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1、1,肿瘤微创治疗技术之激光光动力治疗,Photodynamic Therapy,（PDT）,光动力治疗历史,利用太阳光治疗疾病有三千年的历史古埃及、印度和中国牛皮癣、白化病、疳、皮肤癌 1900年 曙红（染料）第一次被注射给人类。用红光预防和治疗天花的脓包用紫外光治疗皮肤结核1902年获诺贝尔医学奖Oscar Rabb（100年前）提出光和化合物可以致细胞死亡的理论吖啶橙与特定波长的光结合Herman Von Tappeiner，A Jesionk1907年定义了光动力示范光动力需要氧的参与用曙红涂在皮肤表面再用白光治疗皮肤癌,光动力治疗历史,W Hausmann第一次研究了血红素和光杀死了草
2、履虫和红细胞Friedrich Meyer-Betz（1913年）第一次用血红素治疗了人类（200mg）将血红素涂在皮肤表面再用光照造成皮肤红肿、疼痛 Samuel Schwartz（1960）研发了血红素的衍生物（HpD）用醋酸和硫酸处理血红素，再用醋酸钠中和Lipson，Baldes发现HpD可在肿瘤中聚集I Diamond（1972）用光动力疗法治疗癌症,光动力治疗历史,Thomas Dougherty（1975）发现HpD可被红光激活在小鼠身上清除了肿瘤J F Kelly（1976）提出HpD中的有效成分第一次人体临床试验膀胱癌第一个光动力药物获得批准上市（1996）Photofrin
3、,5,光动力治疗几个重要发展历程,1972,1900,1978,1986,1996,2003,1900-发现光敏现象;,1972-首次以血卟啉作为光敏剂进行动物试验;,1978-开始肿瘤治疗的人体研究;,1986-国际光动力学会成立;,1996-第一个正式通过FDA注册的光敏剂photofrin;,2003-中国批准光动力的临床治疗。,6,光动力治疗技术在中国的发展历程,1981,同仁医院治疗第1例左下睑基底细胞癌患者获得成功,国内学者尝试食管癌光动力治疗,解放军总医院激光医学科应用光动力学疗法治疗鲜红斑痣成功,列为我国“六五”、“七五”科技重点攻关项目,由北京药物研究机构研制，重庆华鼎生产的
4、血卟啉注射液HpD正式通过SFDA注册,国际光动力学会年会在上海召开，中国成为开展光动力治疗病例数最多的国家,80年代,1990,90年代,2007,2006,2011,由深圳中兴扬帆生物工程有限公司仿制的血卟啉类光敏剂Photofrin 经SFDA批准开始III期临床试验,光动力治疗的作用机理,8,三氧,1O2,细胞内氧化,单氧,3O2,LASER激光,单态氧 细胞破坏 细胞死亡-坏死-脓肿-免疫功能-对周围组织最小的破坏,光动力治疗原理,血管栓塞,9,光敏剂,氧,可见光,光动力效应的三要素,光动力三要素,10,光渗透长度,光照射到生物体上，进入生物体内受到反射、散射、吸收等衰减作用，但仍能
5、到达组织的较深处，光到达组织的深度称为光渗透长度。目前,光动力治疗时多用630nm波长的激光照射,光线能达到6mm的组织深度,而670nm光照时,据称可达1cm1.5cm。,11,红光的渗透长度,12,光动力治疗的基本要素,药剂:光敏剂（进口、国产）药物注射和照射之间的时间间隔（448小时）波长：适合光敏剂的特定波长的光（630nm，670 nm等）光能量 J/cm2功率 mW/cm2,13,激 光,光敏剂,静脉注射,光照间隔时间,4-48 hours,光动力治疗步骤,14,光动力治疗优点,15,光敏剂的作用机制,16,光动力治疗的完整架构,17,光动力治疗构成系统,PDT系统的构成1、光敏剂
6、2、激发光、光传输投照器件3、光 源4、PDT技术规范及剂量监控,18,光敏剂,19,何为光敏剂？,光敏剂是指能吸收特定波长光的能量并传递给周围的分子，从而产生活性氧等毒性物质的一类化学物质，它与相应波长的光作用，产生高含光敏剂的肿瘤组织细胞的消融。HpD（喜泊芬，重庆华鼎）Photofrin（加拿大Axcan)Foscan(德国Biolite)5-Aminolevulinic acid（5-ALA，复旦张江)Mono-L-aspartyl chlorin e6(NPe6，日本)Phthalocyanines(酞氰类，福大赛因，第二期临床）Meso-tetra(hydroxyphenyl)po
7、rphyrins(mTHPP)(海正药业，临床前）Texaphyrins（临床前）Tin ethyl etiopurpurin（SnET2，Purlytin）（临床前）,20,光敏剂吸收光子后的能级变化过程,21,Photofrin,PHOTOFRIN是国际上已获FDA批准第一个应用于恶性肿瘤治疗的PDT药物。由HpD提取浓缩有效成分，去除无效成分，冻干而来激光波长 630 nm,e=3000 M-1cm-1肿瘤杀伤力：好临床用量：2-5mg/kg皮肤滞留数周适用于肺、皮肤、膀胱、乳腺、消化道肿瘤、巴瑞特食管、宫颈癌等等,22,Foscan(temoporfin),欧盟批准上市，治疗头、颈部肿
8、瘤转化为单态氧的效率非常高，达到血卟啉的100倍以最低的光敏剂量和光能量就能达到最好的光敏效应在可见红光（652nm)达到最大的吸收效果有效地辨别肿瘤细胞毒性非常低价格昂贵（深圳中兴扬帆生物工程有限公司已仿制成功）,23,Foscan与 Photofin 的比较,Foscan化学：血卟啉类单体激光波长：652纳米肿瘤积聚：好皮肤滞留时间：15天肿瘤杀伤力：好临床剂量：0.15mg/kg激光剂量：1030J/cm2,Photofrin化学：复合物激光波长：630纳米肿瘤集聚：好皮肤滞留时间：30天肿瘤杀伤力：好临床剂量：2mg/kg激光剂量：100300J/cm2,24,Photosan,血卟啉
9、衍生物Photosan（德国）的光敏剂于2002年8月在欧盟批准用于光动力疗法。PHOTOSAN可在常温下或置于冰箱中存储，每瓶包含100mg HE,一般是要求配置成液体静脉注射，在特殊情况下也可以慢推注射。,25,国产光敏剂-喜泊分 HiPorfin,重庆市华鼎现代生物制药有限责任公司独家生产经营。国家一类化学新药 新一代血卟啉衍生物。,26,国产光敏剂-艾拉（5-ALA 外用盐酸氨酮戊酸）,5-盐酸氨酮戊酸（5-ALA）是上海复旦张江生物医药股份有限公司近年来开发的第2代光敏剂，是一种体内血红蛋白合成过程的前体物。艾拉目前临床适应症：尖锐湿疣、痤疮等。,27,国内光敏剂研究现况,由福州大学
10、黄金陵和陈耐生两位教授领导的课题组研制成功的一种可用于光动力治疗癌病的新药物；中国第一个全化学合成的抗癌光敏剂；目前已完成I期临床研究，将进入II期临床试验。,福大赛因(Photocyanine),海姆泊芬（Hemoporfin）,海姆泊芬是上海复旦张江研发的一种新的单体卟啉光动力治疗药物，；用于治疗鲜红斑痣、与年龄有关的黄斑病变及角膜血管增生等；该药物现已进入III期临床研究阶段。,国 内光敏剂研究现况,28,国内光敏剂研究现况,由归国学者杨德懋博士研制光动力治疗的仿制药物；目前已开始III期临床试验，值得期待！,Photofrin仿制药,国 内光敏剂研究现况,29,国外光敏剂研究现况,Ph
11、otoCure 公司的第二个光敏剂产品；用于荧光膀胱镜检查膀胱癌；Hex vix 已 完成一项多中心的三期临床实验。,Hexvix cystoscopy,布法罗大学(University at Buffalo)的研究人员最近发明了一种纳米结晶体HPPH；目前HPPH已进入第一和第二期人体临床试验，用以治疗多种不同的癌症。,国 外光敏剂研究现况,纳米结晶体HPPH,30,光动力设备,31,进口设备-PDT630,英国DIOMED公司PDT 630光动力治疗系统,32,进口设备-PDT630,德国 Ceralas PDT C630 光动力治疗系统,33,国产设备-PDT630,国产设备生产厂家：桂
12、林兴达、重庆雷高、合肥养和、南京等几家科技公司拥有SFDA批准生产上市的设备注册证。目前只有桂林兴达光电公司能真正批量生产，该公司的光动力治疗系统（PDT 630 激光肿瘤治疗仪）在许多医院及科研机构中使用，而重庆雷高、合肥养和、南京都没生产，还有一两家公司，其产品在设备申报中。,34,光动力治疗设备配件 光传输投照器件光纤,35,光纤类型,弥散光纤,前向微透镜型光纤,球型头光纤,36,光导纤维的选择-前向透镜型光纤,前向透镜型光纤光纤头套上一个透镜组光纤前向发光，形成一个圆形光斑，比普通光纤光斑面积大光斑内部光照度均匀分布，光斑均匀度高于95%理想的表浅照射效果适用于体表或体内大面积表浅照射
13、，如体表癌等。,37,光导纤维的选择 柱状头弥散光纤,柱状头弥散光纤光纤头部带柱状发光头根据不同治疗需要，可选择从0.5-9厘米不同长度的柱状发光头理想的管腔内照射效果适用于消化道等管腔类肿瘤照射，如食管癌、大肠癌、支气管癌、胆管癌等。,38,光导纤维的选择 球状头光纤,球状头光纤光纤头部带球状发光头大面积照射，360范围内均匀发光理想的空腔内照射效果适用于膀胱癌，鼻咽癌等。,39,不同类型光纤治疗方案,采用不同光纤时，光纤照射面积计算方法如下：,柱状光纤照射面积（cm2）=2rh(h为柱状光纤发光部分长度、r 为发光部分距病灶距离)平面光纤照射面积（cm2）=r2(r为发光端面距病灶距离)球
14、面光纤照射面积（cm2）=4 r2(r为发光球心距病灶距离),40,柱状头光纤治疗方案,41,临床应用,PDT在1996年被美国FDA批准临床应用，中国SFDA在2003年正式批准这一治疗系统的临床应用。许多癌前病变、早期表浅肿瘤、早期继发肿瘤都可根治；而残留复发的晚期癌也可姑息治疗，且不影响体表美容，器官完整和功能。对某些肿瘤癌症的控制率，PDT可达到与传统手术、放疗、化疗相媲美的疗效，甚至是唯一可选的治疗手段。,42,光动力治疗国内外不同的特点,国外：辅助治疗（化疗、放疗为主流）需要相对多的医护人员参与（麻醉、内窥镜、激光操作、等等),所以治疗费用较高培训费用较高治疗技术要求较高国内：适合
15、于老年肿瘤患者的辅助治疗适合于化放疗失败后肿瘤的治疗人员费用较低,43,光动力治疗与放化疗的比较,优点：肿瘤杀伤力好没有抗药性，广谱肿瘤越早期疗效越好毒副反应小创面小，某些特定情况下是较佳的选择,缺点：激光穿透力有限（12cm)深部肿瘤激光光纤不能到达有时操作比较复杂（需内窥镜引导）,44,光动力治疗临床报告有效果的适应症,消化道肿瘤：食道癌、胃癌及癌前病变呼吸道肿瘤皮肤表浅部肿瘤：皮肤癌等胆、肝、胰腺部肿瘤等泌尿道肿瘤：膀胱癌等早期口腔癌：舌癌等头颈部肿瘤脑肿瘤（胶质瘤）腹腔肉瘤眼肿瘤鼻腔癌胸壁肿瘤：胸膜间皮瘤妇科肿瘤：乳腺癌、宫颈炎、妇科癌前病变等,45,光动力治疗肿瘤的新探索,1、光动力
16、治疗与化疗相结合有文献报道在治疗肺癌、乳腺癌、头颈部癌、食道癌，等有增强化放疗的疗效；2、有些光敏剂能被超声波激活，适于深部肿瘤的治疗；3、光动力介入消融治疗（肝癌、胰腺癌等）,46,其他有前景的光动力治疗领域,骨髓净化直肠癌Kaposi肉瘤牛皮癣尖锐湿疣艾滋病真菌类感染类风湿动脉硬化血管成形后预防再狭窄黄斑变性牙周病龋齿齿内链球菌变异株感染幽门螺杆菌感染伤口感染等,47,Barrett食管病的光动力治疗,光动力,中兴扬帆生物,48,48 hrs post-PDT,Screening EGD,PDT,3 mos post-PDT,Barrett食管病的光动力治疗,49,进展期食管癌的光动力治疗
17、,图片由中国人民解放军总医院激光医学科提供,图1.术前胃镜下的进展期食管癌,图2 PDT术后1周胃镜检查示肿瘤组织坏死，病灶与正常组织分界清晰。,图3 PDT术后5周胃镜检查示肿瘤组织完全消失，粘膜光滑，未见糜烂及溃疡。,50,早期食管癌的光动力治疗,图片由中国人民解放军总医院激光医学科提供,图1.术前胃镜下的食管原位癌左、胃镜检查 右、胃镜检查结合碘染色,图2 食管原位癌PDT术后1周示肿瘤组织坏死，食管黏膜全周溃疡性改变。,图3 PDT术后4周食管原位癌处溃疡性改变。,图4.PDT术后8周食管原位癌消失，少量瘢痕形成。,51,胃窦小弯腺癌的光动力治疗,术前胃窦小弯隆起型肿物,图片由北京肿瘤
18、医院消化内科提供,术后8周胃窦小弯肿物较前变平缩小,复查胃镜见肿物较前增大,术后5周肿瘤组织完全消失，胃窦小弯侧原溃疡愈合，瘢痕形成,52,气管转移癌的腔内治疗,第一次治疗前,图片由广州市肿瘤医院内镜科提供,治疗中,48小时后,6个月后,53,舌癌的光动力治疗,治疗前,治疗后2年,图片由南方医院肿瘤光动力中心提供,54,喉癌的光动力治疗,图1.喉癌 PDT术前,图2 PDT术后2天,图3 PDT术后4周后，肿瘤坏死脱落,管腔通畅,图片由南方医院肿瘤光动力中心提供,55,直肠癌的光动力治疗,治疗前,治疗中,图片由南方医院肿瘤光动力中心提供,治疗后48小时,治疗后2年,56,膀胱癌的光动力治疗,治
19、疗前,治疗中,图片由南方医院肿瘤光动力中心提供,治疗后48小时,治疗后2个月,57,鼻咽癌的光动力治疗,治疗前,治疗后6个月,图片由南方医院肿瘤光动力中心提供,治疗中,治疗中,58,PAGET病（皮肤癌）的光动力治疗,治疗前,治疗后2年,图片由南方医院肿瘤光动力中心提供,治疗后2年,治疗前,59,laser,tumor,fibre,经皮穿刺PDT治疗肿瘤,肝癌 经皮穿刺进行光动力治疗,实体肿瘤光动力治疗模式图,60,肝癌的光动力治疗,图1 治疗前,图2 PDT术后1个月复查,61,经皮穿刺PDT治疗胰腺癌,62,PDT 治疗胰腺癌,治疗前,治疗后5天,63,PDT治疗放疗后复发的前列腺癌,64
20、,前列腺核磁共振图像,PDT治疗前,PDT治疗后3天,PDT治疗后两个月,65,光动力治疗早期前列腺肿瘤,4 days post PDT,Day of PDT,2 months post PDT,66,光动力治疗的副作用,总体上与化放疗比较，轻微；没有严重的心脏、肝脏、肾脏、神经毒性；常见便秘、皮肤光过敏致红肿、照射部位炎症、出血、疼痛、血象改变等；有些医生用皮质激素与光动力合用控制光动力产生的炎症反应。,67,光动力治疗的避光指南,68,第1天 患者的皮肤和眼睛对光线非常敏感。故要避免直接暴露在阳光下的一切可能。如果患者从家到医院，那么要确保患者完全遮盖。A、留在黑暗的房间。B、为使您从医院
21、返回的准备，拉上窗帘或暗的材料覆盖到你家的窗户避免阳光直射。C、只使用一个60瓦灯泡（11瓦节能）或更少瓦数的灯泡。D、患者可以观看电视，安全距离至少2米以上，并戴黑色眼镜。E、患者不要使用电脑。,光动力治疗患者避光指南,69,第2-7天 患者眼睛依然对明亮的光线敏感。患者要戴黑眼镜，如果暴露在光线下，那么患者仍有可能感到眼痛或头痛。患者皮肤对光仍是敏感的。F、渐渐增加暴露在室内光线照射的情形。在这个星期，可以慢慢恢复到正常的室内照明状态。G、在白天保持室内，但你可能会户外天黑以后。H、继续避免直接暴露在阳光和直接光从家用电器。如果是绝对必要去在白天室外一小时，包括你的身体完全由深色衣服紧密编
22、织的材料和戴墨镜。如果必须外出，那么一定要全身完全覆盖，避免坐在靠近窗户处。J、如果患者不小心暴露皮肤太光，可能会遇到刺痛或烧灼感。发生这种情况，远离光照区，并立即就医。,光动力治疗患者避光指南,70,第814天 患者的皮肤对光还敏感。让要避免强烈阳光直射和室内强光照明。白天如在户外，要留在阴凉处。K、患者可开始在白天去户外，但你必须留在阴影区，避免阳光直射和强的室内照明。继续穿长袖衣服并能挡住阳光，切记皮肤（手，脸）不可过度曝光。N、第8天，患者可以去户外很短的时间（10-15分钟），但是必须留在阴凉处。如果患者没有任何发红，灼热或在未来起泡24小时，那么你就可以逐渐增加时间，但要在遮荫下度
23、过一个星期的室外活动。O、如果发现任何发红，灼热或起泡后现象，就要咨询医生，在这些症状已消失之前，不再增加曝光时间。,光动力治疗患者避光指南,71,光动力治疗患者避光指南,第15天或以上患者对光的敏感逐渐恢复到正常状态，慢慢地可忍受光的直照射，回到从前状态。P、患者可以用手在阳光直照5分钟来观察24小时内有没有光敏损害情况，逐渐增加次数和时间长度。Q、如果没有出现明显的光敏损害情况，可常试第一天暴露在光照下一次15分钟，没问题，则之后每一天逐渐增加时间，每次增加15分钟。R、防晒霜提供不了患者对光感度的保护。S、至少3个月不要日光浴或使用太阳灯或日光浴床。T、避免眼部检查，使用明亮的灯光，至少30天。,72,患者的避光经验,普通病房（拉上窗帘即可）避免太阳光直接照射皮肤、眼睛等冬天出门不需特殊的防护夏天出门穿长袖衣服，打太阳伞，戴墨镜夏天避免中午阳光最充足时出门，尽量早晨和晚间进行户外活动,
