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1、,从重症感染治疗看碳青霉烯进展,ATS-IDSA指南推荐的重症感染治疗方案碳青霉烯是重症感染起始适当经验治疗的最佳选择碳青霉烯在中国的耐药情况及其价值,内 容,ATS-IDSA指南推荐的重症感染治疗方案,重症（院内）感染,医院获得性肺炎和脓毒血症是重症监护病房(ICU)最常见、最严重的感染，死亡率很高。HAP是死亡率和病死率的重要原因（20）。虽然重症医学有了进步，但严重败血症的死亡率仍高达3050%。医院获得性肺炎和严重脓毒血症的不恰当治疗增加死亡率。,Kollef MH.Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.Kollef MH.Chest 1
2、999;115:462-474.Ibrahim EH et al.Chest 2000;118:146-155.Richards MJ et al.Crit Care Med 1999;27:887-892.Van der Poll T.Lancet Infect Dis 2001;1:165-174.Bernard GR et al.N Engl J Med 2001;344:699-709.,针对严重感染的治疗学方案,“一开始就控制它”适当的经验疗法早期有效治疗的重要性，治疗不及时将导致患者发病率及死亡率增加在抗生素抵抗增加时尤显重要：耐药肺炎链球菌、社区获得性及医院性获得性甲氧西林耐药金
3、黄色葡萄球菌、超广谱内酰胺酶耐药菌、多重耐药菌,ATS-IDSA 指南,AJRCCM 2005;,达成共识的重症感染抗生素治疗模式降阶梯治疗,初始适当经验治疗,重视适时降级,应用最广谱抗生素改善预后(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间),针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱减少耐药发生，提高成本效益比,降阶梯治疗适用的患者,HAPVAP菌血症严重败血症重症社区获得性肺炎脑膜炎,与治疗有效者相比起始治疗失败者的并发症（58%vs24%）起始治疗失败者的总体死亡率（27%vs4%）起始治疗失败者并发症和总体死亡率均明显升高（P0.001）,起始治疗至关重要,Arch Intern Med.200
4、4:164:502-508,起始治疗失败的危险因素,起始治疗失败的独立性因素年龄（65岁）（OR，0.35）革兰阴性菌肺炎（OR，4.34）肺炎严重性指数评分（PROT)90（OR，2.75）军团杆菌肺炎（OR，2.71）、不规范抗生素治疗（OR，2.51）多发大叶性肺炎（OR，1.81）,Arch Intern Med.2004:164:502-508,ICU起始不适当治疗对重症HAP或败血症患者死亡率*的影响,Luna,1997（VAP）,Ibrahim,2000（血行感染）,Kollef,1998,Harbarth,2003（血行感染）,Rello,1997,Alvarez-Lerma,
5、1996(HAP）,起始适当治疗,起始不适当治疗,Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.Rello J et al.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.,死亡率,Valles,2003（血行感染）,24.7%,91%,37%,38%,15.6%,33.3%,60.8%,28.4%,61.9%,24%,39%,63%,31%,16.2%,*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率,Kollef MH et
6、 al.Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al.Chest 2000;118:146-155.Harbarth S et al.Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al.Chest 2003;123:1615-1624.,HAP、VAP以及HCAP起始经验性抗生素治疗原则,HAP、VAP或HCAP疑似（所有严重疾病）,迟发（5天）或具有多重耐药（MDR）病原菌危险因素,否,是,窄谱抗生素治疗,针对MDR病原菌的广谱抗生素治疗,ATS-IDSA 指南,AJRCCM 2005;,2005 ATS 指南HAP、HCAP和
7、VAPMDR的危险因素,先前90d内接受过抗菌药物住院5d在社区或医院病房中存在高频率耐药菌HCAP存在危险因素 最近90d内住院2次 居住在护理之家或护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）30d内慢性透析治疗 家庭伤口护理 家庭成员携带MDR病原体免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗,ATS-IDSA 指南,AJRCCM 2005;,选择起始适当治疗应考虑的因素,患者资料：-有无危险因素-严重程度-HAP或VAP发生时间（住院时间）-既往抗生素使用区域微生物学和细菌耐药模式 药物代动力学和药效学正确的抗生素剂量和疗程获取最佳疗效的给药间隔应用可穿透感染部位的制剂联合治疗的必要性预期的临床转归,K
8、aram,George H,et al.Crit Care Med 2003;31（2）:648650 Schentag JJ,et al.Clin Infect Dis 1998,26:1204-1214.Young RJ,et al.J Antimicrob Chemother 1997,40:269-273,这个病人是不是肺炎？,呼吸系统症状,老年病人神志不清,CXR automated chest radiograph,Emerg Med Clin N Am 26(2008)389411,CXR,脓血症支气管炎哮喘COPD心肌梗死充血性心衰肺栓塞CNS 疾病肿瘤等,肺炎,注意患者原有基
9、础疾病的恶化,注意：充血性心衰、急性心肌炎以及发热,CAP、HCAP、HAP和VAP病死率比较,Chest.2005;128:3854-3862,P0.05,P0.0001,P0.0001,CAP HCAP HAP和VAP,CAP,HCAP,HAP/VAP,发病率，死亡率,多重耐药菌感染,Clinical Infectious Diseases 2008;46:S296334,院内获得性肺炎的致病菌分布,热带医学杂志2005年06期,革兰阴性菌主要为：铜绿假单胞菌19.1%克雷伯菌15.5%大肠杆菌11.3%,18,医院内肺炎病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆
10、菌,金葡菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,铜绿假单胞菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎经验治疗建议,AJRCCM 2005；171：388,碳青霉烯是重症感染起始适当经验治疗的最佳选择,碳青霉烯在重症感染治疗中的地位,对存在潜在的MDR病原菌感染的患者，碳青霉烯是有效的广谱-内酰胺类抗生素产ESBL的肠杆菌：“碳青霉烯是可靠的选择”不动杆菌属：“始终最有效的为碳青霉烯类”碳青霉烯可作为单一或联合治疗最初的经验性选择,ATS-IDSA 指南,AJRCCM 2005;,碳青霉烯类药物的分类,*Shah PM 52:538-542,碳青霉烯类抗生素的发展史,
11、美罗培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍宁，日本三共）,亚胺培南,硫霉素,1994年,1985年,1980年,1976年,2002年,2008年,厄他培南(怡万之,默沙东）,比阿培南（安信，先声药业）,亚胺培南/西司他丁（泰能，默沙东）,广谱：对G+/G-菌、需氧菌/厌氧菌、多重耐药菌及产-内酰胺酶的细菌均有抗菌活性强效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微孔的速度更快稳定：对绝大多数-内酰胺酶高度稳定,碳青霉烯类抗生素的共同特点,抗生素对不同-内酰胺酶的敏感性对照TEM1 ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R
12、 RPip/Taz S S/R R R3rd G.C.S R/S R R4th G.C.S R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S S R,Ampicillin 氨苄西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C.、4th G.C.三、四代头孢 Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯,碳青霉烯抗生素的临床应用,适用于三代头孢菌素治疗无效的重度革兰阴性菌感染适用于各种产酶细菌引起的感染在重度感染的“降阶梯治疗”中，作为经验性治疗的首选药物之一较易引起二重感染，如已并发真菌感染，应及时应用抗真菌药物,现有的碳青霉烯类抗生素,亚胺培南易于被人体
13、肾脱氢肽酶I 水解,因此需要联合DHP-I 抑制剂（西司他丁）来抑制毒性代谢产物的增多。帕尼培南同样需要联合倍他米隆来使用。美罗培南/比阿培南/厄他培南/多尼培南可抵抗肾脏分解作用厄他培南T 超过4小时，允许每日一次给药；然而抗铜绿假单胞菌活性的缺乏限制了其在单纯社区获得性肺炎中的使用(不是严重的院内感染),比阿培南对人肾脱氢肽酶(DHP-1)的稳定性,对人肾脱氢肽酶(DHP-1)的稳定性（体外试验）,作用部位与形态变化的关系（铜绿假单胞菌）,PBP2,易被吞噬细胞吞噬,内毒素游离量少,阻止细胞伸长,细胞壁表面积小,初期杀菌力强,难于被巨噬细胞吞噬,内毒素游离量多,组织细胞隔合成,细胞壁表面积
14、大,初期杀菌力弱,作用部位,形态变化,球形,丝状化,与PBP2或与PBP3任何一方的亲和性强，细菌的形态将发生不同的变化,PBP3,碳青霉素类抗生素的作用机制（铜绿假单胞菌）,根据横地高志：化学疗法的领域18（S-2）：20-24,2002賀来満夫等：JJA57（1）：1-10,2004生方公子等：Chemotherapy,42（S-4）：20-25,1994藤村享滋等：日本化学疗法学会杂志53（S-1）：57-70，2005西野武志等：日本化学疗法学会杂志53（S-1）：32-46，2005作表,碳青霉烯的抗菌活性比较,帕尼培南与亚胺培南更接近；比阿培南、多尼培南和美罗培南接近。对革兰阳性球
15、菌的抗菌活性：帕尼培南和亚胺培南强于比阿培南、多尼培南、美罗培南。对革兰阴性杆菌的抗菌活性：比阿培南、美罗培南、多尼培南强于亚胺培南和帕尼培南。对铜绿假单胞菌的快速杀菌活性：比阿培南最强,细菌外膜模型(Model of cell envelope),内膜,胞浆间隙,碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔OprD的缺失以及MexAB-OprM的泵出机制过度表达有紧密相关性,Efflux pump外排泵,J Infect Chemother(1999)5:168-170,铜绿假单胞菌对碳青霉烯的耐药机制,耐药机理一,AmpC酶,细菌泵出药物系统亢进+AmpC酶,oprM,外膜,肽聚糖,细胞膜,碱性氨基
16、酸,MexB 泵（膜转运体）,PBPs,?,?,MexA,OprD2,比阿培南亚胺培南,辅助蛋白（融合蛋白）,外膜通过性低下（oprD2缺损）,+,美罗培南,耐药机理二,外膜通道,碳青霉烯的耐药机制比较,与OprD缺失相关的外膜通透性降低往往会导致细菌对亚胺培南和帕尼培南耐药美罗培南基本不受D2通道缺失的影响MexAB-OprM外排系统表达亢进可以削弱美罗培南和多尼培南的抗菌活性美罗培南是MexAB-OprM的底物，比阿培南、亚胺培南不是外排泵的底物,碳青霉烯的不良反应比较,美国FDA要求所有碳青霉烯类抗生素均应提示可能诱发惊厥的风险。亚胺培南诱发惊厥的风险可能要高于现有的其他碳青霉烯类抗生素
17、。动物试验的结果显示，亚胺培南与-氨基丁酸受体（GABA-receptor）的亲和力要远远高于比阿培南和美罗培南。在早期进行的治疗细菌性脑膜炎的临床研究中，有1/3的患者在接受亚胺培南治疗后出现了惊厥，因此，不宜将亚胺培南用于中枢神经系统感染的治疗。,比阿培南中枢神经系统毒性更少,抽搐增强效应（静脉注射，小鼠）,碳青霉烯（亚胺培南/美罗培南）在中国的耐药情况,2005年中国CHINET3758株大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率,2005年中国CHINET2221株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率,汪复.中国抗感染与化疗杂志.2006；6（5）：289-295.,研究设计：中国8所教学医院组成的C
18、HINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2005版）进行细菌耐药性监测。,2005年中国CHINET 2323株铜绿假单胞菌对常用抗菌药的敏感率,2005年中国CHINET 2095株不动杆菌属对常用抗菌药的敏感率,卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果,共分离菌株108137株，包括革兰阳性菌33278株，占30.8%，革兰阴性菌74859株，占69.2%,G+G-,Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnari
19、n)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告,R%,Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告,卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果大肠和肺克,卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果ESBL,我国不同地区大肠和肺克的ESBL发生率,%,Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告,卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌,Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-20
20、07年度报告,亚胺培南对不同细菌的耐药情况,R%,我国铜绿假单胞菌耐药变迁图,Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告,当前碳青霉烯类存在的问题,对铜绿假单胞菌的耐药性增高对MRSA无抗菌活性对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌天然耐药,四种碳青霉烯抗生素的比较,总 结,起始适当的抗生素治疗对于严重院内感染至关重要，选择广谱有效抗生素以获得良好临床疗效,维持持久的药物敏感性！碳青霉烯是重症感染起始适当经验性治疗的最佳选择！我国耐药监测结果显示大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBL的发生率升高，铜绿假单胞菌在非发酵菌中的耐药问题日益突出！目前的碳青霉烯类抗生素对铜绿假单胞的耐药性增高，对耐药铜绿假单胞菌具有快速强效抗菌活性的新碳青霉烯类抗生素比阿培南将更值临床期待！,
