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1、肿瘤病理诊断进展,引言,近年来临床检验（PCR、肿瘤相关抗原检测、疾病基因检测）与影像学检查（CT、MRI、PET-CT）有了很大的发展。病理诊断的作用？,Joensuu et al.N Engl J Med.2001;344:1052-1056.,治疗4周后,DNA 微阵列技术:将来代替病理学家吗?,DNA 微阵列研究（分析数十种到数千种基因）对肿瘤的分类及认识提供了可喜的新信息然而，微阵列研究能代替解剖病理学家是不太可能的，这需要：确定是肿瘤的确存在根据肿瘤类型启动分子学检查提供肿瘤分期的情况,引言,临床检验（PCR、肿瘤相关抗原检测、疾病基因检测）与影像学检查对于确定疾病性质仍有许多问题
2、。对明确器质性病变的疾病，病理诊断仍然是目前国际上公认的最可靠诊断技术，最高一级的诊断。许多病人的临床诊断仍须通过病理检查才能得到最后的确认。,引言,肿瘤病理检查的作用：良恶性质的判定肿瘤分类肿瘤分级，分期为临床选择正确治疗方案、预后及疗效判断提供重要依据。,病理诊断的法律意义,重要的医学文书临床治疗手段选择的重要依据发生医疗纠纷时重要的证据,What is a histopathologist,JCE UnderwoodFirst,a doctor!Second,a scientific diagnostician(uses rational and verifiable methods)C
3、ustodian of patients tissuesGuardian of clinical standardsInnovator of research,teaching,training,etc.,一、肿瘤病理诊断新技术1.免疫组化技术,免疫组化技术已广泛应用于病理诊断：在解决疑难病例诊断方面起着重要作用；随着人们医疗风险意识的增强，许多普通的病例也常常需要免疫组化进一步证实；成为病理医生常规工作不可缺少的重要工作；常规手段；每年12000篇新的文献（人体病理）,一、肿瘤病理诊断新技术1.免疫组化技术,肿瘤的病理诊断：帮助良恶性病变鉴别；未分化恶性肿瘤（癌或肉瘤）性质的判断；各种圆细胞
4、、梭形细胞、多形性肿瘤的鉴别诊断；帮助确定转移性肿瘤的原发部位等。,T G,一、肿瘤病理诊断新技术1.免疫组化技术,淋巴造血系统疾病的诊断：鉴别反应性增生性疾病与淋巴瘤；各类淋巴瘤分型的重要依据。在淋巴造血疾病的病理诊断中免疫组化目前几乎已成为常规开展的工作项目。,小B细胞淋巴瘤免疫组化鉴别,CD5 CD23 IgD CyclinD1 CD10/bcl-6 B-CLL/SLL+-MALT-MCL+-+-(CD10可阳性)FCC，diffuse-+/-+/-,1.免疫组化技术,内分泌肿瘤的诊断：不仅可以帮助确定诊断，还可以通过检测肿瘤分泌激素达到功能分类的目的。在软组织肿瘤、神经系统肿瘤等其他各
5、系统肿瘤的病理诊断中免疫组化也具有重要的作用。,1.免疫组化技术,小活检病理检查：能明确地显示癌细胞的存在（如胃粘膜活检中的印戒细胞癌）；微小癌、微小转移灶（淋巴结及骨髓）、甚至不易察觉的病变得以确诊。,1.免疫组化技术,乳腺癌激素受体（ER、PR）的检测在指导临床治疗方面已起到了重要的作用。针对肿瘤基因产物（C-erbB2,P53,ALK，CD117等）的抗体为基因治疗提供重要的参考依据。细胞增殖核抗原（Ki-67）等免疫组化染色可为肿瘤的预后提供依据。,已用于临床的新型靶向治疗药物,美罗华：CD20单克隆抗体，用于治疗CD20+的B细胞淋巴瘤Herceptin：c-erbB-2（neu）单
6、克隆抗体，用于治疗c-erbB-2过度表达的乳腺癌STI-571（Gleevec，imatinib）：小分子选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂，用于CML和GIST治疗,1.免疫组化技术：局限性,至今无绝对特异的抗体！相当多的肿瘤缺乏特异的抗原表达；同一种抗原常常可在多种肿瘤中表达，不少肿瘤又由于分化太差或细胞分子结构改变而不表达相关的抗原。,1.免疫组化技术,免疫组化的局限性不同抗体滴度有不同的阳性结果：HBME-1 1:100(推荐浓度)间皮膜阳性，几乎所有腺癌胞浆阳性1:200015000 仅仅间皮膜阳性内源性生物素：假阳性（胞浆），如肝细胞及肝细胞癌,1.免疫组化技术,免疫组化的局限性免疫组化
7、的标准化（同一实验室及不同实验室间结果的一致性）,1.免疫组化技术,免疫组化的局限性定量结果的判断等还存在不少的问题尚待解决。如ER受体，有的实验室只要有阳性肿瘤细胞就视为阳性，而有的实验室要至少20细胞阳性才视为阳性;阳性标准往往是随意确定的，未经临床病理研究证实。,1.免疫组化技术,如何正确应用免疫组化?正确、有价值的免疫组化结果：免疫组化实验室规范、合适的技术操作（包括组织固定、抗原修复、检测系统、各类试剂的质量保证，染色技术等）是最重要的基础保证；病理医生在组织块的选择，抗体的选择，结果的判断等方面也起着不容忽视的作用。,一、肿瘤病理诊断新技术2、电子显微镜,肿瘤病理诊断：小细胞肿瘤，
8、神经内分泌肿瘤，间皮瘤局限性：观察组织，细胞少；无法区分良恶性；费时,一、肿瘤病理诊断新技术3.分子病理学,继电镜、免疫组化之后的第三个浪潮。分子生物学+病理形态学基因改变；功能性+结构改变；优点：反应特异，敏感，检测靶信号本质上不同，DNA检测温度，固定影响小。方法：PCR，滤膜杂交(斑点，印迹转移)，原位杂交,荧光原位杂交（FISH），显微切割技术，比较基因组杂交，生物芯片（基因芯片、蛋白质芯片、组织芯片）等。,3.分子病理学,肿瘤是基因性疾病DNA/RNA改变诊断的标记检测内容：肿瘤基因(癌基因，抑癌基因/原癌基因)，点突变，染色体重排（易位，倒转过表达/新的杂合基因），基因扩增，缺失作
9、用：定性，分类，预后判断,3.分子病理学,作用：定性,PCR for TCR-Jr,多克隆 单 克 隆,3.分子病理学,作用：分类,3.分子病理学,作用：预后判断,一、肿瘤病理诊断新技术3.分子病理学技术,显微切割技术90年代出现的一项新技术，这项技术对肿瘤、细胞生物学及分子生物学研究有巨大的推动作用。显微切割技术能够在显微镜下，从组织切片上切下小片组织或单个细胞，用这些切下的材料进行PCR扩增，能够得到同类细胞，甚至单个细胞的基因，这样研究结果更为准确。,3.分子病理学,组织芯片技术组织芯片又称组织微阵列（tissue microarray）,1998年在cDNA微阵列的基础上发明的一种特殊
10、的生物芯片，是继基因芯片和蛋白芯片之后生物芯片家族的又一新成员。组织芯片的原理是根据不同需要，利用特殊的仪器，将多个（病例）小组织片高密度的、整齐排列固定在某一固相载体上（载玻片、硅片、聚丙烯或尼龙膜等），而制成微缩的组织切片。,3.分子病理学：组织芯片技术,组织芯片的应用范围：研究目的基因在不同病变（肿瘤）间的表达差异寻找疾病新基因疾病（肿瘤）中新基因、突变体与基因多态性的检测药物的筛选疾病的病理诊断质量控制,一、肿瘤病理诊断新技术4、细胞学检查,细胞穿刺（FNA）技术的进步（伴随影象技术的进步）和普及。细胞制片技术的革命（液基薄层细胞学技术，ThinPrep）。微机细胞阅片。细胞学免疫组化
11、，分子病理学技术（有可能对部分肿瘤进一步地进行分类或明确来源）。,细胞学实验室的目标,提高细胞学测试的敏感性和特异性提高细胞标本的质量能够重复制片以通过多种方法进行辅助测试能够减少阅片诊断的时间,传统的制备方法标本质量不一致细胞分布不均杂质成分阻碍视线一个样本需涂多张涂片,新柏氏细胞学卓越的标本质量清晰的背景标准化的标本制备过程均匀的细胞分布一个样本只需一张具有代表性的标本剩余样本可进行其它多种测试（免疫组化等）,国际规范的诊断标准,传统巴氏五级分类主要以癌或非癌来区分检查结果无标本质量要求无微生物检查项目,TBS诊断标准诊断具体到严格定义的癌及各种癌前病变标本质量不合格的需重新测试报告微生物
12、项目结果,全自动显微镜扫描新柏氏TCT超薄涂片，利用电脑分析，在每例标本中选择出最可疑的15至25个细胞视野并作电子标记。细胞病理医师通过联网的自动显微镜对可疑的视野作观察并作诊断。,二、肿瘤病理分类的变化,WHO新分类（2000年IARC出版）世界各国著名病理、肿瘤、遗传学家共同制定包括发病率、临床特点、分类、诊断标准、基因遗传学改变等权威性；病理及肿瘤诊断及治疗标准化已出版神经、消化、淋巴造血、软组织和骨、乳腺和女生殖等，预计2005年出齐,二、肿瘤病理分类的变化,总趋势：更客观，重复性更强，易于操作；以往分类主要根据瘤细胞的形态学表现，WHO新分类充分考虑到形态学、免疫类型及遗传学特点；
13、也有更好的临床相关性（病程发展，预后，疗效），已越来越得到国内外普遍的认可。,二、肿瘤病理分类的变化,总趋势：定义肿瘤时重在强调部位 相同细胞类型的肿瘤在不同部位行为不同：-大细胞间变淋巴瘤(皮肤vs系统性)-边缘带B细胞淋巴瘤(结外vs结内)皮肤和肺脏的鳞癌，生物学行为及临床表现不同,一、淋巴瘤病理分类的变化,Rappaport 1966Kiel/Lennert 1974Lukes/Collins 1974WHO 1976工作分类 1982REAL 分类 1994WHO 2000WHO 2008,一、淋巴瘤病理分类的变化,1.淋巴瘤分类,二、肿瘤病理分类的变化1.淋巴瘤分类,Hodgkin淋
14、巴瘤结节性淋巴细胞优势型经典型：结节硬化性；混合细胞性；富于淋巴细胞性；淋巴细胞减少性,二、肿瘤病理分类的变化1.淋巴瘤分类,前体淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病(B或T细胞型)成熟的B细胞肿瘤 B细胞性CLL/SLL 结内边缘带B细胞性淋巴瘤B细胞前淋巴细胞性白血病 脾边缘带B细胞性淋巴瘤淋巴浆细胞性淋巴瘤 毛细胞白血病套细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞性淋巴瘤(包括纵隔大B细胞性淋巴瘤）滤泡性淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤结外边缘带B细胞性淋巴瘤 浆细胞瘤，骨髓瘤 MALT型,二、肿瘤病理分类的变化1.淋巴瘤分类,成熟的T细胞和NK细胞淋巴瘤 T细胞前淋巴细胞性白血病 T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病 非特
15、异性外周T细胞淋巴瘤 侵袭性NK细胞白血病 成人T细胞淋巴瘤/白血病 结外T/NK细胞淋巴瘤，鼻或鼻型 大细胞间变淋巴瘤(T/null细胞)，蕈样霉菌病，Sezary综合征 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 肠病型小肠T细胞淋巴瘤 肝脾性T细胞淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)将被分成多种类型,弥漫大B细胞淋巴瘤 非特殊性 新命名原发性纵隔大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 新浆母细胞性淋巴瘤 新ALK-阳性 DLBCL 新与慢性炎症相关的DLBCL 新原发性中枢神经系统DLBCL新原发性皮肤 DLBCL,腿型 新
16、发生于HHV8+多中心性Castleman病的淋巴瘤 新,1.淋巴瘤分类,惰性淋巴瘤 侵袭性淋巴瘤 高度侵袭性（“good”）（”bad”）（”ugly”）,A conceptual grouping of NHLs by natural history,not survival figures,Indolent lymphoma(“Good”)Aggressive lymphoma(“Bad”)Highly aggressive lymphoma(“Ugly”)Unusual localized indolent lymphoma,Indolent lymphomas,滤泡性淋巴瘤 B细胞
17、CLL/小淋巴细胞性淋巴瘤 淋巴浆细胞性淋巴瘤 脾边缘区B细胞淋巴瘤Mycosis fungoides原发性皮肤 ALCL,惰性淋巴瘤,常见于老年患者生长缓慢;偶尔时长时消通常发现时已晚期(III/IV);常见外周血及骨髓累及不治疗病人可存活多年增殖分数低:常不能治愈 治疗中反复复发治疗常不改变最终结局，可随访观察,Aggressive lymphomas,套细胞淋巴瘤*弥漫大B细胞性淋巴瘤 AIDS相关淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤皮肤T细胞淋巴瘤,*虽然进展不是非常快，但常规治疗效果不好,Aggressive lymphomas,任何年龄,常为成人肿块生长快各期都有;外周血及骨髓累及不常见(如果累
18、及预后不好;但即使累及，滤泡性淋巴瘤并不那么差)如不治疗,病人 1-2 年死亡增殖分数高:化疗+/-放疗可能治愈80%CR;2/3 无复发,Comparison of survival curves,%Survival,100%,0%,Years,0,10,Aggressive NHL,Indolent NHL,Paradoxically better outcome in the long run,Highly aggressive lymphomas,淋巴母细胞性淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤,Highly aggressive lymphomas,儿童,年轻人生长非常快:肿瘤科急症常临床晚
19、期;常累及骨髓;CNS累及也可发生如不治疗,病人 几周或几月死亡增殖分数非常高:highly responsive to treatment.Standard chemotherapy:no good;very aggressive chemotherapy:many cured要考虑CNS 预防（prophylaxis）,Localized indolent lymphomas,结外边缘区MALT B细胞淋巴瘤原发性皮肤 ALCL,Localized indolent lymphomas,惰性肿瘤可见于任何年龄发病常局限多数病人可治愈，但后期可能复发(there is a suggestio
20、n of plateau in survival curve)可消退(原发性皮肤 ALCL自发消退,胃MZL在抗HP治疗后),1.淋巴瘤分类,组织细胞和树突状细胞肿瘤组织细胞肉瘤Langerhans细胞组织细胞增生症Langerhans细胞肉瘤指突状树突状细胞肉瘤/肿瘤滤泡树突状细胞肉瘤/肿瘤,1.淋巴瘤分类:组织细胞和树突状细胞肿瘤,1.良性/潜在恶性：郎格罕细胞增生症(孤立性嗜酸性肉芽肿），多发性，Hand-Schuler-Christien综合征)；皮病性淋巴结炎；淋巴结内外Langerhans细胞增生。2.恶性：系统性（Letterer-Siwe病？）；郎格罕细胞肉瘤；FDC/IDC来
21、源肉瘤,1.淋巴瘤分类:恶性组织细胞增生症（？）,慎用，不用!T细胞淋巴瘤；大B细胞淋巴瘤；嗜血细胞综合征；Hodgkin淋巴瘤；Langerhans histiocytosis；真性组织细胞性淋巴瘤。,2.软组织肿瘤(WHO,2002年),良性（瘤）：非破坏性，不转移，偶复发；局部切除后可治愈；恶性（肉瘤）：破坏性生长，常复发，转移；切除后放疗或化疗；中间性（intermediate）:局部侵袭性：常局部复发，无转移；扩大切除。偶而转移性：常局部侵袭生长，偶而转移(2%)，,2.软组织肿瘤脂肪肿瘤,良性：脂肪瘤、脂肪瘤病、神经脂肪瘤病、脂肪母细胞瘤脂肪母细胞瘤病、血管脂肪瘤、平滑肌脂肪瘤、软
22、骨样脂肪瘤、肾外血管平滑肌脂肪瘤、肾上腺外髓性脂肪瘤、梭形细胞/多形性脂肪瘤、冬眠瘤 中间性（局部侵袭性）：典型脂肪瘤性脂肪瘤分化好脂肪肉瘤恶性：去分化脂肪肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、圆细胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤、混合型脂肪肉瘤、脂肪肉瘤（无其它特殊性）,2.软组织肿瘤纤维母细胞肌纤维母细胞肿瘤,良性：结节性筋膜炎、增生性筋膜炎、增生性肌炎、骨化性肌炎、指趾纤维骨性假瘤、缺血性筋膜炎、弹力纤维瘤、婴儿纤维性错构瘤、肌纤维瘤肌纤维瘤病、颈纤维瘤病、幼年性透明性纤维瘤病、包涵体纤维瘤病、腱鞘纤维瘤、纤维组织增生性纤维母细胞瘤、乳腺型肌纤维母细胞瘤、钙化性腱膜纤维瘤、血管肌纤维母细胞瘤富细胞性血管纤维瘤
23、、项型纤维瘤、Gardnerd 纤维瘤、钙化性纤维性肿瘤、巨细胞血管纤维瘤,2.软组织肿瘤纤维母细胞肌纤维母细胞肿瘤,中间性（局部侵袭性）：浅表性纤维瘤病（掌跖）、韧带样型纤维瘤病、脂肪纤维瘤病中间性（偶有转移性）：孤立性纤维瘤、血管外皮细胞瘤（包括脂肪瘤性血管外皮细胞瘤）、炎性肌纤维母细胞性肿瘤、低度恶性肌纤维母细胞肉瘤、黏液样炎性纤维母细胞肉瘤婴儿纤维肉瘤恶性：成人纤维肉瘤、黏液样纤维肉瘤、低度恶性纤维黏液样肉瘤、透明样变梭形细胞肿瘤、硬化性上皮样纤维肉瘤,2.软组织肿瘤所谓纤维组织细胞肿瘤,良性:腱鞘巨细胞瘤、弥漫型巨细胞瘤、深部良性纤维组织细胞瘤中间性（偶有转移性）：丛状纤维组织细胞性
24、肿瘤、软组织巨细胞瘤恶性：多形性恶性纤维组织细胞瘤未分化多形性肉瘤、巨细胞恶性纤维组织细胞瘤未分化多形性肉瘤伴巨细胞、炎性恶性纤维组织细胞瘤未分化多形性肉瘤伴明显炎症,2.软组织肿瘤,平滑肌肿瘤血管平滑肌瘤、深部平滑肌瘤、生殖道平滑肌瘤、平滑肌肉瘤（不包括皮肤）外皮细胞（血管周细胞）肿瘤血管球瘤（和变型）、恶性球瘤、肌外皮细胞瘤,2.软组织肿瘤横纹肌肿瘤,良性：横纹肌瘤（成人型、胎儿型、生殖道型）恶性：胚胎性横纹肌肉瘤（包括梭形细胞，葡萄簇，间变性）、腺泡状横纹肌肉瘤（包括实性，间变性）、多形性横纹肌肉瘤,2.软组织肿瘤脉管肿瘤,良性：血管瘤（皮下深部软组织、毛细血管性、海绵状、动静脉性、静脉
25、性、肌内、滑膜）、上皮样血管瘤、血管瘤病、淋巴管瘤 中间性（局部侵袭性）：卡波西样血管内皮瘤中间性（偶有转移性）：网状血管内皮瘤、淋巴管内乳头状内皮瘤、组合性血管内皮瘤、卡波西肉瘤恶性：上皮样血管内皮瘤、软组织脉管肉瘤,2.软组织肿瘤不能确定分化的肿瘤,良性：肌内黏液瘤（包括富细胞性亚型）、关节旁黏 液瘤、深部（侵袭性）血管黏液瘤、多形性 透明性血管扩张性肿瘤、异位错构瘤性胸腺瘤中间性（偶有转移性）：血管瘤样纤维组织细胞瘤、骨化性纤维黏液样肿瘤（包括非典型恶性）、混合瘤肌上皮瘤副脊索瘤,2.软组织肿瘤不能确定分化的肿瘤,恶性：滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、腺泡状软组织 肉瘤、软组织透明细胞肉瘤、骨外黏
26、液 样软骨肉瘤（脊索样型）、PNET骨 外Ewing肿瘤/pPNET、纤维组织增生 性小圆细胞肿瘤、肾外横纹样肿瘤、恶 性间叶瘤、具有血管周上皮样细胞分化 的肿瘤（PEComa）/透明细胞肌黑色 素性肿瘤、血管内膜肉瘤,3.消化道肿瘤（WHO，2000年）,以前习惯用异型增生（dysplasia）或不典型增生（atypical hyperplasia）来描述这类病变，在新版WHO胃肠肿瘤分类中，已明确用上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia，IN）取代异型增生或非典型增生。黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤 胃肠间质肿瘤（GIST）,3.消化道肿瘤（WHO，2000年）
27、,表2 胃肠上皮内肿瘤分类类别 诊断 临床处理 1 无肿瘤 选择性随访 2 不能确定肿瘤 随访 3 黏膜内低级别瘤变 内窥镜切除或随访 低级别腺瘤 低级别异型增生 4 黏膜内高级别瘤变 内窥镜或外科手术切除 高级别腺瘤/异型增生 非浸润癌（原位癌）可疑（黏膜内）浸润癌 黏膜内癌,三、病理医生 VS 临床医生,病理医生：病理形态+临床信息(体征，症状，年龄，部位，影像学，治疗后反应，手术所见)临床医生：病理诊断全过程，长处，短处 病理诊断=临床医师+病理医师,Diagnosis,Clinical features,Morphology,Immunologic and biologic marke
28、rs,临床特点,形态学,免疫和生物信息,病理诊断=金标准？,病理诊断临床病理!,三、病理医生 VS 临床医生,1.提供尽可能详尽的病史，部位；2.熟悉各种病理技术的适应性，要求，免疫组化，电镜，组化，固定液，温度3.取材：体积，人为因素，典型的病变4.病理医生的难处，有限5.双方的交流：Doctors Doctor,良、恶性肿瘤在许多情况下鉴别困难良性恶性病变连续谱系，存在中间状态新认识的肿瘤，确切生物学行为有待积累病例长期随访病理医师承担巨大风险，诊断中不得不留有余地,交界性病变（肿瘤）/潜在恶性borderline/malignant potential,三、病理医生 VS 临床医生,诊断
29、报告：大体描述，镜下描述，诊断(明确的阳性诊断，怀疑，不排除，考虑为，倾向于，阴性诊断，描述诊断等)注释(预后，治疗建议，少见病的参考书，文献等),三、病理医生 VS 临床医生,病理诊断的局限性：取材不够，非典型区域，挤压，电钓伤，固定(不及时，固定液不对)，临床信息不够，病理观察不全面，经验不足，知识更新不够手术中冰冻/快速诊断：局限性：时间短，取材有限，切片质量劣于常规诊断准确率(假阳性0.2-0.6%，假阴性1-8%)，不能诊断,三、病理医生 VS 临床医生,世界上没有不犯错误的病理医生！宽容错误，总结教训，不犯/少犯错误。,As is our pathology so is our practice.what the pathologist thinks today,the physician does tomorrow.Sir William Osler,M.D.病理为医之本,
