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1、病例讨论,徐某某，男，43岁。2012年12月17日患者因饮酒后上腹部持续性钝痛，偶有腰背部放射痛，就诊于我院肝胆内科，行胰腺多排CT二期增强：胰头密度略欠均匀，局部见类圆形稍低密度影，边缘模糊，大小约1.5cm，增强扫描强化呈稍减低影，病变与邻近肠系膜上动静脉分不清，局部胰管未见扩张。胰头区脂肪间隙略模糊。肝脏密度减低，略低于同层面脾脏密度。,病情介绍(于我科治疗前),患者为进一步治疗就诊于中日联谊医院，2012年12月30日胰腺穿刺活检，穿刺部位胰腺钩突部，病理示可见腺癌细胞。2013年1月10日于中日联谊医院行剖腹探查术，术中见肝脏表面多个转移灶，诊断：胰腺癌伴肝多发转移。遂行胆囊空肠吻
2、合术、胰头癌放射性粒子植入术、肝转移灶切除术。术后病理：肝组织内见腺癌。免疫组化：CK7（+）CK20（局灶+）Villin（+）CK19（+）Hepatocyte（-）GPC-3（-）AFP（-）Ki67（30%+）。,病情介绍(于我科治疗前),病情介绍（首次入我科）,术后2个月余，为进一步治疗于2013年3月12日入我科。既往：糖尿病病史10余年。饮酒30年，每日2两，否认吸烟史。家族史：母亲患“胰腺癌”去世，兄因“甲状腺癌”手术。查体：腹部可见术痕，余无异常。卡氏评分90分，ECOG评分1分,辅助检查：（2013年3月13日）肿瘤标志物：CA-199 14.47U/ml，CEA 41.4
3、4ng/ml，CA7-24 37.89U/ml 肺部CT未见明显异常 全腹平扫+三期增强CT：肝内可见多个类圆形稍低密度影，边缘模糊，大小约0.5-1.7cm，增强扫描边缘强化。胰头占位性病变粒子置入术后改变，病变累及邻近肠系膜上动静脉，分界不清，继发胰体尾部胰管扩张,伴周围多发小淋巴结显示，大小约0.6cm，右侧肾前筋膜结节样增厚，界限不清，不除外转移。,术后首次治疗,RECIST 1.1,靶病灶：肝脏转移灶d1=1.7cm，d2=1.5cm非靶病灶：右侧肾前筋膜结节样软组织影基线SOD：3.2cm,胰腺癌分期,胰腺癌诊治指南，中国实用外科杂志 2007年 9月 第 27卷 第 9期,诊断,
4、胰腺癌IV期T4NxM1 肝转移 胰腺癌放射性粒子植入术后 胆囊空肠吻合术后,常用一线化疗方案,单药【吉西他滨】(GEM)，(Grade A)单药【替吉奥】(S-1)，(Grade A)；【吉西他滨+替吉奥】，(Grade A)；【吉西他滨+厄洛替尼】，(Grade A)；【FOLFIRINOX】（奥沙利铂+伊立替康+5-Fu）(Grade A)；其他方案：吉西他滨+卡培他滨(Grade B)；吉西他滨+顺铂(Grade B)；吉西他滨+多西他赛+卡培他滨(GTX方案)；【奥沙利铂+氟尿嘧啶】等,胰腺癌综合诊治中国专家共识2013.9,GEST研究：吉西他滨对比S-1,S-1总生存非劣效于GE
5、M；GEM+S-1无进展生存期优于单药GEM,治疗方案：【吉西他滨+替吉奥】+特罗凯，联合细胞生物治疗 具体方案：【吉西他滨+替吉奥】+特罗凯 吉西他滨1000mg/m2 d1、d8 静点30分 替吉奥 80mg/m2 d114 餐后30分口服，间歇7天 特罗凯 100mg 1/日 口服开始治疗时间：2013年3月14日疗程：4疗程（从2013年3月14日6月16日）同步5疗程细胞生物治疗,治疗过程（一线治疗）,疗效评价（4疗程化疗后 2013.6.16增强CT）（1）靶病灶：肝脏转移灶：d1=1.5cm，d2=0.7cm 非靶病灶：未见明显变化 SOD1=2.2cm；与基线SOD比较缩小：（
6、3.2-2.2）3.2=31.25%评价为PR（2）肿瘤标志物,毒性反应：期间2次出现IIIII骨髓抑制，自述乏力明显。,继续使用1疗程减量【吉西他滨+替吉奥】联合厄洛替尼方案治疗。2013年7月16日化疗间歇期满，因患者自觉身体状况较前差，且再次出现III骨髓抑制，合并感染性发热，不同意继续应用吉西他滨。维持治疗：KPS评分90分，ECOG评分1分 单药【替吉奥】+特罗凯 具体方案：【替吉奥】+特罗凯 替吉奥 80mg/m2 d114 餐后30分口服，间歇7天 特罗凯 100mg 1/日 口服开始治疗时间：2013年3月14日疗程：2疗程（从2013年7月16日8月20日）,治疗过程（维持治
7、疗）,2013年8月20日，维持治疗近2个月，患者自述饱胀感明显，伴有上腹胀痛再次入院。NRS评分4分，给予曲马多缓释片100mg日2次口服。全腹平扫+三期增强CT：肝内可见多个类圆形稍低密度影，边缘模糊，大小约0.5-1.6cm，增强扫描边缘强化。胰头占位性病变粒子置入术后改变，病变与邻近肠系膜上动静脉分界不清，继发胰体尾部胰管扩张,伴周围多发小淋巴结显示，大小约0.6cm，右侧肾前筋膜结节样增厚，较前片（2013.6.16）略增大。肿瘤标志物,疗效评价,靶病灶：肝脏转移灶：d1=1.6cm，d2=1.1cm非靶病灶：右侧肾前筋膜结节样软组织略增大SOD2=2.7cm；与SOD1（2013年
8、6月16日）比较：增大（2.7-2.2）2.2=22.72%结合患者肿瘤标志物明显升高，症状明显（腹胀、腹痛）综合评价为PD,疗效评价2013年8月20日,对体能状况良好者，二线治疗化疗方案,（1）首选参加临床试验（2）如之前接受过基于吉西他滨的治疗，可采用基于氟尿嘧啶类的治疗（3）如之前接受过基于氟尿嘧啶类的治疗，可采用基于吉西他滨给的治疗,单药【吉西他滨】(GEM)，(Grade A)单药【替吉奥】(S-1)，(Grade A)；【吉西他滨+替吉奥】，(Grade A)；【吉西他滨+厄洛替尼】，(Grade A)；【FOLFIRINOX】（奥沙利铂+伊立替康+5-Fu）(Grade A)；
9、,重新给予【吉西他滨+替吉奥】联合厄洛替尼治疗2疗程,方案选择,全腹平扫+三期增强CT：肝内可见多个类圆形稍低密度影，边缘模糊，大小约0.5-4.0cm，增强扫描边缘强化。胰头占位性病变粒子置入术后改变，病变与邻近肠系膜上动静脉分界不清，继发胰体尾部胰管扩张,伴周围多发小淋巴结显示，大小约1.01.6cm，右侧肾前筋膜结节样增厚，对比前片无明显变化。肿瘤标志物,维持治疗2疗程后疗效评价（2013年10月14日）,靶病灶：肝脏转移灶：d1=4.0cm，d2=2.2cm非靶病灶：右侧肾前筋膜结节样增厚未见明显改变，胰体尾部淋巴结增多增大，出现新发病灶SOD3=6.2cm；与SOD2（2013年8月
10、20日）比较：增大（6.2-2.7）2.7=129.63%结合患者肿瘤标志物，综合评价为PD,疗效评价2013年10月13日,白蛋白紫杉醇2013年9月6日FDA在美国批准转移性胰腺癌适应症,Nab-P+GEM组中位总生存期为8.5个月，GEM组为6.7个月Nab-P+GEM组无进展生存期为5.5个月，GEM组为3.7个月,周方案白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗转移性胰腺癌的随机III期研究（MPACT）,二线治疗选择,探索性给予【白蛋白紫杉醇+替吉奥】方案化疗，过程顺利，未出现明显血液学毒性，但神经毒性仍较重具体化疗方案【白蛋白结合型紫杉醇+替吉奥】白蛋白结合型紫杉醇 260mg
11、/m2，d1、d8 30分钟静点；替吉奥 80mg/m2，d1d14 餐后30分口服，间歇7天；,全腹平扫+三期增强CT：肝内可见多个类圆形稍低密度影，边缘模糊，大小约0.5-4.0cm，增强扫描边缘强化范围较前片（2013.10.16）有所缩小。胰头占位性病变粒子置入术后改变，病变与邻近肠系膜上动静脉分界不清，继发胰体尾部胰管扩张,伴周围多发小淋巴结显示，大小约1.01.4cm，右侧肾前筋膜结节样增厚，较前未见明显变化。肿瘤标志物：,疗效评价【白蛋白紫杉醇+替吉奥】2疗程后复查2013年11月30日,靶病灶：肝脏转移灶：d1=4.0cm，d2=2.0cm非靶病灶：未见明显变化SOD4=6.0
12、cm；与SOD3（2013年10月13日）比较：减小（6.2-6.0）6.2=3.22%自觉症状好转，腹部疼痛消失，NRS评分0分，已经停用止疼药评价为SD，由于肿瘤标志物明显下降，CT增强范围有所缩小，考虑治疗有效，继续原方案化疗。目前已应用【白蛋白紫杉醇+替吉奥】共5疗程，患者目前一般状态良好，待下一疗程返院复查。,疗效评价【白蛋白紫杉醇+替吉奥】2疗程后复查2013年11月30日,肿瘤标志物明显下降,紫杉醇（Paclitaxel）,紫杉醇是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤 作用。紫杉醇难溶于水，因此需
13、要特殊的溶剂(有毒)：聚乙烯蓖麻油，用于溶解紫杉醇；,降低化疗疗效溶剂胶束包裹了紫杉醇,增加毒性反应超敏反应增加骨髓抑制神经轴突变性和脱髓鞘反应,使用不方便需要常规支持治疗溶剂可使增塑剂滤出,改变生物利用度可能与缺乏剂量依赖性抗肿瘤活性有关影响合并用药的疗效,延长输液时间需要特殊的输液管道,激素预处理生长因子支持延长神经病变的持续时间体液潴留,助溶剂的影响,白蛋白结合型紫杉醇（Nanoparticle Albumin-Bound paclitaxel）,Nab-Paclitaxel利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-S
14、PARC)，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度,2D概念图,肿瘤血管内皮细胞,肿瘤间质,gp60 受体,由gp60受体和窖蛋白介导的跨细胞转运,白蛋白结合型紫杉醇随着与SPARC的结合而在肿瘤中累积,紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡,细胞膜穴样凹陷和囊泡,nab-paclitaxel 独特的作用机制：主动转运与靶向肿瘤的过程,与gp60受体结合,激活caveolin-1形成囊泡穿过内皮细胞,与SPARC结合,进入肿瘤细胞诱导凋亡,白蛋白紫杉醇 Vs 脂质体紫杉醇V紫杉醇,（1）吉西他滨，吉西他滨1000mg/m2，每周1次，连续给药7周，休息1周，之后连续3周，休息1周，每4周重复(G
15、rade A)；（2）替吉奥胶囊(S-1)，每周期第1日至28日，口服S-1 80-120mg/d，BID，每6周重复(Grade A)；（3）吉西他滨+S-1，每周期第1日和8日，静脉注射1000mg/m2吉西他滨，第1日至14日，口服S-1 60-100mg/d，BID，每3周重复(Grade A)；（4）吉西他滨+厄洛替尼，第1，8，15，22，29，36和43日静脉给予吉西他滨1,000 mg/m2，休息1周，为第1周期，第2周期开始，第1，8，和15日给药，每4周重复，厄洛替尼每日口服100或150 mg/d(Grade A)；（5）FOLFIRINOX方案及其改良方案（14天）：奥沙利铂85 mg/m2，伊立替康180 mg/m2，亚叶酸400 mg/m2，第1日5-FU 400 mg/m2，之后46小时持续静脉输注5-FU 2,400 mg/m2(Grade A)；（6）吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇（28天）：白蛋白结合型紫杉醇 260mg/m2,吉西他滨1000 mg/m2，d1、8、15；(Grade A)（7）其他方案：吉西他滨+卡培他滨(Grade B)；吉西他滨+顺铂(特别是对于可能为遗传性肿瘤的患者)(Grade B)；固定剂量率吉西他滨、多西他赛、卡培他滨(GTX方案)；氟尿嘧啶+奥沙利铂(例如：5-FU/LV/奥沙利铂或CapeOx)；,
