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1、肿瘤免疫,Immunity to Tumors,概述 目前，在世界范围内，肿瘤仍然是一种发病率高、死亡率高的疾病。世界卫生组织公布了近年来因癌症而死亡的总人数，约630万人，并列出了位于死亡人数前8名的癌症种类，一号杀手是肺癌，98.9万人死亡；位于其后的是胃癌，77.6万人死亡。从区域来看，肺癌、大肠癌和乳腺癌常见于发达国家，发展中国家则多发胃癌、食道癌、口腔癌和子宫癌。,中国人口报最近也公布了我国癌症年发病人数为160万人，年死亡人数是130万人，因癌症而死亡占总死亡人数的18.6%，尤其是50-60岁的以上的人，常常是4-5人中就有一人死于癌症，7岁以下的小孩死亡人数的三分之一是肿瘤，无
2、论从哪个角度来看，这些数字都十分惊人，多年来，各国科学工作者对肿瘤的病因、诊断、治疗及预防进行了大量研究。,抽烟、喝酒、饮食等生活习惯是诱发癌症的主要原因。此外，病毒、细菌的感染与癌症的发生也有关系，如乙肝病毒与肝癌、EB病毒与鼻咽癌、乳头瘤病毒与子宫癌等也早已引起人们的重视。同时人们通过现象观察及实验逐渐证实肿瘤与免疫有关。,例：1机体的免疫功能下降，易发生肿瘤。原发性免疫功能缺陷的病人（先天性无丙球蛋白血症），恶性肿瘤的发生率比正常人大100-1000倍。长期服用免疫抑制剂（器官移植病人，继发性免疫功能缺陷）恶性肿瘤的发生率比正常人大100倍。,2恶性肿瘤的病人，体内免疫功能普遍下降，晚期
3、尤为突出。手术切除恶性肿瘤，病情缓解后，免疫功能可有不同程度的恢复。3临床上偶尔可发现恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、肾上腺癌、绒癌、肾细胞癌等肿瘤可自发消退，这说明免疫系统有一定抗肿瘤效应。,人们设想，肿瘤细胞可能存在着与正常组织细胞不同的抗原成分，通过检测这种不同的抗原成分或利用这种抗原成分诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，可能会达到诊断和治疗肿瘤的目的。这就是肿瘤免疫学的基本思想。,第一节 肿瘤抗原 tumor antigens,肿瘤抗原：指细胞癌变过程中出现的新抗原或过度表达的抗原物质的总称。一、肿瘤抗原的分类(一)肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigens,TSA）指仅表达
4、于肿瘤细胞表面，而不存在于正常组织细胞上的抗原。*高特异性TSA*低特异性TSA,高特异性TSA：结肠癌 结肠粘膜 乳腺癌结肠癌的TSA+如：理化因素诱生的TSA。低特异性TSA：结肠癌 结肠粘膜 肺癌突变原癌基因ras产物+如：病毒因素诱生的TSA。*肿瘤特异性抗原（TSA）因其通过在纯系动物间进行肿瘤移植而被证实，也称肿瘤特异性移植抗原（TSTA）或肿瘤排斥抗原（TRA）。,肿瘤是机体正常细胞恶变的结果，因此，证明肿瘤有无抗原性是肿瘤免疫中的一个重要问题。肿瘤特异性抗原的研究技术：（1）.动物实验证实肿瘤抗原（2）.用血清学证实肿瘤抗原（3）.噬菌体肽库技术证实抗体识别的肿瘤抗原（4）.T
5、细胞克隆技术证实肿瘤抗原,用MCA诱导小鼠 形成肿瘤,T细胞克隆技术证实肿瘤特异性抗原,动物实验的肿瘤抗原(1)理化因素诱生的肿瘤特异性抗原*化学致癌剂(甲基胆蒽)、物理因素（紫外线、X射线）正常基因突变或潜伏的致癌病毒激活 诱发肿瘤*特点：多为胞膜中的糖蛋白；具有明显的个体特异性。(2)病毒诱生的肿瘤特异性抗原*包括DNA或RNA致癌病毒诱生的肿瘤抗原。*特点：1）病毒DNA或RNA整合到宿主基因组DNA中 细胞恶变 表达突变基因产物 2）由同一病毒诱发的肿瘤均表达相同肿瘤抗原。,（二）肿瘤相关性抗原(tumor-associated antigens,TAA)非肿瘤细胞所特有、在正常细胞上
6、也有微量表达，只是在细胞发生癌变时表达量明显增加的一类抗原。肿瘤细胞表达的TAA仅表现为量的变化，而无严格肿瘤特异性。如胚胎抗原、分化抗原和过度表达的癌基因产物等均属TAA。,二、人类常见的肿瘤抗原,1、胚胎抗原（embryonic antigens）正常情况下仅表达于发育中的胚胎组织，癌变细胞发生基因脱阻遏(derepression)而重新合成，大量表达于瘤细胞表面或分泌到血清中，成为分泌性抗原。它是诊断肿瘤的一个重要辅助指标。包括AFP、CEA等。,胚胎性抗原的特征：胚胎早期产生的，出生后逐渐消失，正常成人含有微量无肿瘤抗原的特异性。（AFP:肝癌、畸胎瘤、肝炎）对机体本身没有免疫原性，机
7、体有免疫耐受，无相应抗体产生它可以是一种可溶性抗原，能从瘤细胞上脱落下来，血清中可查。胚胎性抗原的出现早于病理学改变。,甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）AFP正常胚胎肝细胞和卵黄囊产生的一种糖蛋白，出生后逐渐消失，正常成人血清中含量极低。胎儿血清：2.8mg/mL,出生后逐渐消失。正常人血清：20ng/mL 常规的免疫学方法不能检出。,孕妇、畸胎瘤、急性肝炎：200ng/mL,分娩、或肝炎好转后下降。原发性肝癌患者：500ng/mL,若用双扩的方法，检出率为60-80%,若用对流和放免的方法，检出率为90%。AFP是一个极敏感的指标，常出现于病理学改变之前，用于原发性肝癌
8、的早期诊断。,癌胚抗原：（carcinoembryonic antigen,CEA）最初在结肠癌和直肠癌组织中检出而故名。CEA是一种糖蛋白，出现于26个月的胚胎的肠、肝、胰组织中。正常人消化道分泌的CEA大多进入肠腔，血清中水平极低5ng/mL 在结、直肠癌、食道癌、肝癌、胰腺癌等消化道肿瘤发生时，CEA分泌的方向发生改变，进入血液，使血清中水平增高。CEA的动态观察有助于消化道肿瘤治疗、复发及转移的判断。,2、病毒诱发的肿瘤抗原：Tumor antigens induced by viruses 在肿瘤细胞的细胞核、细胞质或细胞膜 上由病毒基因编码的，但不同于病毒本身的抗原。故称病毒肿瘤相
9、关抗原。人类肿瘤与病毒感染之间的关系尚未完全弄清，但某些病毒感染与肿瘤发生密切相关，EBV鼻咽癌、Burkitt 淋巴瘤；HPV（人乳头瘤V）宫颈癌；HBV、HCV原发性肝癌；HTLV-1（人嗜T细胞病毒）人T细胞白血病。,3、突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质 如ras原癌基因和p53抑癌基因是恶性肿瘤中最常见的突变基因。机制：点突变，染色体易位或内部缺失突变导致的融合蛋白，突变体蛋白（多位于胞内）。4、人黑色素细胞瘤上表达的TATAs 在人黑色素细胞瘤细胞上发现了几种肿瘤相关移植抗原，它们可被黑色素细胞瘤患者特异性T细胞所识别，诱导针对肿瘤的排斥反应，是重要的靶抗原。,第二节 机体抗肿瘤免
10、疫的机制,肿瘤细胞有一定的抗原性，机体在发生肿瘤的过程中，其免疫系统必将对肿瘤抗原加以识别并产生抗肿瘤免疫应答，机体对肿瘤的免疫应答应包括体液免疫和细胞免疫两方面，一般认为，以细胞免疫为主，但两者抗瘤作用并非孤立地进行，往往互相渗透，互相联系并协调一致地发挥作用。,一体液免疫效应 激活补体溶解瘤细胞（CDC）激活NK、M、中性粒细胞 通过FcR，而发挥ADCC效应，杀伤瘤细胞Ab+瘤细胞 通过吞噬细胞，发挥调理作用，增加对瘤细胞的吞噬 通过改变瘤细胞的结构，而抑 制粘附，不利于瘤细胞的生长和扩散。,二细胞免疫效应1T细胞CD8+CTL：一是通过抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，并在Th细胞的
11、辅助下活化，直接杀伤肿瘤细胞。二是活化CTL可分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞。CD4+T细胞；可产生细胞因子增强CTL的功能，并可激活巨噬细胞或其它APC，从而参与抗肿瘤作用。例如：LT杀伤瘤细胞；IFN激活NKC；MAF激活巨噬细胞，增强巨噬细胞的杀瘤能力。,2NK细胞能直接非特异性地杀伤瘤细胞，抗瘤谱广，不需要抗原预先致敏，不受MHC制约而先于CTL发挥作用，对白血病这类分散的肿瘤效果最佳，对实体瘤作用效果差，在早期，瘤细胞少时，效果好；反之，效果差，它的作用机制是：NKR+瘤细胞抗原直接地杀伤瘤细胞；NKC释放的自然细胞杀伤因子，溶解瘤细胞；FcR+接合有IgG的瘤细胞通过ADCC效应杀伤
12、瘤细胞。,3.巨噬细胞活化的巨噬细胞与瘤细胞结合，通过释放溶酶体酶，直接杀伤肿瘤细胞。处理和呈递肿瘤抗原，激活T细胞产生特异性的抗肿瘤免疫应答杀伤肿瘤细胞。通过特异性的抗体介导ADCC效应，杀伤瘤细胞活化的巨噬细胞释放TNF-能直接、间接地杀伤瘤细胞。4、T细胞：杀伤NK不敏感的靶细胞。5、DCs：机制不清。,第三节 肿瘤的免疫逃逸机制,虽然机体有严格的免疫监视机制，对于某些肿瘤如病毒诱导的肿瘤有一定的作用，但其作用是有限度的。多数患者的肿瘤能逃逸机体的免疫排斥，其机制尚未完全明了。,1、肿瘤抗原免疫原性弱或抗原调变 2、MHC类抗原表达降低或缺失 影响T细胞识别肿瘤抗原 3、肿瘤细胞表面“抗
13、原覆盖”或被封闭（如唾液粘多糖或封闭因子）4、肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍（LMP、TAP表达）5、协同刺激分子表达下降 6、肿瘤细胞分泌免疫抑制因子。(TGF-、IL-10),一、肿瘤细胞有关的因素,二、与宿主免疫系统有关的因素1、机体免疫系统功能障碍：先天性免疫功能 缺陷、后天获得性免疫功能低下等。2、恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能：侵犯免疫器官，激活抑制性免疫细胞。3.肿瘤抗原诱发免疫耐受 幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原诱发免疫耐受,4.肿瘤细胞抗凋亡及诱导效应细胞凋亡 瘤细胞高表达FasL 活化的肿瘤特异性T细胞（高表达Fas）凋亡*瘤细胞内Fas信号传导分子获得性缺陷 抵制FasL介导
14、的细胞凋亡5、细胞因子及其受体表达异常 生长因子效应 细胞恶性增殖 6、某些粘附分子表达异常 肿瘤细胞浸润和转移,缺乏新抗原,缺乏MHC I分子,缺乏协同刺激分子,肿瘤细胞抗凋亡及诱导效应细胞凋亡,可溶性肿瘤抗原封闭了特异性抗体,肿瘤分泌免疫抑制分子,第四节 肿瘤的免疫学诊断,肿瘤的免疫学诊断包括检测肿瘤标志物（TSA、TAA、激素、酶）、肿瘤患者免疫功能状态。检测肿瘤标志物的临床意义为：早期诊断和发现肿瘤；提示肿瘤发生的部位和组织来源；判别肿瘤恶性程度；监测临床治疗效果；监测肿瘤复发。,一、检测肿瘤抗原 检测血清中TAA(如AFP)和血清及组织中突变型基因异常表达的蛋白(P53蛋白)，辅助肿
15、瘤的诊断 二、检测肿瘤的有关抗体 测定血清中针对致癌病毒的抗体和针对 癌 基因、突变型抑癌基因产物的抗体。例：黑色素瘤患者的抗自身黑色素瘤抗体 EB病毒抗体、P53蛋白抗体 三、肿瘤的放射免疫显影诊断,第五节 肿瘤的免疫学治疗,肿瘤的免疫学治疗方法较多，已与现代生物高科技技术结合，发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式肿瘤生物学治疗法。但这些方法大多还处于探索阶段，对临床上已生长的肿瘤或实体瘤的消除能力也十分有限，因此，临床上先用常规疗法清除大部分肿瘤细胞，再使用生物学治疗方式清除、杀伤少量的残留或扩散的肿瘤细胞，以提高、巩固肿瘤治疗的效果，减少肿瘤的复发。,一、主动免疫疗法 目的
16、：治疗肿瘤、预防肿瘤的转移和复发。1、细胞疫苗（1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗 基因修饰(MHC分子、协同刺激分子、CK/CKR、AM、肿瘤抗原)瘤细胞致瘤性，免疫原性,（2）肿瘤抗原肽或基因修饰的APC疫苗*应用肿瘤抗原(肽)刺激APC；*将肿瘤抗原mRNA导入APC；*将肿瘤抗原cDNA转染APC；*建立DC-瘤细胞嵌合体。,2.分子疫苗（1）与肿瘤发生有关的病毒疫苗*重组病毒疫苗（肿瘤抗原肽+灭活病毒）增强肿瘤抗原的免疫原性（2）癌基因产物分子疫苗 如：ras、P53蛋白中特定序列多肽等。（3）抗独特型抗体疫苗*某些抗独特型抗体（作为抗原内影像）模拟抗原 作为疫苗,（4）HSP-肽复合物肿瘤
17、疫苗（5）人工合成的肿瘤多肽疫苗*人工合成TAA多肽 或构建表达TAA的重组病毒 作为疫苗（6）肿瘤核酸疫苗（裸DNA疫苗）编码肿瘤抗原的DNA(或RNA)质粒直接肌 肉注射。,原理：应用针对肿瘤细胞表面或胞内分子（如肿瘤抗原、CKR、癌基因产物等）的抗体或其他相应配体，定向地将抗瘤效应分子（药物、放射性核素、酶、毒素、超抗原或其他肿瘤毒性物质）携带至肿瘤灶局部发挥治疗作用。方案：抗瘤抗体/杀瘤效应分子、抗瘤抗体/超抗原、抗CKR抗体/杀瘤效应分子、CK/杀瘤效应分子、双特异性抗体等。,二、基于抗体的靶向治疗（导向疗法）,1.抗瘤抗体介导的靶向疗法 抗体-药物偶合物、免疫毒素(immunoto
18、xin)、抗体-核素偶联物、双功能抗体、抗体-超抗原偶联物导向治疗。2.免疫脂质体导向治疗 将脂质体(liposome)与特异性抗体偶联，形成 免疫脂质体(immunoliposome)。3胞内抗体(intrabody)或抗体基因治疗*在胞内表达的、针对肿瘤相关分子（癌基因编码产物或端粒酶等）的抗体。,三、细胞因子治疗*外源性细胞因子治疗、细胞因子导向疗法、细胞因子基因治疗。目前临床常用的细胞因子有IL-2、TNF-、IFN-及CSF等。四、过继性细胞免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy，AIT)*原理：向肿瘤患者转输抗瘤效应细胞，直接杀伤瘤细胞或增强机体抗
19、瘤免疫应答，达到治疗肿瘤的目的。*方案：TIL、LAK、抗CD3抗体激活的CTL、经肿瘤抗原刺激的DC。,常见的过继免疫效应细胞有：LAK细胞：（lymphokine activated killer cell,淋巴因子活化的杀伤细胞）外周血淋巴细胞在体外培养加IL-2刺激后，诱导出在体内外具有高效杀肿瘤作用的杀伤细胞。（其细胞是以活化的NK细胞为主）。TIL细胞：（tumor infiltrating lymphocyte,肿瘤浸润的淋巴细胞）在实体瘤瘤体局部分离的淋巴细胞经体外培养加IL-2刺激后获得更强的特异性肿瘤杀伤活性。（其细胞主要是特异性Tc）。,过继免疫细胞治疗,五、基因治疗 基
20、本策略：（1）调控癌基因与抑癌基因表达和功能（2）增强宿主抗肿瘤免疫功能*外源CK基因导入效应细胞 增强杀瘤效应*外源CK或共刺激分子基因导入肿瘤细胞 增强宿主抗瘤免疫应答*肿瘤抗原基因导入肿瘤细胞 增强肿瘤细胞免疫原性,A：转入HLA基因,A,D：转入IL-2基因,B：转入肿瘤抗原基因,C：转入B7基因,B,C,D,（3）提高化疗的疗效 1）自杀(suicide)基因疗法 酶解前药(prodrug)提高肿瘤灶局部抗瘤药物浓度 2）多药抗性基因(multi-drug resisitance gene,MDR)控制化疗副作用（MDR：肿瘤细胞接触某一化疗药物后，不仅产生对该药的耐受，而且对其他结构、作用机制不同的药物也产生耐药性。）3）肿瘤药物增敏基因 钙调素导入癌细胞对抗癌药物（长春新碱）通透性、敏感性增强,复习思考题,一、名词解释：TSA TAA LAK TIL二、问答题1、机体细胞免疫如何发挥抗肿瘤效应?2、试述肿瘤的免疫逃逸机制。,
