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1、第十七章 神经-肌肉接头和肌肉疾病,第十七章 神经-肌肉接头和肌肉疾病,Diseases of Neuromuscular Junction and muscules,神经-肌肉接头,神经 肌肉接头 一个运动神经元的轴突可以分出数十至数千个细小的分支,这些分支与所支配的肌纤维以突触的形式相联系,这样的突触称为神经 肌肉接头。,神经-肌肉接头,神经-肌肉接头,突触的组成 突触前膜(神经末梢)突触间隙 突触后膜(肌膜)结构特点皱褶,神经-肌肉接头,骨骼肌的解剖生理,静息电位（钠内流、钾外流）终板电位-肌肉收缩（钠外流、钾内流）静息电位恢复Ach的去向 1/3结合、1/3 被AchE破坏 1/3被重
2、新摄取,突触后膜AChR病变（自身抗体）,重症肌无力,肉毒杆菌中毒高镁血症阻碍钙离子进入神经末梢,抑制胆碱酯酶活力,导致突触后膜过度去极化,ACh释放减少,有机磷中毒,Lambert-Eaton综合征氨基甙类药物,ACh合成&释放减少,美洲箭毒,与AChR结合,阻断ACh与AChR结合,骨骼肌的解剖生理,重症肌无力,第一节 重症肌无力Myasthenia Gravis,是一种神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病。临床表现为部分或全身骨骼肌易于疲劳，活动后加重，休息后减轻。晨轻暮重,神经肌肉接头,重症肌无力,自身免疫性疾病 证据如下,1 用从鳗鱼放电器官提取的AChR注射给动物可 制
3、成自身免疫性重症肌无力的动物模型，患病的动物血清中可测到AChR-Ab,可与突触后膜AChR结合AChR免疫荧光法检测患病动物AChR数目显著减少 2 MG病人血清输入小鼠可产生类似MG的症状 和电生理改变,重症肌无力,3 80%90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,血浆交换清除AChR-Ab后MG症状可暂时改善,重症肌无力,4 1020%的MG患者合并胸腺瘤,约80%的MG患者 胸腺肥大,淋巴滤泡增生。胸腺切除后症状可减轻或痊愈,5MG患者常合并甲亢、甲状腺炎、SLE等自身免疫性疾病,重症肌无力,重症肌无力,病因&发病机制,自身免疫反应是如何启动的？,2种情况 突触后膜AchR 免疫原
4、性 胸腺肌样细胞AchR构型（分子模拟机制）,重症肌无力,分子模拟机制,正常&增生的胸腺可发现“肌样细胞”(myoid cell),具有横纹 并载有AChR,推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非 特异性因子感染胸腺,导致“肌样细胞”表面AChR 构型改变,刺激免疫系统产生AChR-Ab 交叉反应,重症肌无力,可见，重症肌无力是一种主要累及神经-肌肉接头突触后膜AchR的自身免疫性疾病，主要由AchR抗体介导。另外，细胞免疫在MG的发病中也起一定作用，MG患者周围血中辅助性T细胞增多，抑制性T细胞减少，造成B细胞活性增强而产生过量抗体。,重症肌无力,AchR抗体与AchR结合还可以通过激活补
5、体而使AchR降解和结构改变，导致突触后膜上的AchR数量减少，终板电位不能产生，不能产生有效的肌肉收缩，出现病态疲劳的症状,病因和发病机制,MG是自身免疫性疾病 抗原是如何产生的 体液免疫和细胞免疫是何致病的,一 临床特征,眼外肌上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplopia)眼球运动受限瞳孔括约肌不受累,病态疲劳、晨轻暮重,临床表现,重症肌无力,皱纹减少,表情困难,闭眼&示齿无力,连续咀嚼困难,进食经常中断,颈肌受损时抬头困难,（一）临床特征,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,颈肌受累,饮水呛,吞咽困难,声音嘶哑&鼻音,重症肌无力,临床表现,四肢肌肉受累,肢体无力,近端重于远端,呼吸
6、肌受累,出现咳嗽无力、呼吸困难 需用呼吸机辅助通气,重症肌无力危象,临床表现,10%的MG出现危象,型:占15%20%,仅眼肌受累 上睑下垂 复视,A型:30%,累及眼肌 面肌 四肢肌 无明显咽喉肌受累。,B型:25%,四肢肌&咽喉肌严重受累,说话含糊不清，吞咽困难，饮水呛咳，咀嚼无力，呼吸肌受累不明显,型:约10%症状同型 开始不累及呼吸肌 2年以上进展而成 常合并胸腺瘤,型:15%,症状危重,进展迅速,数周达高峰,胸腺瘤高发,可发生危象,药效差,常需气管切开&辅助呼吸,死亡率高,临床分型,型:肌萎缩型,约90%的全身型MG患者3Hz5Hz重复电刺激 出现衰减反应(神经肌肉传递障碍)动作电位
7、波幅第5波比第1波递减10%以上 或高频（10Hz以上）重复电刺激递减30%以上 应在停用新斯的明17小时后进行，否则可出现 假阴性,1.电生理检查,辅助检查,2.AChR-Ab测定,85%以上全身型MG患者AChR-Ab滴度增高 但眼肌型患者抗体滴度升高可不明显，且于临床症状的严重程度并不完全一致,辅助检查,可发现胸腺增生和肥大,3.胸部CT平扫,辅助检查,根据病变主要侵犯骨骼肌症状的波动性晨轻暮重特点服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊,诊断,疲劳试验(Jolly试验),重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重,诊断,新斯的明0.51mg肌注,20min 肌力改善为(+),新斯的明(neostig
8、mine)试验,注射前,注射后,阿托品0.5mg肌注可拮抗流涎增多 腹泻&恶心等毒蕈碱样反应,抗胆碱酯酶药物试验,诊断,腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml,i.v注射 2mg,如可耐受i.v注射8mg 60s内肌力改善,持续约10min为(+),抗胆碱酯酶药物试验,腾喜龙(tensilon)试验,诊断,鉴别诊断,鉴别诊断的重要性,(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点,鉴别诊断,机理 祛除抗原 清除T细胞B细胞淋巴因子 约70%患者术后症状可缓解 手术后半年开始见效,1.胸腺切除,治疗,胸部CT(纵隔窗),胸腺瘤,胸腺切除,治疗,（1）胆碱酯酶抑制剂,2.药物治疗,治疗,
9、可改善症状,不能影响病程,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60120mg,34次/d 可餐前3040min服药，2h达高峰，持续68h,溴新斯的明1530mg,34次/日,治疗,不良反应,Cushing综合征,高血压,糖尿病,胃溃疡,白内障,骨质疏松,戒断综合征等,副作用,（2）皮质类固醇,治疗,冲击量 甲泼尼龙+地塞米松+泼尼松隔日 60100 mg 515mg 1年以上 也可从泼尼松每日6080mg开始 小量 隔日泼尼松20mg 每周递增10mg,现已少用,环磷酰胺硫唑嘌呤25100mg,2次/日环孢素A,骨髓抑制,易感染应定期检查血象&肝、肾功能,白细胞3109
10、/L停用,（3）免疫抑制剂,治疗,奎宁,奎尼丁,苯妥英,苯巴比妥，安定，心得安，吗啡,氨基糖甙类抗生素，新霉素，多粘菌素,禁用和慎用的药物,疗效持续1周至2月,暂时改善肌无力危象患者症状，难治性MG,3.血浆置换,治疗,剂量0.4g/(kg.d),i.v 滴注,连用5d 仅作为辅助治疗,4.免疫球蛋白,治疗,MG患者突然病情加重,出现严重呼吸困难,称为危象.是MG常见的致死原因,5.危象的处理),肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象,情绪波动&系统性疾病可加重症状,治疗,胆碱能危象(Cholinergic crisis),肌无力危象(Myasthenic crisis),反拗危象(Britt
11、le crisis),危象的分类,抗胆碱酯酶药量不足引起,肌无力危象,最常见,约1%MG患者出现 腾喜龙试验可证实,危象,出现肌束震颤&毒蕈碱样反应 可伴苍白,多汗,恶心,呕吐,流涎,腹绞痛&瞳孔缩小,胆碱能危象,应立即停用抗胆碱酯酶药,待药物排出后重新调整剂量,抗胆碱酯酶药过量所致 腾喜龙无效&加重,危象,腾喜龙试验无反应,反拗危象,停用抗胆碱酯酶药,等待运动终板功能恢复,抗胆碱酯酶药不敏感所致,危象,停用抗胆碱酯酶药物 抗生素,保持呼吸道通畅及时气管插管气管切开人工呼吸器辅助呼吸,皮质激素 免疫球蛋白 血浆交换,危象的治疗,情感压力，情绪激动高温发热疾病（感冒，呼吸道感染，肺炎，牙痛）外伤和手术低血钾（如应用利尿剂、呕吐等）过劳,预防,大多数MG患者药物治疗有效重症患者常死于吸入性肺炎等并发症,预后,小结,MG是自身免疫性疾病病态疲劳危象治疗,
