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1、重症脓毒血症和脓毒血症休克的治疗指南,Sepsis与Septic shock概念,Sepsis（脓毒症），即脓毒血症。是由感染因素引起的损害性全身炎症反应综合征（SIRS），严重时可导致器官功能障碍综合征和（或）循环衰竭。Septic shock（脓毒性休克）指由于脓毒症引起的休克，也称为感染性休克，主要表现为患者组织灌注不足,即容量试验后持续低血压状态或血乳酸浓度 4mmol/L。,1991年ACCP和SCCM会议对感染在机体的发病经过划分了以下阶段并作了标准化的定义：感染 菌血症 全身性炎症反应综合征 脓毒血症 重症脓毒血症 脓毒血症休克 多器官功能障碍综合征,图1.全身性炎症反应综合征、
2、脓毒血症和感染的关系,重症sepsis与MODS,在过去多年中，感染（infection）虽然被定义为病原体在组织的生长繁殖和机体的炎症反应，但是在临床应用上一直偏重于“病原体生长繁殖”的一面，例如对微生物和抗生素的研究和应用的重视，而对“机体炎症反应”机制的一面认识却十分不足；应用于所谓“严重感染”概念的临床术语，如Sepsis,Bacteremia 和Septicemia等的概念本来就很模糊，但却又常常被混淆互相交替使用。这对临床的诊断和治疗带来很大困难。,ARDS与各个炎症阶段的相互关系,Sever Sepsis重度脓毒血症,重症sepsis,重症sepsis诊断标准:sepsis合并器
3、官功能障碍，低灌注或低血压。Bone RC,Balk RA,Cerra FB,et al.Chest1992;101:1644-55.,Septic Syndrome,感染或炎症的根据（至少具备4项中的2项）体温高于39或低于35；白细胞超过12109/L；细菌培养阳性；有明确的感染病灶。病理生理改变根据（至少具备3项中的1项）代谢性酸中毒（阴离子间隙超过20）；体循环阻力低于800达因.秒.厘米-；收缩压低于12kPa（90mmhg）超过2小时。,Sepsis的发病率,全球每年有超过18000000重症sepsis的病例这相当于丹麦、芬兰、冰岛、挪威四个国家人口的总和。令人担心的是，从现在重
4、症sepsis为每年的3个病例/1,000人口,即千分之三的发病率起，将以1.5比率增长。到2020年光是在美国每年就会增加一百万的病例。,Sepsis的死亡率（在非心血管疾病ICU内重症sepsis是导致死亡的主要原因）,现在美国仍保持在导致人类死亡的疾病表中名列第10位。1995年美国人口调查的数据显示每年大约有236,000患者死于此症。而实际的死亡数可能高过目前的估计。每年有135,000个欧洲人死于此症。地球上每天大概有1,400人死于该症。因为不少患者死亡原因常常被归因于癌症和肺炎的并发症，而不是sepsis，所以真实的数字可能要比再高出50还多。,危重病的医师面对sepsis挑战
5、,对高发的sepsis和死亡率缺乏警惕性目前没有被广泛接受sepsis定义没有确切单一或复合的实验室检查或标记物能确诊 sepsis迫切需要更早期诊治sepsis缺乏sepsis诊治方面专业的培训,需要更多专业的人员加入到sepsis诊治方面的工作。,巴塞罗那宣言向sepsis宣战ESICM SCCM ISF 2002年10月2日,西班牙,“向sepsis宣战”的目的,增加认识和理解。改变感性认识和习惯性操作。加快新的监护模式研究的步伐。影响政府的政策。制定重症sepsis的监护标准。5年后将sepsis相关死亡率降低25。只要我们所有参与者有明确的目标和采取主动的策略通力合作，“向sepsi
6、s宣战”行动一定可以成功。,“拯救脓毒血症患者”运动(Surviving Sepsis Campaign),2008年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南,Surviving Sepsis Campaign,在2008年，代表11个国际组织的危重症监护和感染性疾病专家制定了重症脓毒血症和脓毒血症休克的治疗管理方案。,Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock,Sponsoring Organizations:美国危重症护理学会（ACCN）美国胸科医生协会（ACCP）美国
7、急诊医生协会（ACEP）美国胸科学会（ATS）澳洲和新西兰危重症医学会（ANZICS）外科感染学会（SIS）欧洲临床微生物和感染疾病学会(ESCMID)欧洲呼吸学会（EART）欧洲危重症医学学会(ESICM)国际脓毒血症基金会（ISF）美国重症监护医学学会（SCCM）,最新的sepsis处理策略,及时鉴别和诊断病人；快速确定病原菌，及时、适当地采用抗菌治疗；改善通气技术（低压力通气）；适当的（目标指导性的）血液动力学支持；针对性的药物治疗（活性的 drotrecogin alfa）；免疫治疗；控制血糖（加强胰岛素治疗）；适当的营养；有效地支持治疗（预防应激性溃疡，抗凝和透析治疗）；技术高超的临
8、床医师和护士负责患者诊疗过程,证据的分类：,大标本、随机的试验并有清晰结论；低假阳性（alpha）和假阴性(beta)错误风险小标本、结论不清晰的随机试验；中等到高假阳性（alpha）和假阴性(beta)错误风险没有随机，但同期对照没有随机、不同期对照和专家判断病例系列，没有对照的研究和专家判断 Introduction.Intensive Care Med 2001;27（Suppl）:S1-S2,A 有至少2个级的研究支持B 有1个级的研究支持C 仅有1个级的研究支持D至少有1个级的研究支持E 只有或级的证据支持Introduction.Intensive Care Med 2001;27
9、（Suppl）:S1-S2,建议推荐技术项等级：,A.早期复苏,迅速早期以维持血流动力学为目标的复苏对照标准疗法可显著减少住院病人重度脓毒血症和脓毒血症休克的死亡率（30.5 vs 46.9;P=0.009）。2001年策略共识,A.早期复苏,有重度脓毒血症和脓毒血症引起组织低灌注的症状时应马上进行复苏，同时不要拖延转入ICU的时机。即使血压正常，血浆乳酸浓度升高证实是组织低灌注的危险。B级,早期复苏,1在头6小时的复苏中，对脓毒血症低血压复苏的目标：中心静脉压8-12mmHg平均动脉压65mmHg尿量0.5mL/kg/h中心静脉（上腔静脉）或混合静脉血（SvO2）的血氧饱和度70 B级,早期
10、复苏,如果体液复苏把中心静脉压恢复到8-12mmHg后，中心静脉或混合静脉血的血氧饱和度仍达不到70，考虑：输注浓缩红细胞，使HCT30%和/或输注多巴酚丁胺（最大剂量为20g/kg/min）来达到这目的。B级,B.病原学诊断,1.适当的培养标本应该在开始抗生素治疗前留取。为最大限度找到病原体，要至少一次经皮抽吸和一次经血管留置通道抽吸留取血培养（除非停留48小时），还要有两次外周血培养。按需要作 尿液，脑脊液，伤口分泌物，呼吸道分泌物，或其他体液培养。D级,病原学诊断,2.迅速明确感染灶和感染器官，可作影像学和疑似感染灶标本检查。一些严重病人太不稳定至不能接受一定的入侵性或运至ICU外处理，
11、可作床边检查，如超声波。E级,C.抗菌治疗,及时的抗菌治疗。通常抗菌治疗的方案是在开始时采用广谱的抗生素治疗。使用策略就是最大限度地发挥抗生素的有效性；进行患者病情的分级；限制抗生素使用的级别；定期更换抗生素；联合抗生素治疗；轮换抗生素治疗；控制感染的实践 2001年策略共识,C.抗菌治疗,1当发现重度症脓毒血症时，在留取适当的培养标本后，静脉注抗菌疗法应该在四小时内开始。E级2初始经验性抗感染治疗所选用的一或多种抗生素，应根据可疑致病菌（细菌或真菌）选择，且该抗生素应能够达到引起脓毒血症的病灶。同时应该根据社区或医院感染病原体的敏感譜指南选择。D级,抗菌治疗,经验性抗感染治疗的药物选择应该从
12、多方面来考虑：病人的病史（包括对药物的不良反应），基础病，临床表现，病人所在社区或医疗机构的药物敏感性。初始的抗菌治疗计划应该考虑比较广的抗菌谱。根据这个原则，应该考虑到所有可能的高危病原体，因为对危重病人来说没有一点容许差错的空间。有足够的资料显示，及时开始适当的治疗（即，有效的抗病原体治疗）与治疗的效果有很大的关系。,抗菌治疗,虽然，限制抗生素的使用，特别是广谱抗生素，对阻止二重感染和降低细菌耐药性的产生很重要，但对于重症脓毒血症和脓毒血症休克的病人来说，在找到致病菌和其药敏试验报告前，还是容许使用广谱抗生素的。从那观点来看，限制抗生素的种类和使用窄谱抗生素对减小细菌的耐药性和控制费用是一
13、个重要而有效的方法。,抗菌治疗,所有的病人都应该接受一个足量、足疗程的抗菌治疗。然而，脓毒血症或脓毒血症休克的病人通常都伴有肾功能或肝功能的异常和由当初积极液体复苏所致的不正常的分布容积。那ICU的药剂师就要做到使血药浓度达到最大的治疗效果和最小的毒性。,抗菌治疗,抗生素治疗计划应该在每48-72小时根据微生物学和临床资料评估一次，尽量达到使用窄谱抗生素的目标。一旦致病原体确认，没有证据证明联合抗生素疗法优于单一使用者。典型疗程为710天，或由临床反应决定:E级,抗菌治疗,一些专家认为对假单胞菌宁愿使用联合抗生素疗法。E级 多数专家对伴重度脓毒血症和脓毒血症休克中性粒细胞缺乏症采用联合抗生素疗
14、法，广譜抗生素通常在中性粒细胞缺乏期继续使用。E级,抗菌治疗,论据：使用比较窄谱的抗生素和减少抗生素的使用时间可以减少病人二重感染或耐药菌（如假丝酵母菌属，艰难梭状芽胞杆菌，万古霉素耐药的粪肠球菌）产生的可能性。同时，为了达到减少二重感染和其他并发症的目标，不应该给予病人过量的即使是有效的抗生素。,抗菌治疗,如果目前的临床症状不是由于感染引起的，抗菌治疗就应该迅速停止，以减少耐药菌的产生和其他病原体引起的二重感染。E级,D.病灶源头控制,有效的病灶源头控制有助于临床症状的改善。2001年策略共识,D.病灶源头控制,1要对重度脓毒血症患者感染灶评估，以作感染灶源头控制。E级引流：腹腔内脓肿、脓胸
15、、腐败性关节炎、肾盂肾炎、胆管炎等。清创：坏死性筋膜炎、感染性坏死性胰腺炎，肠梗死，纵膈炎等。移除装置：受感染的血管导管、尿管、气管内导管；受感染的子宫内避孕装置等。终决控制：憩室炎s型切除术，坏疽性胆囊炎胆囊切除术。梭状芽胞杆菌肌坏死切断术,源头病灶控制,2一些控制感染源的特殊干预方法应该权衡利弊。因为一些控制感染源的干预方法可以导致以后的并发症，如出血、瘘或意外的器官损伤。总言之，应该使用对生理功能影响小而又可以达到控制感染源的方法。例如，对一些脓肿病灶可以考虑使用经皮穿刺的方法代替外科引流。E级,源头病灶控制,3当检查发现一个明确的引起重症脓毒血症或脓毒血症休克的感染源头时，例如腹腔脓肿
16、、胃肠道穿孔、胆道炎或肠道缺血，在初始复苏后应该尽快采取措施控制感染源头。E级,源头病灶控制,4如果血管通道装置被认为是引起重症脓毒血症或脓毒血症休克的潜在感染源时，在建立起新的血管通道后就应该马上把它拔除。E级,E.液体疗法,以快速的液体复苏的形式，在早期迅速地纠正低血压、低血容量、器官功能障碍和恢复有效的组织灌注和细胞代谢。2001年策略共识,E.液体疗法,1液体复苏包括使用天然或人工合成的胶体或晶体液。没有循证学证据支持哪一种比另一种好。C级2对怀疑有血容量不足的病人（怀疑动脉灌注不足）进行液体冲击疗法时，可先以5001000ml晶体液或300500ml胶体液在大于30分钟的时间内输入，
17、然后根据反应（血压的升高和尿量的增加）或患者的承受力（血容量过多的证据）决定是否重复 E级,F.升压药,如果无法得到足够的动脉压和器官灌注，应采用血管升压和变力性药物的治疗。2001年策略共识,F.升压药,1当适当的液体冲击疗法不能维持正常的血压和足够的器官灌注，就应该开始使用升压药物。在一个严重威胁生命的低血压，即使正在进行液体冲击治疗和血容量仍未纠正时，为了支持生命和维持灌注，还是可以考虑短暂使用升压药。E级2去甲肾上腺素或多巴胺（尽早通过中心血管输入）是作为纠正脓毒血症休克病人低血压的首选药物。D级,升压药,3在重症脓毒血症的治疗中，不应该使用低剂量的多巴胺作为肾脏保护治疗。B级 4所有
18、需要使用升压药的病人，在实际和材料许可的情况下，都应该建立动脉导管。E级,升压药,5在适当的液体复苏和高剂量的升压药也不能纠正的难治性休克可以考虑使用垂体后叶素。在正在进行的试验还没有结果未明朗之前，不建议以它替代多巴胺或去甲肾上腺素作为一线用药。如果在成人使用，滴注速度应控制在0.01-0.04U/min。0.04U/min可与心肌缺血、心搏出量显著减少和心跳骤停有关。E级,G.变力性药物治疗,1、适当的液体复苏治疗后，心输出量仍然较低的病人可以使用多巴酚丁胺来提高心输出量。如果用于同时伴有低血压的病人应该联合使用升压药。（E 级）2、不建议使心指数提高到随意预设定的较高水平。（A级）,H.
19、类固醇,法国的一个多中心研究（n=300）证实当用低剂量的氢化可的松、氟氢可的松治疗时，脓毒血症休克患者存活率显著提高。2001年策略共识,H.类固醇,对适当的体液复苏和使用升压药治疗仍然低血压的脓毒血症休克病人，推荐静脉使用皮质类固醇（氢化可的松200-300mg/day，分三到四次给予或持续输注，共7天）。C级,类固醇,不应该用300mg/天的氢化可的松治疗重度脓毒血症或脓毒血症休克病人的休克。A级 如果没有休克，皮质激素不应该用于治疗脓毒血症。但对于长期服用皮质激素或有内分泌疾病的患者,则继续使用维持量或冲击量的激素。E级,I.重组人活性蛋白（rhAPC）,PROWESS（对重症脓毒血症
20、患者的世界性疗效评价）的III期临床试验结果显示(n=1690)：严重脓毒血症患者用rhAPC治疗后28天内死亡率与对照组相比绝对地降低了6%（24.7比30.8%;p=0.005）。2001年策略共识,活化蛋白C的作用,调节凝血灭活因子Va和VIIIa,阻止凝血酶的产生和随后的凝集反应.调节炎症反应降低白细胞与选择素的黏附降低细胞因子从单核细胞中释放抑制白细胞释放TNF调节纤维蛋白溶解,I.重组人活性蛋白（rhAPC）,在有高度死亡危险的病人（急性生理和慢性健康评分APACHE25，脓毒血症导致的多器官功能衰竭，脓毒血症休克或脓毒血症引起的急性呼吸窘迫综合征ARDS），如果没有出血绝对禁忌症
21、和其他相对禁忌症，推荐使用rhAPC。B级,J.血制品的输注,1、一旦组织低灌注纠正而病情仍未减轻，如严重的冠状动脉疾病、急性出血或乳酸酸中毒（参考初始复苏的建议），而血红蛋白7.0g/dL（70g/L）时，考虑输注红细胞，以维持血红蛋白在7.0-9.0g/dL。B级2、对与重症脓毒血症相关的贫血不推荐使用促红细胞生长素（EPO）作为特殊的治疗。但如果合并有其他使用EPO的适应征也可以使用，如肾衰引起的红细胞生成障碍。B级,J.血制品的输注,3、在临床无出血、也不计划进行有创性操作时，不建议用新鲜冰冻血浆纠正实验室凝血异常。4、在治疗严重脓毒症和脓毒性休克时，不推荐抗凝血酶。5、严重脓毒症患者
22、，当血小板计数5000/mm3（5109/L），无论是否有出血，都建议输注血小板。,K.脓毒血症引起ALI/ARDS的机械通气治疗,采用低潮气量通（6ml/kg/IBM）可以减少ARDS死亡率。与传统治疗相比，低潮气量通气（6ml/kg/IBM）可以减少22%的ARDS死亡率，并且减少了开始28天内的通气治疗天数（12 vs 10;p=0.007）。2001年策略共识,K.脓毒血症引起ALI/ARDS的机械通气治疗,1、对脓毒症所致急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者，推荐将机械通气潮气量设定为按预测体重6ml/kg。2、推荐监测ALI/ARDS患者的吸气末平台压，并将最初
23、平台压高限设置为30cmH2O。在评估平台压时应考虑患者的胸廓顺应性。B级,脓毒血症引起ALI/ARDS的机械通气治疗,3、为尽可能降低平台压和潮气量，允许ALI/ARDS患者存在高碳酸血症（PaCO2高于正常，称“允许性高碳酸血症”。4、可以设置一个最小的呼气末正压来防止肺泡在呼气末时塌陷和改善氧合。呼气末正压的调节需要根据氧合功能的缺陷程度和以维持足够氧合作用对吸入氧浓度的需要，测量胸肺顺应性来调节呼气末正压（以取得最高的顺应性）。E级,脓毒血症引起ALI/ARDS的机械通气治疗,5、对需要过高浓度吸氧或高平台压的ARDS病人，若体位的变换不会引起严重后果的话，可以考虑使用俯卧位通气。E级
24、 6、除非有禁忌症，一般机械通气的病人都应该采取半坐卧位，把床头摇高45，以减少呼吸机相关性肺炎。C级,脓毒血症引起ALI/ARDS的机械通气治疗,7.当病人符合以下的标准就应该进行自主呼吸测试以评估脱机的可能性：可唤醒；血流动力学稳定（不需要升压药物）；没有新的严重情况；较低的通气和呼气末压力；目前的吸入氧浓度可以由鼻导管或面罩提供。如果自主呼吸测试成功，可以考虑拔管（参考附表D）。自主呼吸测试可以选择包括较低水平的持续气道正压（5cmH2O）或管。A级,L.镇静、镇痛和神经肌肉阻滞剂在脓毒血症中的应用,当危重病人在机械通气过程中需要镇静，必需采用镇静规范。规范应该包括使用镇静剂的目标，和以
25、一个较客观镇静尺度的标准测定B级如果需要，无论间歇推注或持续输注镇静药物以达到预定的目标（即镇静深度），都建议使用逐步延长间隔时间或减少持续输注的速度的方案。B级,镇静、镇痛和神经肌肉阻滞剂在脓毒血症中的应用,3神经肌肉阻滞剂在脓毒血症休克病人中应该尽量避免使用，因为它有延长神经肌肉封闭的危险。如果在最早几小时机械通气后仍然需要用神经肌肉阻滞剂，可采取按需要的间歇推注或带4个监测顺序监测阻滞深度的持续输注。E级,M.血糖控制,监护加强胰岛素的疗法可减少危重外科手术患者的40%的死亡率和发生率；胰岛素维持危重病患者正常的血糖水平有利于改善预后和降低治疗费用。2001年策略共识,M.血糖控制,1使
26、重症脓毒血症病人初步稳定后，控制血糖150mg/dL(8.3mmol/L)。研究显示维持血糖的方法是持续输注葡萄糖和胰岛素。按照这个规范，在开始后就应该密切监测血糖（每30-60分钟一次），当血糖稳定后每小时监测一次。D级2在重度脓毒血症病人，血糖控制的策略应该包括首选胃肠道营养的营养支持规范。E级,N.肾脏替代治疗,危重患者肾替代治疗最初仅限于间歇肾替代治疗（IRRT）和持续肾替代治疗（CRRT）。围绕着ARF患者是否应采用比较昂贵的CRRT治疗存在着不少争论。有资料分析示：当调整了研究的质量和病人的严重程度后，CRRT治疗可以显著地降低死亡率（p0.01）2001年策略共识,N.肾脏替代治
27、疗,在急性肾功能衰竭，但血流动力学稳定的病人，进行持续静脉-静脉血液滤过和间歇血液透析治 疗的效果是相等的。而在脓毒血症休克合并血流动力学不稳定的病人，进行持续静脉-静脉血液滤过比较容易控制体液平衡。B级,O.碳酸氢盐治疗,对于低灌注引起的，PH7.15的乳酸性酸中毒，不推荐用碳酸氢盐来改善血流动力学或减少升压药的用量。但更低的PH值时使用碳酸氢盐来纠正血流动力学或减少升压药的用量的效果还没有研究过，同样也没有关于在任何PH值时使用碳酸氢盐对临床治疗效果影响的研究。C级,P.预防深静脉血栓,重度脓毒血症病人应该接受低剂量的肝、素或低分子肝素治疗预防深静脉血栓（DVT）。对于有使用肝素禁忌症（血小板减少症，严重凝血病变，活动性出血，近期脑内出血等）的脓毒血症病人，建议使用（除非病人有外周血管疾病的禁忌症）机械预防装置（不同收缩压力的袜子或间歇加压装置）。对于有极高危的病人，如重度脓毒血症伴和有DVT病史，建议联合使用药物和机械预防装置。A级,Q.预防应激性溃疡,所有重度脓毒血症的病人都应该进行应激性溃疡的预防。H2受体拮抗剂比硫糖铝更有效，是推荐使用的药物。没有直接对比质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂的研究，因此他们之间的效果对比还不清楚。但他们都有相同提高胃液PH值的效果。A级,
