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1、,肺癌的化学治疗Chemotherapy of Lung Cancer,原发性支气管肺癌(简称肺癌)的化学治疗(简称化疗)在肺癌的治疗中具有重要地位，它同手术治疗、放射治疗被认为是目前肺癌的三大支柱疗法。正确掌握肺癌化疗的适应证和合理实施化疗，是十分重要的。,一、化疗在综合治疗中的应用 肺癌的综合治疗已形成共识 综合治疗（Combined modality therapy，CMT）也称多学科治疗（Multimodality therapy，MMT），是依据患者的机体情况、免疫功能状态、肿瘤的病理类型、细胞分化程度、生物学行为(如倍增时间、恶性程度、转移快慢、对化放疗的敏感性等）、肿瘤的侵犯范围
2、和发展趋向、相关基因功能改变等，对病情综合评估，合理地有计划地应用现有治疗手段，最大可能地提高疗效，延长患者的生存期和改善生活质量。,目前综合治疗方案主要以手术、放疗和化疗三种主要疗法进行组合，晚近生物治疗也加入到综合治疗，许多报道中药在综合治疗中也发挥了一定作用。应该指出，国内外对综合治疗虽然进行了大量的研究，有的相对成熟，但还有许多问题存在争议，有待继续深入研究。,1、综合治疗中目前常用的几种化疗模式：辅助化疗（Adjuvant chemotherapy）传统模式 术后或放疗后防止复发、转移而进行的化疗。,小细胞肺癌（SCLC）：由于恶性程度高、发展迅速、易早期转移、对化疗敏感，以往主要应
3、用化疗，手术治疗一度被摒弃。近年来这一观念有了根本转变，加入手术治疗是一大进展。I期患者首选手术，术后化疗 II期患者也有主张先手术后化疗,非小细胞肺癌（NSCLC）：手术后是否化疗目前仍有争议。2002年底以前，几乎所有的临床随机对照研究结果均不支持完全性切除术后辅助化疗。但法国学者2003年报告的I-III期NSCLC切除术后辅助化疗的IALT多中心随机对照研究初步结果显示术后化疗可提高5年生存率5%，特别是该研究提示越是早期的肺癌越需要术后辅助化疗。,此研究结果引起人们广泛关注，有认为该研究将改变早期肺癌的治疗策略，也有学者认为从现有的研究情况看，对术后辅助化疗全盘否定或全盘肯定都似乎不
4、妥，有待临床荟萃分析证实或进一步研究。,按TNM分期，目前主张：I期、II期患者根治术后化疗不列为常规。IIIA期完全切除者术后化疗可能有一定改善生存期作用，但也不宜列为常规使用。上述各期术后常规化疗仅限于临床试验病例。IIIB期仅一小部分T4N0M0适宜手术，大部分不宜手术，对功能状态良好者，联合化疗是标准治疗,IV期患者失去手术机会，化疗是主要手段。选择化疗时应评估患者的功能状态及化疗是否有益，如功能状态好，化疗能提高生存期或生活质量，可予化疗，否则不宜化疗。有主张化疗选择含铂类药物的方案，铂类加新的抗肿瘤药可作一线方案，一般应用3-4周期。,新辅助化疗(Neoadjuvant chemo
5、therapy)为手术或放疗前施以化疗。其目的是通过化疗使肿瘤缩小，以提高手术切除率和减少手术的伤残，缩小放疗的体积及放疗对正常组织的损伤，同时也为了清除可能存在的微转移灶。SCLCII期不能首选手术者可采用化疗手术 或放疗化疗的模式。,NSCLC术前化疗近年越来越受到重视。I期患者，最近有研究证明新辅助化疗的可行性和安全性，仍需进一步探讨。T1-2N1、T3N0的II期患者术前化疗不列为常规，仅限于列入临床试验病例。IIIA期应行新辅助化疗。,法国Depierre医师报告，对I、II、IIIA期NSCLC术前化疗比单纯手术5年生存率提高10%，认为术前化疗有抗微转移作用，能提高肿瘤可切除性和
6、显著的生存益处，病人依从性较好。,对局限性晚期IIIA（N2）期，采用二联或三联疗法比单一手术好，化放疗加手术有可能成为局限性晚期IIIA（N2）期NSCLC的新的治疗标准。,对于一些开始不能手术切除肿瘤的患者，给予一定周期的化疗，创造手术条件，若能获得手术机会，则行手术治疗。有称此为诱导治疗（Induction therapy），主要对象是III期为主的NSCLC患者。,诱导治疗方法主要是全身化疗。也有认为全身化疗失败后采用支气管动脉灌注化疗效果佳时，做诱导治疗有一定前途。也有以放疗做诱导治疗的研究报道。从目前诱导治疗的结果看，似乎利大于弊，但有学者认为诱导治疗后手术死亡率仍较高，有待研究。
7、,化疗与放疗的结合 此两种方法的结合，也是全身与局部治疗相结合的一种形式。许多化疗药物包括铂类、依托泊苷、紫杉醇等，在体外均有放射增敏效应，但在体内应用效果尚有争议。放疗能增加化疗药物细胞毒性。化、放疗相结合主要用于不能手术的患者。理想的结合模式仍在探索中，目前应用的模式有以下几种：,化疗放疗化疗；放疗化疗；化疗与放疗同时并行。SCLCIII期多采用化疗放疗化疗；IV期以化疗为主，辅以放疗。,新近的研究认为，放化疗联合疗法对治疗局部晚期NSCLC效果好。对未切除的局部IIIA期（N2）NSCLC，患者功能状态好时，应首选以铂类为基础的联合放化疗，比单一放疗生存率高。,美国学者Kim报告，联合应
8、用放疗和以紫杉醇为主的化疗治疗局部晚期NSCLC获得了显著疗效，并提出紫杉醇/卡铂联合化疗可能是治疗NSCLC的较好方案。,有的学者研究结果显示对局部晚期NSCLC采用同步化放疗的5年生存率明显高于序贯化放疗。Curran等认为同期化放疗应成为不能切除的局部晚期NSCLC患者的标准治疗方案。应该指出，采用同步化放疗模式要评估患者的功能状态是否适宜，同时要特别注意食管炎的发生。,2、其它化疗方法高剂量化疗：高剂量化疗即增加药物剂量以提高疗效并减少耐药性的发生。用药剂量一般为常规用量的23倍，有个别报告用常规剂量的910倍。高剂量化疗要配合造血干细胞移植，或同时应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）
9、。此法多用于SCLC治疗。目前仅在大城市有条件的大医院开展了研究，近期疗效较满意，但据报道多数在一年内复发。此疗法也有待深入研究。,交替应用化疗交替应用无交叉耐药的联合方案，是近年来研究的一种新的化疗方法，目的是防止耐药的发生，提高疗效。肿瘤细胞的耐药性是影响疗效的主要原因之一。耐药性的出现一般在用药后6个月左右。,化疗的最佳持续时间应在46个疗程，增加化疗周期或延长化疗时间未必能提高有效率或延长生存期。在化疗时期单用一种化疗方案，即使开始效果好，但容易产生耐药而致化疗失败。采用无交叉耐药的不同化疗方案交替应用，防止耐药是很值得探讨的化疗方法。但目前尚无理想的交替应用的联合化疗方案，有待于今后
10、继续探讨。,3、化疗药物联合靶点治疗的研究肿瘤的生物治疗正在深入研究中，已取得了很大进展，其中靶点治疗的研究颇为引人注目。Eschenbach教授2002年曾指出，癌症的防治策略正从20世纪的“寻找和消灭”（seek and destroy）逐步演进到21世纪的“靶点 与控制”（target and control）方式。,Mendelsohn教授早在1983年就提出表皮生长因子受体（EGF-R）信号转导异常与肿瘤发生发展有关，并进行了深入研究，研究出EGF-R选择性拮抗剂C-225（对肿瘤生长有抑制作用的人源化单克隆抗体）。,有关肺癌的靶点治疗以对NSCLC的研究为多，除EGF-R靶点治疗外
11、，还有蛋白激酶C（PKC）靶点治疗，环氧化酶（COX-2）靶点治疗等。目前以EGF-R靶点治疗的ZD1839（Iressa）取得的疗效较明显。,Iressa是一种选择性作用于上皮生长因子受体酪氨酸激酶的口服抑制剂，阻断癌细胞增殖和生存的信号转导通路。据研究提示对难治性NSCLC有60%以上的临床获益率。剂量以250mg/d为佳。也有采用Iressa单药治疗SCLC的临床试验研究显示疗效较好，能明显提高患者的生活质量。Iressa与卡铂、紫杉醇等化疗药物联合治疗NSCLC也正在临床试验研究中。,总之，肺癌的分子靶点治疗的基础与临床研究已初显成果，尚未获得突破性进展，有待更加深入的研究，靶点治疗与
12、化疗药物如何联合以提高疗效是今后研究的一个方向。,二.化疗的适应证和禁忌证 1.适应证 从上述肺癌的综合治疗模式看，SCLC各期均适应化疗，NSCLC主要适应于中晚期，对早期NSCLC根治术前、后的辅助化疗尚有争议，有待研究。肺癌确诊时，大约有2/3已属中晚期。估计70%-80%的患者在整个病程中有应用化疗的指征。,2.禁忌证 全身衰竭者，如以Karnofsky评分标准评价患者生活质量状况，低于40分时一般不宜全身化疗。发热、感染、大出血、失水、电解质和酸碱失衡者不宜全身化疗。,有脏器功能障碍者，应禁用或慎用对有功能障碍的脏器毒性大的药物，如心功能失代偿时禁用ADM、大剂量CTX等对心脏毒性大
13、的药物；肾功能不全者要禁用或慎用DDP、大剂量MTX等对肾毒性大的药物，老年人肾功能减退剂量要适当减少，尤忌一次大剂量使用；肺功能严重减退者禁用博来霉素、MTX；肝功能明显异常者不宜全身化疗；骨髓功能明显不全时一般禁用全身化疗，如外周血粒细胞低于1.5109/L、血小板低于50109/L时，化疗应慎用。,胃肠道吻合术后2周内一般不宜用化疗（腔内化疗除外）。大面积放疗结束后，一般应休息2-4周再化疗。已明确对某种化疗药物过敏者，禁用该药。,三.化疗常用药物及方案 对肺癌有效的化疗药物很多，但单药有效率较高者比较少。化疗方案强调联合用药，一般选用24种药物组成方案。报道的方案甚多，国内外尚未形成统
14、一的标准方案。近年来常用的方案大多含有铂类化合物如顺铂或卡铂。不同病理类型对化疗敏感性也不同，SCLC肺癌最敏感，NSCLC中鳞癌较敏感，腺癌和大细胞癌敏感性较差。,1.SCLC,单药有效率在30%以上的药物：环磷酰胺（CTX）异环磷酰胺（IFO）氮芥（HN2）阿霉素（ADM）甲氨蝶呤（MTX）长春新碱（VCR）鬼臼乙叉甙（VP-16）卡铂（CBP）新的抗肿瘤药物紫杉醇（PTX）、泰索帝（TXT）、拓 扑替康（TPT）、伊立替康（CPT-11）。,单药有效率在30%以下或有待进一步证实的药物：顺铂（DDP）甲基苄肼（PCB）长春花碱酰胺（VPS）氯乙环己亚硝脲（CCNU）卡氮芥（BCNU）司莫
15、斯汀（Me-CCNU）尼莫斯汀（ACNU）,下面介绍一些疗效较好的常用方案供参考：EP方案：DDP 60mg/m2 静滴 d1 VP-16 120mg/m2 静滴 d1、3、5 本方案也可采用DDP 30mg/m2，VP-16 100 mg/m2，均静滴 d1-3。,CE方案：CBP 300mg/m2 静滴 d1 VP-16 100mg 静滴 d26或d3-7 以上两种方案均34周为1周期，23个周期为1疗。,CAE方案：CBP 400mg 静滴 d1 ADM 40-45mg/m2 静滴 d1 VP-16 100mg 静滴 d35 4周为1周期，2-3个周期为1疗程。本方案中CBP可改为CTX
16、 1000mg/m2 静注 d1,CVA（CAO）方案：CTX 1000 mg/m2 静注 d1 ADM 40 mg/m2 静注 d1 VCR 2mg 静注 d1 3周为1周期，2-3周期为1疗程。,COMVP（COME）方案 CTX 800-1200mg 静注 d1、8 VCR 1-2mg 静注 d1、8 MTX 10-20mg 静注或肌注d3、5、10、12 VP-16 100mg 静滴d3-7 3周为1周期，2-3周期为1疗程。,TP方案：TPT 0.9mg/m2 静滴 d13 DDP 20mg/m2 静滴 d13 3周为1周期,共6个周期。,UICC国际协作组交替方案 CTX 1500
17、 mg/m2 静注 d1 CCNU 100 mg/m2 静滴 d1 MTX 15 mg/m2 静滴 d1 CTX 1000 mg/m2 静注 d1 ADM 40 mg/m2 静注 d1 VCR 1 mg/m2 静注 d1 IFO 1.6g/m2/d 静滴 d1-5 VP-16 120 mg/m2/d 静滴 d1-3 4周为1周期，共6周期。、方案交替使 用。,复发性SCLC的治疗 口服VP-16 研究表明口服VP-16胶囊与静点VP-16无交叉耐药，在既往静脉VP-16治疗过的病人，口服VP-16仍有 40%患者获得缓解。,VIP方案 VP-16 25 mg/m2 静滴 d1-4 DD P 2
18、0 mg/m2 静滴 d1-4 IFO 1.2 g/m2 静滴 d1-4 3周为1周期，3-4周期为1疗程。有研究认为EP方案治疗失败的患者，采用VIP方案治疗，客观缓解率54%，CR15%，中位生存期29周。新抗肿瘤药物的应用，如TP方案。,2、NSCLC 单药有效率在15%-30%的药物：顺铂（DDP）、异环磷酰胺（IFO）、长春花碱（VLB）、长春花碱酰胺（VDS）、鬼臼乙叉甙（VP-16），新抗肿瘤药物泰索帝（TXT）、健择（GEM）、紫杉醇（PTX）、去甲长春花碱（NVB）。单药有效率在15%以下的药物：环磷酰胺（CTX）、氯乙环己亚硝脲（CCNU）、阿霉素（ADM）、氟脲嘧啶（5-
19、Fu）、甲氨蝶呤（MTX）。,以下方案供参考：NP方案 NVB 25-40mg/m2 静滴 d1、8DDP 60-80mg/m2 静滴 d1 4周为1周期，2-3周期为1疗程。本方案中DDP可改为40-50mg/m2 静滴 d13,GP方案 GEM 1250 mg/m2 静滴 d1、8 DDP 70 mg/m2 静滴 d1或2 3周为1周期，连用3周期。本方案中DDP可改用CBP AUC5 静滴 d1,MVP方案 MMC 6-8mg/m2 静注 d1 VDS 3 mg/m2 静注 d1、8、15 DDP 60-80mg/m2 静滴 d3 4周为1周期，2-3周期为1疗程。,CAP方案 CTX
20、400mg/m2 静注 d1 ADM 45mg/m2 静注 d1 DDP 40mg/m2 静滴 d1 3-4周为1周期，2-3周期为1疗程。,紫杉醇联合方案 PTX 135-175 mg/m2 静滴3h d1 DDP 75 mg/m2 静滴 d1 3-4周1周期，2-3周期为1疗程。本方案中DDP 可改为CBP AUC5 静滴d1,泰索帝联合方案 TXT 75 mg/m2 静滴1h d1 DDP 75 mg/m2 静滴 d1 3周为1周期，连用2周期。,3、支气管动脉灌注治疗：此法是通过介入技术将化疗药物注入支气管动脉进入 癌组织，杀灭癌细胞。有的在灌注化疗药物同时进行支气管动脉栓塞术。此法在
21、国内外已有许多研究报道，近期疗效较好。它较全身化疗毒副作用轻。但有严格的技术要求，需与介入科室共同商议。目前主要的适应证是：中晚期肺癌的姑息性治疗；可手术的肺癌患者，局部肿块较大时做术前准备。,4、几种主要并发症的化疗（1）上腔静脉压迫综合征 重症者需及时处理，以缓解病情。常用的方法是静脉大剂量环磷酰胺冲击疗法继之给予正规化疗或放射治疗。环磷酰胺剂量为1000mg/m2，静脉冲入每日1次，连用2-3日。,癌性胸膜腔积液 肺癌的胸膜转移引起胸膜腔积液是很常见的并发症。也可见于胸膜的原发肿瘤如胸膜恶性间皮瘤及其他系统恶性肿瘤侵犯胸膜。常用治疗方法是胸腔穿刺抽液或闭式引流后胸腔内注入化疗药物，常用药
22、物有：DDP 60-100mg/次；博莱霉素45-60mg/次；MMC 10-20mg/次或5-FU 500-700mg/次，同时给予地塞米松磷酸钠5-10mg/次。一般5-7天注射1次，5-7次为1疗程。,以上药物对胸腔积液的抑制作用大多效果较好。但恶性胸水是难以控制的，且生长迅速，反复大量抽水对患者很不利，因而有的采用积液引流尽后注入硬化剂使脏层、壁层胸膜完全粘连。,脑转移 肺癌尤其是SCLC及腺癌最易发生脑转移。脑转移引起颅压高，出现头痛、恶心、呕吐、精神异常等表现，还可因转移的部位不同而出现相应的神经症状和体征。对可疑脑转移者进行脑部CT或MRI检查是必要的。,如有压迫症状或脑水肿时可
23、先给予脱水剂及肾上腺皮质激素。孤立的脑转移灶可手术切除。不能手术切除者，可先行放疗控制发展，再予以化疗。也有报道同时采用放化疗。,骨转移 肺癌骨转移很常见。骨痛是患者最痛苦的症状，可发生病理性骨折。核素检查是判断有无骨转移的首选方法。,骨转移治疗除全身化疗外，局部骨转移可采用放射治疗，对肿瘤引起高钙血症者可用二膦酸盐类药物如帕米膦酸钠（博宁）：成人一般用量每次30-60mg，放入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250-500ml内，静滴1-4h以上。每疗程最大剂量为90mg。本品有降血钙作用，应用时注意钙、磷等电解质的变化，同时注意其它副作用。骨痛应用镇痛药物要依照三阶梯疗法。,四、化疗
24、中需注意的问题1、抗化疗药物毒副作用的配伍治疗(1)胃肠道的毒副反应 化疗引起的胃肠道反应如不处理几乎个患者都会不同程度的出现，主要是食欲减退、恶心、呕吐。,传统的方法以胃复安、地塞米松及镇静剂为常用药物。一般在用化疗前30min 给予胃复安40mg或1mg/kg，静注或肌注，并在首次用药后 1.5、3.5、5.5、8.5h根据需要再投予。胃复安与激素联合应用可增强疗效。较大剂量胃复安易引起椎体外系表现，应予注意。,新5-HT3受体拮抗剂问世，使化疗致胃肠道反应取得了较理想控制，胃复安已很少应用。现临床常用的5-HT3 受体拮抗剂有：昂丹司琼、格拉司琼等。,昂丹司琼（Ondansetron，枢
25、复宁Zofron）8mg/次，缓慢静脉注射，化疗前30min给药，之后间隔2-4h给药1次，共2次。对可能引起严重呕吐者治疗前可将本药与地塞米松磷酸钠20mg合用静脉滴注，以增强本药疗效。对上述疗法，为避免治疗后24小时出现恶心、呕吐，均可持续让病人服药，每次8mg，每日2 次，连用5天。,格拉司琼（Granisetron，康泉 Kytril）3mg/次，静注，化疗前30min给药，如症状未见改善可再增补一次。,血液的毒副反应 主要表现为血白细胞和血小板下降。可酌情应用促白细胞增生药物，必要时输成分血或新鲜全血。,其他：应用顺铂时要配合水化和利尿，预防肾毒性。水化和利尿的方法：一般在大剂量DD
26、P给药前先给液体（0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液）1000ml加10%氯化钾注射液15ml，大剂量DDP用0.9%氯化钠注射液200ml稀释后滴注。用DDP前，一次给20%甘露醇注射液250ml以达利尿作用。一般每日给液体总量3000-4000ml，根据尿量给予速尿注射液20-40mg静注。应用水化和利尿时，要注意心肾功能及电解质。,应用异环磷酰胺时要配合美司钠（Mesna），预防异环磷酰胺引起膀胱炎。Mesna用法：给IFO的同时及第4、8h分别静脉冲入400mg（剂量计算应为IFO总剂量的60%；应用高剂量IFO时，Mesna剂量应适当提高到IFO剂量的120%-160%）。Mes
27、na也应用于高剂量使用CTX、既往应用CTX发生出血性膀胱炎及既往曾作过盆腔照射的患者。,2、正确掌握药物的使用方法 化疗药物的使用方法不当会影响疗效或给患者带来痛苦。静脉给药有静脉注射、静脉滴注、静脉冲入之不同。静脉用药易发生静脉炎，静脉冲入要选择较大的血管，静脉滴注选择的血管也不应过细，不要在同一部位连续多次穿刺，以防止发生静脉炎。穿刺时要严防药物外漏，有的药物外漏后可致局部组织坏死。有上腔静脉压迫综合征者不宜在上肢输液。,不同的化疗药物可能对溶液有不同的要求，如VP-16应选择0.9%氯化钠注射液，该药在葡萄糖液中不稳定，可形成微细沉淀。静脉给药的时间（或速度）也有不同要求。有的药物可能
28、在个别患者出现严重过敏反应如紫杉醇。以上均应加以注意。,在化疗过程中，除注意观察疗效及上述的主要毒副反应外，还要注意其他毒副反应或并发症的发生，都要给予相应的处理。如患者免疫功能低下继发感染是常见的，重症感染是肺癌患者的主要死因之一，要及时发现并给予有力的抗感染治疗。患者的营养不良也是常见的，应加强支持治疗。有其它基础疾病者，要考虑到化疗的影响，给予积极处理。,参 考 文 献 1.Linda H,Michael J,Gilbert S.et al.Assessment of the Scope and Quality of Clinical Practice Guidelines in Lun
29、g Cancer.Chest,2003;123:75-205.2.Kathy S,Albain,Charles B,Scott,et al.PL-4 Phase III study of concurrent chemotherapy and full course radiotherapy(CT/RT)versus CT/RT induction followed by surgical resection for stage IIIA(PN2)non-small cell.Lung cancer(NSCLC):First outcome analysis of North American
30、 Intergroup trial 0139(RTOG.93-09).Lung cancer,2003;41(s2):s4.3.Tailladel,Soria JC,Andre F,et al.Adjuvant chemothrapy in non-small cell lung cancer.Bull cancer.2004 Jan;91(1):63-7.4.Westeel V,Depierre A.Combined modality treatment of non-small-cell lung cancer.Am J Respir Med.2003;2(6):477-90.5.周际昌，主编.实用肿瘤内科学.第2版.北京：人民卫生出版社，1999.105、217-220.,
