干束病损；少数为周围性，病灶在脑干。可有耳聋、耳鸣、眩晕、呕吐和咬肌力弱等，病变在脑桥。构音障碍和吞咽困难，病变在延髓和小脑。年轻人发生短暂性面部感觉缺失或三叉神经痛常提示MS，系因侵及三叉神经髓内纤维。,（5）共济失调,可见于半数患者，但charcot三主征（眼球震颤、意向震颤和吟诗样断续语言）仅见于部分晚期MS患者。,(6)感觉障碍,半数以上患者可有肢体感觉异常缺失，可有深感觉障碍和Romberg征。Lhermitte征：颈部过度前屈时，自颈部出现一种异常针刺感沿脊柱向下放散至大腿或达足部，是颈髓受累的表现。痛性强直性痉挛发作：四肢
9、短暂放射性异常疼痛，该部发生强直性痉挛，常与Lhermitte征并存。,（7）发作性症状,极少以首发症状出现，多见于复发和缓解期。最常见构音障碍、共济失调、单肢痛性发作、感觉迟钝、闪光阵发性瘙痒。手、腕和肘部屈曲性张力障碍性痉挛，伴下肢伸直，卡马西平有效。2%3%MS患者可有一次或反复的痫性发作。,（8）其他症状,病理性情绪高涨，欣快（eupholia）和兴奋。多数病例表现抑郁、易怒和脾气暴躁。有些病例表现为淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、智能低下、重复语言、猜疑和迫害妄想等精神障碍。尿流不畅、尿急、尿频和尿失禁等膀胱直肠功能障碍，提示脊髓受损。,小结,MS病灶散在多发，症状千变万化，症状和体
10、征不能用CNS单一病灶来解释，常为大脑、脑干、小脑、脊髓和视神经病变的不同组合构成其临床症状谱。,MS与治疗决策有关的病程分类,复发缓解（RR）型继发进展型原发进展型进展复发型良性型,发作、复发和缓解的定义,发作：某一症状或体征必须持续24h或 以上；复发（两次发作间期的时间确定）：从一次发作开始计算到另一次发作开始必须大于或等于30d。缓解：目前临床上对缓解的持续时间很难达成一致性。,复发缓解（RR）型,临床最常见，约2/3患者疾病早期出现多次复发和缓解，可急性发病或病情恶化，之后可恢复，两次复发间病情稳定。,继发进展型,约50%RR型患者经过一段时间可转化为此型，进行性加重而不再缓解，出现
11、渐进性神经症状恶化，伴或不伴有急性复发。,原发进展型,约占10，起病年龄偏大（4060岁），呈渐进性神经症状恶化，轻偏瘫和轻截瘫在相当长时间内缓慢进展，出现小脑或脑干症状，常有进展性脊髓病，MRI显示钆（Gadolinium）增强病灶较继发进展型少，CSF也较少炎性改变。,进展复发型,少见，发病后病情逐渐进展，并间有复发。,良性型,约占10%，病程呈现自发缓解。,实验室及其他辅助检查,1 脑脊液检查（csf）2 诱发电位检查3 磁共振成像（MRI）,（1）MS患者CSF-MNC数正常或轻度增高，一般在1510 L以内；约13急性起病或恶化的病例可有轻到中度增高，但通常不超过5010 L，如超过
12、此值则应考虑为其他疾病而非MS。约40MS患者CSF蛋白轻度增高。,（2）检测IgG鞘内合成Csf-IgG指数：约70%以上MS患者增高。Csf寡克隆带（oligoclonal bands，OB）：MS患者csf中IgG是CNS内合成的是诊断MS的csf免疫学常规检查。csf中存在OB带而血浆中缺如才支持MS的诊断。MS患者csf可检出MBP、PLP、MAG和MOG等抗体或抗体生成细胞数明显增多。,2 诱发电位检查,视觉诱发电位（VEP）脑干听觉诱发电位（BAEP）体感诱发电位（SEP）,3 磁共振检查,具有识别临床不明显病损的高分辨能力，使MS诊断不再只依赖于临床。主要表现：（1）侧脑室周围
13、类圆形或融合性斑块，呈长T 长T信号，大小不一，常见于侧脑室前角于后角周围，融合型斑块多累及侧脑室体部；（2）半卵圆中心、胼胝体的类圆形斑块，脑干、小脑和脊髓的斑点状不规则斑块，呈长T 长T；（3）多数病程长的患者可伴有脑室系统扩张、脑沟增宽等白质萎缩征象。,MRI空间多发的诊断标准,、至少有1个强化病灶或有9个T2高信号病灶。、小脑幕下至少有1个病灶。、皮质下弓状纤维处至少有1个病灶。、脑室周围至少有3个病灶。以上每1个病灶至少要大于3mm以上。在以上4条标准中必需同时满足3条或以上时，才能符合MRI空间多发的诊断标准。,MRI时间上复发的诊断标准,、在临床起病3个月后或3个月以上，第1次检
14、查MRI显示仍有病灶强化者，考虑时间上复发。如果MRI没有强化病灶，3个月后再次进行MRI检查，显示有新发的T2病灶或新的强化病灶时，仍符合时间上的复发。、临床起病3个月内首次检查MRI，但起病后3个月或3个月以上行再次的MRI检查显示有新的病灶强化者，考虑复发。如果MRI没有强化病灶，3个月后再次进行MRI检查，显示有新发的T2病灶或新的强化病灶时，仍符合时间上的复发。以上2条标准中满足任何1条时，即符合MRI时间上复发缓解的诊断标准。,七、诊断标准,2000年7月（伦敦）多发性硬化国际协作组，在参考Poser的诊断标准上，结合近年来临床诊断多发性硬化的研究进展，制定了新的临床诊断标准（Mc
15、Donald标准）,第一种临床相,有2次或2次以上发作；临床表明有2个或2个以上系统的损害。,不需辅助资料,第二种临床相,有2次或2次以上发作；临床表明有1个系统损害,MRI符合空间多发的标准或MRI提示有2个或2个以上病灶同时CSF有OB或IgG指数增高或经随访后提示有与新病灶相关的发作；,第三种临床相,有1次发作；临床表明有2个或2个以上系统损害,MRI符合空间多发的标准；或临床提示有第2次发作；,第四种临床相,有1次发作；临床表明有1个系统损害（单发综合征）,MRI符合空间多发的标准；或MRI提示有2个或2个以上病灶，同时 CSF有OB或IgG指数增高；同时伴有MRI时间复发标准；或临床
16、提示有第2次发作；,第五种临床相,临床有缓慢进展的神经功能异常（提示MS）,CSF有OB或IgG指数增高，同时MRI提示空间上有：1）脑内有9个或以上的T2病灶；或2）脊髓内有2个或2个以上病灶；或3）脑内有48个病灶加上1个脊髓病灶；或4）VEP异常加上脑内48个病灶；或小于4个病灶但有1个脊髓病灶；同时MRI符合时间上复发的标准，持续进展1年以上；,鉴别诊断,1、急性播散性脑脊髓炎具有广泛性分散病灶的急性脱髓鞘脑病，表现发热、昏睡或昏迷，呈自限性和单相性病程。,2、脑动脉炎、脑干或脊髓的血管畸形伴多次出血发作、系统性红斑狼疮、sjogren综合征、神经白塞病（behcet病）可类似复发性M
17、S，应通过详尽病史、MRI、DSA等鉴别；,亚急性进展的脑干广泛脱髓鞘病变，累及传导束和脑神经可误诊为脑干胶质瘤，但病程可出现缓解，MRI也可区分。慢性型布鲁氏病、神经莱姆病均可导致脊髓病或脑病，影像学可见多发性白质病变，有急性传染病史和流行病史。,3、脊髓型颈椎病4、热带痉挛性截瘫（tsp）HTLV-I相关脊髓病5、大脑淋巴瘤,九、病程与预后,临床病程变化不定良性MS患者仅占10%原发进展型占5%85%为SPMS，此类患者在疾病初期常为RRMS目前仍无可靠的预后指标发病10年后使70%的患者不能从事全日制工作MS本身极少引起死亡。死因常为并发症如误吸、肺炎、褥疮、泌尿系感染、自杀等由于治疗和
18、护理的进展，平均生存时间已从发病后25年提高到35年,治疗,治疗主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展防止急性期病变恶化及缓解期复发晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦,1、复发缓解型MS的治疗,（1）促皮质激素和皮质类固醇 是治疗MS急性发作和复发的主要药物，具有抗炎及免疫调节作用，缩短急性期和复发期病程。,1）、甲基强的松龙（methylprednisolong）：显效较快，作用持久，副作用较小，大有取代其他类固醇趋势 5%葡萄糖500ml+甲强龙1000mg静脉滴注，34小时滴完，连用35天为一疗程；继之以强的松（prednison）60mg/d口服，12天后逐渐减量至停药。,2
19、）、ACTH：80u/d开始，静脉注射或肌肉注射一周；40u/d，4天；20u/d，4天；10u/d，3天。,3).强的松(prednison):80mg/d口服一周;依次减为60mg/d,5天;40,5天;然后每5天减10,46周为一疗程.,4).地塞米松(dexamethasone):3040mg加入生理盐水50ml静脉缓慢推注,5分钟注完,短时间内使血药浓度达峰,12次可望控制急性发作;为避免复发可在第135815天注射5次;也可用地塞米松20mg+氨甲蝶呤10mg鞘内注射,对急性发作及重症者效果尤佳,可于一周后再行第二次注射.,(2)干扰素疗法:有较强的抗病毒作用,可增强患者免疫细胞的
20、抑制功能.特别对R-R型MS已取得较满意疗效.在美国和欧洲被批准上市.,(3)硫唑嘌呤(azathioprine):23mg/(kg,d)口服可降低MS复发率,但不能影响残疾的进展.,(4)免疫球蛋白(Ig):静注大剂量免疫球蛋白(Ig)对R-R型MS有肯定疗效,可用免疫球蛋白0.4g/(kg.d),连续静注35日;可根据病情需要每月加强治疗一次,用量仍为0.4g/(kg.d),可连续36个月.,2.进展型MS治疗反应较差,皮质类固醇和IFN-无效,临床常用:(1)氨甲蝶呤(methotrexate,MTV):抑制二氢叶酸还原酶,可抑制细胞及体液免疫,并有抗炎症作用.MTV7.5mg/周口服,
21、治疗2年,可显著减轻病情恶化,继发进展型疗效尤佳.,(2)环磷酰胺(cyclophosphamide):是强细胞毒及免疫抑制药,最适宜治疗快速进展型MS,特别是MTX治疗无效者.,(3)环孢霉素A(cyclosporineA):是强力免疫抑制剂,慢性进展型MS患者口服7mg/(kg.d)达两年,可延长完全致残时间,但84%患者出现肾脏毒性,高血压也常见.剂量应在2.5mg/(kg.d)之内,5mg/(kg.d)易发生肾中毒,需监测血清肌酐水平,应1.3mg/dl.为减少毒性可分23次口服.,3.血浆置换疗法对暴发病例可能有用.,4.对症治疗,1)保证足够的卧床休息期及康复期,康复治疗。2）疲劳
22、是常见主述,多与急性发作有关，金刚烷胺与苯异妥英可有效。3)尿储留.尿急.尿频分别给与对症处理。4)痉挛性截瘫和大腿痛性屈肌痉挛，Baclofen（郝智）。5)严重姿势性震颤，可用异烟肼、吡哆醇。,治疗中存在的问题,治疗的格式化：即不论什么原因，何种类型，均冠于“脱鞘病”而应用大剂量激素，千篇一律；造成浪费及药物副作用。用药的复杂性：尤其是对激素疗效较差的患者，给予“大包围”式的药物治疗（能量合剂、维生素类、扩血管药物、活血药物等）忽视缓解期的治疗：临床上重视急性期的治疗，缺乏系统的长期的缓解期治疗方法,存在上述问题的原因,对MS的复杂性缺乏足够的认识：脱髓鞘疾病的广义和狭义的概念不清楚，由于
23、解剖部位不同、所见类型不同、病程不同、病因的复杂性、对合并症的认识不足（尤其是合并其它的自身免疫性疾病），均对治疗造成影响诊断的简单化所带来的影响：MS的发病机制是一个相当复杂的过程，各种临床类型的演化规律、程度、对药物的敏感性等方面有很大的不同；如此复杂的过程仅简单予以“脱鞘病”的诊断，反复予以大剂量激素治疗带来很多严重副作用和不良后果,预 后,MS不同临床类型的病程及预后迥异，绝大多数存活期可达2030年，急性发病或极重患者预后不佳。1）良性型：急性起病，复发次数少，可完全或基本缓解，可维持10年以上功能正常或轻度残疾。,2）复发缓解型：急性起病，反复发作，可有数月至数年缓解期，每次发作均使症状加重，占5060。3）缓慢进展型：病初同复发缓解型，缓解愈来愈少，呈进行性加重，占2030。,4）慢性进展型：慢性隐匿起病，呈阶梯性进展，无明显缓解，病残发生早且重，占1020。发病年龄常与预后有关，1）2）3）型的发病年龄为2730岁；4）型平均发病年龄为43岁。,
