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1、CRRT实施期间抗菌药物剂量调整,定义,CRRT是指任何一种旨在替代受损的肾脏而进行的持续至少24小时的体外血液净化治疗技术。,CRRT适应症,急性肾功能衰竭 ARF多器官功能衰竭 MODS SIRS急性肺水肿Acute pulmonary oedema/SCUF严重液体超负荷Severe oedema 中毒Drug intoxication/HDF Other intoxication/HDF Severe lactate acidosis/HDF败血症休克 Septic shock/HF 高钾血症 Hyperthermia/HD or HF横纹肌溶解综合症 Rhabdomyolysis/H
2、DF,在对危重患者如急性肾衰（ARF）的治疗中，连续性肾脏替代治疗（CRRT）较传统的间歇性血液透析具有更大的优势，其临床应用范围也逐渐扩大。终末期肾病患者在接受肾替代疗法的同时，也接受药物的治疗。血液净化改变了这些患者体内药物代谢情况，有必要了解透析过程对这些药物清除的影响。,CRRT时需考虑的问题,终末期肾病患者在接受肾替代治疗后如何调整药物？A 肾衰后药物如何调整？B CRRT时又如何调整？C 哪些药物需要调整？D 哪些药物又不需要调整？,抗菌药物的疗效与剂量的关系尤为密切 PK/PD,CRRT的不同模式,C-HD（血液透析）通过弥散的方式清除小分子溶质。C-HF（血液滤过）通过对流的方
3、式清除小、中、大分子溶质。C-HDF（血液透析滤过）通过弥散加对流的方式清除小、中、大分子溶质。C-HD和C-HF在清除小分子溶质方面具有相似的效果，但C-HF比C-HD能更有效的清除中、大分子溶质。C-HDF结合了弥散清除和对流清除的特点，使溶质的清除更多。对于不同的CRRT模式，药物的清除是不一样的。,说明书的描述,头孢他定 血液透析可有效清除药物 对于透析患者，用1g的负荷剂量，每次血液透析后加用1g 美罗培南 本品可通过血液透析清除 透析患者在血液透析时建议增加剂量环丙沙星 透析可少量清除本药（10%）透析后追加0.250.5g，每24h 1次 常规透析剂量=CRRT剂量？建议增加剂量
4、，增加多少？,热病The Renal Drug Handbook,CRRT实施期间影响抗菌药物清除的三大因素,机 体,药 物,CRRT,药物特性对血液净化清除的影响,影响血液净化清除的药物特性药物的清除途径 药物分布容积蛋白结合率 药物分子量电荷,血液净化时药物的清除途径,体内清除主要包括肝、肾及其他代谢途径；体外清除主要包括透析、滤过、吸附和置换等。ClT=ClR+ClNR+ClEC ClT 代表药物的总清除率；ClR 代表肾脏对药物的清除率；ClNR 代表肾外途径对药物的清除率；ClEC 代表体外对药物的清除率)。,药物的清除途径,在正常情况下，如果特定药物主要经肾脏清除（肾清除百分比30
5、%)时,血透患者在使用该药物时必须调整。例如：培氟沙星的肾清除占10 无需调整,肝脏清除90,肾脏清除10,抗菌药物排泄途径对CRRT剂量的影响,主要经肝脏代谢无需调整剂量的抗菌药物阿奇霉素、头孢曲松、氯霉素、克林霉素、米诺环素、利奈唑胺、多西环素、甲硝唑、莫西沙星；肾功能受损无需调整剂量的抗真菌药物：两性霉素B和两性霉素脂质体、卡泊芬净、伊曲康唑口服、米卡芬净、伏立康唑口服,常用抗菌药物的清除途径-1,常用抗菌药物的清除途径-2,常用抗菌药物的清除途径-3,药物的分布容积,药物分布容积：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除以其血浆浓度，即为该药物的药物分布容积，Vd,L/Kg=药物剂量
6、（mg/Kg）/药物血浆浓度（mg/L）概念：脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低，Vd大，可以超过机体的水容积，因此，血液净化对药物的清除少。相反，脂溶性差的药物，组织浓度低，血浆浓度高，Vd小，血液净化对其清除多药物Vd0.7 L/kg易清除，2 L/kg难以清除例如：一个药物在体内的总量20mg,组织19mg,血液1mg,那么血液净化清除的能力就很有限。,组织19克,血浆1克,分布容积药物剂量/血浆浓度,分布容积 大,血透清除效果差,例如：脂溶性高的药物（地高辛）在体内的总量20mg,组织19mg,血液1mg,那么血液净化清除的能力就很有限。,组织1克,血浆19克,分布容积药物剂量/血
7、浆浓度,分布容积 小,血透清除效果好,水溶性高的药物（庆大），组织内量少，血中量多，分布容积小，血透清除效果好,药物的分布容积,血透（包括IHD 和CRRT）不能将药物迅速从血浆中清除，即说明书中的表述“血透时药物不易透过”，药物的血浆浓度较高，应按未进行血透条件下，相应的肾功能情况给予相应的药物剂量。高流量IHD可将较高Vd的药物迅速从血浆中清除，降低血药浓度，但是一次透析清除只是体内药物一小部分，在两次透析之间，血药浓度会迅速回升。CRRT持续缓慢地清除高Vd药物，此过程中药物可从组织到血浆进行重分布，其在血浆浓度的改变很小。,对于Vd 较大、不易透过的药物,药物的分布容积,血透可以将药物
8、迅速从血浆中清除，即说明书中的表述“血透时药物可以透过”。如在透析前给药，应提高药物剂量，即从未透析时的重度肾功能损害时的剂量提高至中度肾功能损害时的剂量。行IHD，也可以在透析后补充一次剂量（按重度肾功能损害时的剂量）。,对于Vd 较小、易透过的药物,药物的分布容积,行透析前的剂量（CrCL 10 ml/min）,行透析的剂量（10 CrCL 50 ml/min or 50 CrCL 90 ml/min）,不行透析的剂量（CrCL 10 ml/min）,透析后补充的剂量（CrCL 10 ml/min）,CRRT,IHD,对于Vd 较小、易透过的药物,or,抗菌药物分布容积对CRRT剂量的影响
9、,常用抗菌药物的表观分布体积-1,常用抗菌药物的表观分布体积-2,药物的分子量,药物的分子量对药物的清除有影响药物分子量对药物清除的影响取决于药物的转运方式 小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分子大小成反比。大分子常以对流通过，除非其分子量超过膜孔大小，否则清除与超滤率相关。多数药物的分子量小于500Da，很少大于1500Da。高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除。,力量,血液侧,对流方式（血滤）,血液侧,弥散方式（血透）,透析液,小分子物质,氯化钠 Sodium Chloride 58.5尿素 urea 60磷酸 phosphate acid 96肌酐 Creatinine 11
10、3尿酸 Uric Acid 168葡萄糖 Glucose 180,中分子物质,多肽 Peptide A 778VitB12 Vitamin B12 1355菊糖 Inulin 5200微球蛋白 B2-microglobulin 11800肝素 Heparin 11200肌球蛋白 Myoglobin 17000因子D Factor D 24000白介素1 Interleukin-1 31000蛋白酶 Pepsin 35000肿瘤坏死因子Tumor Necrosis Factor 39000-225000,大分子物质,Pre-albumin 55000 Antithrombin 3 65000 A
11、lbumin 66000Hemoglobin 68000 Prothrombin 68000 Transferrin 76500 IgG 160000 Fibrinnogen 341000Fibronectin(dimer)450000,LPS 100000 0TNF-a 17400 0.1-1.0Il-b 17000 0.3IL-6 22000-29000 ndIL-8 8000-9000 0.05-0.2IL-10 35000-40000 0C3a 2500 0.2-0.8C5a 2800 0.02-0.07TCC 1000 0缓激肽 1060B内非肽 4000,外毒素的分子量LPS 20
12、0000-900000 类脂A相关片断 2000-4000肽聚糖 1000-20000胞壁酸 400-1000外毒素 20000-50000外毒素片断 小于5000,炎症介质和外毒素的分子量,原理与机制,弥散,对流,吸附,500,5000,50000,抗菌药物分子量对CRRT剂量的影响,对于分子量较小、易透过的药物HD：一般会推荐在透析后给药，按CrCL10的剂量如在透析前给药的，应在透析后补充一次剂量，补充剂量按CrCL10的剂量CRRT：一般可按正常或中度肾功能损害的剂量给药对于分子量较大、不易透过的药物HD：一般按CrCL10的剂量给药。CRRT：模式的不同会有不同的剂量，一般可用重度或
13、中度肾损的剂量。,抗菌药物分子量对CRRT剂量的影响,常用抗菌药物的分子量-1,常用抗菌药物的分子量-2,药物电荷,药物电荷对药物的清除有影响由于膜在血液侧对阴离子蛋白（如白蛋白）的吸附，减少了阳离子的清除，增加了阴离子的清除。尽管氨基糖苷类与蛋白质结合率低，分布容积小、分子量不大，但由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留，这使得氨基糖苷类的透析清除变得复杂。,氨基糖苷类的透析清除,所有接受氨基糖苷类药物的透析病人都应监测血药浓度。透析病人氨基糖苷类的分布容积与非尿毒症病人相似,药物的蛋白结合率,药物的蛋白结合率对药物的清除有影响药物与蛋白质结合率是决定药物清除的另一个重要因素，与
14、蛋白结合率高的药物不易被血液净化所清除，但可以通过吸附、灌流方式清除。一般情况下，只有游离状态的药物才能被清除。当出现严重低蛋白血症时，药物游离增多，清除也增多。,药物的蛋白结合率,蛋白结合率可被多种因素影响，理论数值可能与实际情况有一定差异。药物与蛋白质的结合率（不固定）的影响因素：尿毒症毒素潴留、PH、高胆红素血症、药物间的相互竞争、药物与蛋白质克分子比等,抗菌药物蛋白结合率对CRRT剂量的影响,常用抗菌药物的蛋白结合率-1,常用抗菌药物的蛋白结合率-2,药物的清除途径、分布容积、分子量及蛋白结合率之间的相互关系,清除途径 分布容积 蛋白结合率 分子量一般认为：1）正常情况下，肾清除百分比
15、大于30的药物应该考虑体外清除的临床意义；也就是说：当30%时，肾衰竭后，药物要减量，血透后要适当加量 而当药物的肾清除百分比30%时,可以不必调整剂量（常规剂量）,药物的清除途径、分布容积、分子量及蛋白结合率之间的相互关系,清除途径 分布容积 蛋白结合率 分子量对于需调整剂量的药物，应如何调整？由清除率决定 分布容积小，蛋白结合率高，较易清除 分布容积大，蛋白结合率低，不易清除分布容积达到0.7L/Kg的药物通过血透或血滤清除较少；也就是说:肾衰竭血透或血滤时，药物还是维持减量，因为药物清除没法由血透或血滤清除。,药物的清除途径、分布容积、分子量及蛋白结合率之间的相互关系,清除途径 分布容积
16、 蛋白结合率 分子量血浆蛋白结合率大于80，表明大部分药物不能通过扩散或主动转运而被清除。也就是说:肾衰竭血透或血滤时，药物还是维持减量对于大分子药物，一般不易透过，需减量，且与透析模式关系较大。,透析膜/滤膜的性质,膜的性能（表面积、膜通透性或孔径）是影响药物清除的主要因素 膜的面积、孔径越大对药物的清除能力越强（聚砜膜聚丙烯腈醋酸纤维素）膜面积越大，清除率越高。补体激活也越高。膜孔径越大，大分子物质越容易清除，超滤系数（Kuf越大）。超滤量将不易控制。超滤量=Kuf 跨膜压通过膜吸附清除的物质如2微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖甙类药物等，膜的表面积影响更为显著。,血流量、透析液流量及超滤量
17、,血流速度越快，药物越易接触透析膜进入透析液中。透析液流速越快，药物从透析液中移出越快，维持了弥散所需梯度。在选择较高通量的滤膜的基础上，增大跨膜压，提高超滤量也可有效增加中、大分子药物的清除。但过多的超滤，使血细胞比容增大，反而使药物的弥散清除率降低。,不同CRRT模式下药物的清除,万古霉素中分子量，不易被透析清除，但易被CRRT清除HD的剂量：按CrCl10给药 1g q4-7dCRRT期间的推荐使用剂量:负荷剂量：15-20mg/kg 维持剂量：CVVH/HD:1g q48h；CVVHDF：1g q24h,不同CRRT模式下药物的清除,头孢噻肟 小分子量，易被透析清除，易被CRRT清除H
18、D的剂量：按CrCl10给药 1g qd 透析后补充1gCRRT期间的推荐使用剂量:负荷剂量：2g 维持剂量：CVVHD：12g q12hr CVVHDF：2g q12h,不同CRRT模式下药物清除的弥补,在C-HD中药物清除的弥补 由于在C-HD中24小时的累积清除率，故对药物的清除比IHD高。,不同CRRT模式下药物清除的弥补,在C-HF中药物清除的弥补C-HF可被认为是一个额外的肾脏，超滤率即肾小球滤过率例如：70kg男性，置换液流量为 每小时20ml/kg CrCL=20ml/kg 70kg60=23ml/min 70kg男性，置换液流量为 每小时35ml/kg CrCL=35ml/k
19、g 70kg60=40ml/min按不同的CrCL 给药,机体因素,血流动力学的不稳定脏器功能的不稳定营养障碍代谢紊乱氧合低下免疫功能低下,危重病患者特点,危重病人影响抗菌药物的分布和代谢,Pea D,Viale P.Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,机体因素,Sepsis患者增加Vd，延长药物半衰期，改变药物的蛋白结合率,小 结,CRRT 时抗菌药物调整的金标准 测定血药浓度 药物的调整应建立在实际药物浓度检测的基础上，而临床上常常根据现有资料。给予药物的剂量=差异浓度（理想浓度实际浓度）（g/L）分布容积（L/Kg）体重（Kg）无血药浓度值时，根据药物的特性、透析的不同模式，估算给药剂量。探索特殊疾病状态对CRRT时药物剂量调整的影响。,谢 谢！,
