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1、妇科肿瘤标志物的临床应用,肿瘤标志物的定义,肿瘤标志物（tumor markers,TM）是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞合成、释放，或者是宿主对肿瘤反应产生的一类生化物质。在血液、体液及组织中肿瘤标志物的定量或定性检测可以作为肿瘤筛查、鉴别诊断、治疗后病情监测及预后判断的标志与依据。,妇科肿瘤标志物的分类,一、按肿瘤标志物的来源与检测：有胎儿胎盘蛋白、糖蛋白相关抗原、激素、激素受体、酶及同工酶、癌基因及其产物等。二、按不同妇科肿瘤相关的肿瘤标志物：如滋养细胞肿瘤、卵巢肿瘤、子宫内膜癌及子宫颈癌等。,胚胎、胎盘性肿瘤标志物 当组织发生癌变后，胚胎或胎盘时产生的物质又可重新表达，故可作为肿
2、瘤标志物。常用的有 甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、绒毛膜促性腺激素(hCG)、妊娠性糖蛋白(SP1)及碱性胎 蛋白(basic fetoprotein,BFP)。AFP是卵巢内胚窦瘤及含有内胚窦瘤成分的生殖细胞肿瘤标 志物。CEA在卵巢粘液性囊腺癌、宫颈粘液性腺癌可以升高。hCG、SP1在滋养叶细胞肿瘤的 诊断、治疗及随访中具有重要意义。hCG还是原发卵巢绒癌以及卵巢混合性生殖细胞肿瘤标 志物。,糖链抗原肿瘤标志物 糖链有糖脂及糖蛋白两大类，妇 科常用的糖链抗原为糖蛋白，如CA125、CA19-9、CA54/61、CA15-3、OCA(ovarian cancer antigen)、
3、OCAA(ovarian cystadenocarcinoma ass ociated antigen)、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)、NB/70K及 人乳脂球蛋白抗原(human milk fat globin,HMFG2)。,酶及同功酶肿瘤标志物 妇科常用酶标志物有碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、酸性磷酸 酶(acid phosphatase,ACP)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、谷胱甘肽转移酶(glutathione s-transferase,GST)、核
4、糖核酸酶(ribonuclease,Rnase)、神经元特异性烯醇 酶(neuron-specific enolase,NSE)等。,激素及激素受体肿瘤标志物肿瘤分泌的激素有原位激素及异位激素。分 泌原位激素的妇科肿瘤主要有卵巢特异性间质细胞肿瘤，包括分泌雌激素的卵泡膜细胞瘤、颗粒细胞瘤以及分泌雄激素的Sertoli-Leydig细 胞瘤。异位激素主要有宫颈小细胞癌分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)，子宫肌瘤分泌的促红 细胞生成素。,激素受体：常用的激素受体有雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)，雌激素受体及孕激素受 体可作为分化好、对激素治疗敏感的子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌的指标。,肿瘤相
5、关物质标志物 脂类唾液酸：可用作卵巢腺癌的标志物，与CA125联合应用效果较好。组织多肽抗原：是广谱 性的肿瘤增殖标志物，在卵巢癌、乳腺癌、消化道肿瘤、胰腺癌、肺癌均可升高。免疫抑制酸性蛋白：为卵巢癌及宫颈癌的标志物。,病毒标志物 人乳头瘤病毒（HPV）：HPV与宫颈癌的发生有关，其中以HPV16、18、31、33、35与CIN及宫颈癌的关系最为密切。疱疹病毒（HSV）其它病毒,生长因子 表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)转化生长因子(transforming growth factor,TGF)成纤维细胞生长因子(fibroblastic growth f
6、ac tor,FGF)胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF),基因标志物 肿瘤的基因标志物包括癌基因、抑癌基因及其表达产物。癌基因只有经过激活以后才变成致癌基因，癌基因的激活方式主要有基因突变、基因扩增和重排。抑癌 基因通过基因缺失、突变而失去正常的抑癌功能。,肿瘤标志物的功能与作用,普查 诊断 处理及预后 监测,普查,用于普查的标志物应有癌瘤特异性和高度敏感性及有效的 阳性预测值，并且方法与费用易于被接受和实施。因此一个理想的标志物不仅要表明肿瘤的存在，也能提示其所在部位。然而一般的TM不适宜对无症状的人群进行普查。但某些TM可用于高危人群的普查。如
7、在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者和肝硬化患者中检测甲胎蛋白（AFP）。,用TM进行普查应考虑下列原则,（1）应十分清楚该肿瘤的发病率;（2）该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤;（3）该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经济有效;（4）测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好;（5）普查所需费用能被接受。,诊断,一个适用的肿瘤标志物，可以用于解释症状，判断肿瘤的存在，或除外癌瘤及鉴 别诊断。由于TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果，同时还有假阳性的可能，因此，通常不能单凭TM进行确诊。但AFP、-人绒毛膜促性腺激素（HCG）等有助于确诊。,处理及预后,肿瘤标志物作为治疗干预的重要指标，手 术 或放疗、化
8、疗后是否继续治疗，以及亚临床疾病时的治疗选择。也是预测治疗效果的重要 指标。如卵巢癌肿瘤细胞减灭术后4周血清CA125水平下降不满意(不及术前50%)，或 术后2月未降至正常，均提示预后不良。,疗效监测,TM最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。有的TM可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要。用HCG监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断“零肿瘤细胞”(检测极限以下)，以决定何时停止治疗。,TM评价疗效的指标,Beastall等提出的方案：无效：TM浓度与治疗前相比下降50%；改善：TM浓度与治疗前相比下降50%；有效：TM浓度与治疗前相比下降90%；显效：TM浓度下降至非恶性肿瘤
9、的参考值内。,推荐肿瘤病人监测参考时间表,如何判断一个理想的肿瘤标志物,灵敏度100%；特异性100%；器官特异性；与肿瘤的大小或分期有关；与预后有关；监测肿瘤的复发;可靠的预测价值。然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。,理想的肿瘤标志物,关键性标准,只从肿瘤组织内释放,能及早检测,具有器官特异性,能特异性给出肿瘤类型(大小/分期),灵敏度,阳性/阴性预见值,特异性,精密度,理想的肿瘤标志物:PSA(Prostate Specific Antigen),CA125诊断卵巢癌的评价,常用妇科肿瘤标志物,预示无残
10、瘤肿瘤,1.监测卵巢癌病人的治疗。2.结合其他临床方法，检测病人CA 125 的值，用于监测卵巢癌病人的治疗。,临床应用:CA125,CUT-OFF value:35 U/mL,预示有残留肿瘤,CA 125 assay values,用于卵巢癌妇女患者进行一线治疗的依据,预示无残瘤肿瘤,CA125是现今研究与应用最多的妇科肿瘤标志物，是卵巢 非粘液性上皮癌的重要标志，敏感性为80%96.7%，特异性为75%89%。但尚难用于筛查 和 早期诊断，期卵巢癌仅有一半病人不正常。在妇科肿瘤中，子宫内膜癌的敏感性差别较大，从11%到90%，差别与期别、分级的关系尚不明确。此外，子宫内膜异位症患者平均CA
11、125水平在 80kU/L左右。约 1%的健康妇女、3%的良性卵巢疾患、6%的非肿瘤者(早孕、炎症、结核等)均可使血清CA 125升高。,预示有残留分化的肿瘤,CA 15-3 assay values,所测值用于乳腺癌妇女患者一线治疗的情况和监测.,预示情况转好或无残留肿瘤,协助管理 II期 和 III 期乳腺癌病人 结合其他临床方法，检测病人CA 15 3 的值，用于监测乳腺癌病人的治疗,临床应用:CA15-3,CUT-OFF value:31.33 U/mL,乳腺癌患者30%50%CA15-3增高，出现转移者增高可达80%，CA15-3100 U/ml可认为有转移可能。有报道在120例乳腺
12、癌术后无复发病例中CA15-3真阴性为98%，而进展期乳腺癌CA15-3阳性率为70%。,帮助选择治疗类型:每3个月患者血清SCC值可帮助决定选择放射疗法或手术治疗预后价值:在诊断IB和IIA期的肿瘤时，如果SCC Ag的值高，那么复发的风险就增高3倍，这和肿瘤的直径、分级和淋巴转移无关.治疗前高SCC值可作为高风险患者选择辅助治疗的依据.监测/复发:血清SCC的值可监测治疗的有效性。2次连续的SCC升高预示76%的肿瘤恶化或复发.,SCC是我们所能得到的较少的一种子宫颈癌抗原标志物，37%90%的子宫颈癌患者血清SCC升高，且和癌的分期呈正相关。亦可作为无癌、癌前病变(CIN)及浸润癌判断之
13、参考。,临床应用：SCC（鳞状细胞癌抗原）有80%-90%宫颈癌为鳞状细胞癌,EGTM Guidelines 欧洲 肿瘤标志 物专家 组 对宫颈癌的 指南和推荐,EGTM=European Group on Tumor Markers欧州 肿瘤标志 物专家 组,对于鳞状细胞癌，SCC is the marker of choice!Based on currently available evidence,the use of CEA,TPA,CYFRA 21.1,hCG,hCGcf for cervical cancer is not recommended.,临床应用：HPV,与宫颈癌相关
14、的高危HPV有13中：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68。HPV52、58在中国妇女的检出率比较高。高危型引起宫颈癌及宫颈上皮内高度病变。HPV16型在宫颈鳞状上皮细胞癌（51%）占主要地位；18型在宫颈腺状上皮细胞癌（56）和腺鳞细胞癌（39%）中占主要地位。,肿瘤标志物测定的影响因素,体内因素：肝、肾功能异常和胆汁淤滞等均可造成TM浓度增高，如CEA、AFP。风湿病时CA19-9浓度可增高。强烈的治疗作用(手术、放疗、化疗)和连续的细胞死亡、肿瘤部位供血障碍等均可导致TM浓度变化。某些药物会影响TM的浓度，如前列腺癌抗雄激素治疗可抑制PSA产生。另
15、外，已发现屡次进行直肠检查后，PSA和PAP值可升高，因此采血前不应进行直肠检查。,体外因素：血清是测定肿瘤标志物最常用的样品，但由于血液的稀释作用，检测的阳性率有一定的局限性，若能直接收集肿瘤组织或其附近组织分泌的体液进行测定，可提高检测灵敏度和特异性。例如，经内窥镜采集胰液测定CA19-9、CA72-4含量，可明显提高胰腺癌的检出率。同样，如用乳汁作为CA15-3和CEA的测定样品，则乳腺癌的阳性检出率也比用血样品大大提高。,其它因素：汗液、唾液和其他体液中均含有鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)，因此，检测SCC抗原时，如污染上述体液可造成假性升高结果。红细胞、浆细胞和血小板中存在神经特异性烯
16、醇化酶(NSE)，因此样本在离心前放置一段时间(6090 min)，血液中NSE浓度可能增高。另外，血清保存于室温中，PAP可因抗原不稳定而在几小时内降解。有些TM如CA15-3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，因此，血清样本应避免微生物污染，以免影响测定结果。,肿瘤标志物的合理应用及注意事项,动态记录TM的浓度变化 TM测定的临床价值在于动态观察，有时即使在参考值范围内的浓度变化，可能也是有价值的。某些肿瘤如术后CEA浓度快速增高(每6个月4g/L)表示骨和肝转移，而术后CEA浓度缓慢增加(每6个月24 g/L)表示脑、软组织和皮肤转移。因此，每个患者总有最佳的自身对照。但为了保证结果的可靠性，当
17、测得的TM浓度增加时，应在短期内(1430 d)进行重复测定。,定期测定TM浓度:应根据不同的患者，不同的肿瘤制定不同的测定时间表。一般而言，治疗前应测定每个患者TM的原始值，治疗后第12年，应每月测定(测定时间应根据TM的半衰期，通常在214 d完成)，至TM浓度明显下降后，每3个月测定1次。第35年，应每年测定12次。第6年起，每年1次。但每次改变治疗之前、TM浓度增加或怀疑复发和转移时，均应及时测定TM浓度。,合理选用TM：同一肿瘤可含有一种或多种TM，而不同或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的TM，也可有不同的TM。因此，选择一些特异性较高的TM联合测定某一肿瘤，有利于提高检出的阳性率
18、；而且，合理选用TM，常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发和转移。,TM组合测定：可提高检测的灵敏度，但常导致特异性下降，NPV增高，PPV降低。因此，TM的组合测定应同时考虑灵敏度、特异性、NPV和PPV。Woolas等单用CA125作为标志物来区分盆腔良性与恶性肿块，其 敏感性及特异性分别为78.1%及76.8%。若用5种标志物(CA125、OVX1、LASA、CA15-3及CA72-4)联合检测，并经统计处理，则使其敏感性及特异性分别提高到90.6%及93.2%，大 大提高了判断的准确性。Berek等研究18种肿瘤标志物的合理组合，研究结果显示CA 125与OVX1联合能提高检出卵巢癌的敏感性及特异性。,未来,近十多年来TM大量涌现，但至今并未发现一种标志物为癌细胞所特有，病理诊断仍是肿瘤的最可靠手段。TM虽然目前还不能用于确诊，但在疗效监测、预后、指示复发和高危人群的普查中具有独特的价值。随着对肿瘤发病机理的深入研究和分子生物学技术的不断发展、新抗体的不断出现、以及人染色体基因图工程的完成，有望在分子水平的检测中出现更多、更特异的TM。,
