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1、IgA肾病的进展,背 景,IgA肾病是全球范围内最常见的一种肾小球疾病，占原发肾小球疾病的50。亚洲和太平洋地区最常见，我国为40%，欧洲为20%。IgA肾病并非良性疾病，超过1/3的患者在发病10年后进入终末期肾衰竭（ESRD），是我国尿毒症患者的常见病因之一。,Donadio J et al.N Engl J Med 2002 刘刚等。临床内科杂志 2004;12:834-838,IgA肾病的发病机制,粘膜免疫，感染？,致病性IgA1分子,肾脏炎症，硬化/纤维化,HMC受体,遗传背景和易感性研究,发现新的防治靶点？,临床病程,现在证实其临床表现及过程多种多样欧洲、亚洲、澳大利亚研究显示10
2、年肾脏生存率为8187%,IgAN是ESRD的主要病因,_占ESRD的30%_10-20%10年内 _30-35%20年内平均GFR下降速度为1-3ml/min/yr大量蛋白尿时平均GFR下降速度为9ml/min/yr肾功能损害至一定程度(Scr3mg/dl)即使治疗也将不可逆的进展为ESRD,不良预后的独立危险因素,病程与预后及不平衡,IgA肾病在初诊时出现以下情况,是导致肾脏生存不利的预后影响因素,蛋白尿,高血压,血肌肝升高,高尿酸血症 高脂血症,男性 高龄 无肉眼血尿,ACE基因多态性,Am J Kidney Dis,36:227-237,2000,蛋白尿对IgAN预后的影响,DAmic
3、o经过对大规模临床研究综合分析结果表明16项研究中15项支持大量蛋白尿是IgAN预后不良的预测指标.预测强度与血肌肝相仿,Am J Kidney Dis,36:227-237,2000,血肌肝对IgAN的预测强度,DAmico对近30年设计严谨的大规模临床研究进行了系统分析,认为血肌肝水平是最强的预测IgAN预后的临床指标,Am J Kidney Dis,36:227-237,2000,高血压与IgAN的预后,DAmico对16项大规模临床研究综合分析 13项支持高血压是IgAN预后不良的预测指标 3项不支持者均为日本学者研究 高血压预测IgAN的强度低于血肌肝、蛋白尿,Am J Kidney
4、 Dis,36:227-237,2000,IgAN肾病进展的病理因素,增殖性病变,间质纤维化,肾小球硬化,血管病变,IgAN肾病进展的病理因素,肾小球 肾小管-间质,肾小球硬化,系膜细胞增殖,节段性坏死,新月体(30%),毛细血管壁IgA沉淀,小管间质纤维化,炎细胞浸润,动脉硬化/小动脉硬化,严重的肾小球硬化与间质纤维化是病程进展的独立危险因素,Am J Kidney Dis,36:227-237,2000,IgA肾病的Lee分级（WHO,1982),级别肾小球病变 小管间质病变 I 级大多数正常，少数有轻度系膜增生，无变化伴或不伴细胞增生 II级50%肾小球 与IV级相似 有新月体.但更严重
5、,IgAN肾病现有的主要治疗方法,IGA肾病,鱼油,抗蛋白尿治疗(ACEI和/或ARB),糖皮质激素,免疫抑制剂,抗凝抗血小板药物,IgAN肾病主要治疗方法,清除抗原减轻和延缓肾功能损害减少尿蛋白、降压调节免疫反应,清除抗原的主要方法,扁桃体切除术避免某些食物抗原(如肉、蛋、奶、麸类等)无谷胶蛋白饮食抗病毒及抗生素治疗,扁桃体切除术,可减少系膜增生和IgA沉淀减少蛋白尿、血尿稳定肾功能,改善长期肾脏存活率不引起显著的免疫缺陷不增加上呼吸道感染的发生率,Xie Y,et al:Kidney Int 65:1135-1144,2004,小结,单用扁桃体切除术不能改善严重IgAN的预后用扁桃体切除术
6、不被推荐作为一种常规治疗扁桃体切除术仅适用于扁桃体感染相关的反复发作的肉眼血尿或慢性复发性扁桃体炎存在问题:目前还缺少前瞻性的研究,减轻和延缓肾功能损害,-血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和/或血管紧 张素受体拮抗剂(ARB)-鱼油-抗凝和抗血小板药物-他汀类,ACEI和/或ARB,降低肾小球内压抑制细胞因子,减少炎症因子,降低系膜 炎症反应促进基质细胞分解减少蛋白尿,延缓肾小球硬化的发展和 肾脏保护作用,ACEI和/或ARB的研究,研究者 研究类型 入组病历 研究特点 结 果 特点Cattran 大规模回顾 伴高血压 ACEI与其它 对蛋白尿3g/d的可阻止肾衰 等 性队列研究 患者 降压
7、药相比 进展,且与减少蛋白尿密切相关Praga RCT 蛋白尿 23名依那普利 3%vs 51%SD比基线增加,等 0.5g/d 21名非ACEI 50%依那普利组肾脏生存率 SCr1.5 显著改善,蛋白尿显著减少.mg/dlMaschio RCT 血压正常 ACEI与其它 减少蛋白尿,不改善肾功能 等 降压药相比 Russo RCT 血压正常 氯沙坦和 降蛋白尿与叠加作用,而单用 等 ACEI合用 双倍剂量无此效果,鱼 油,鱼油富含-3不饱和脂肪酸-为二十碳五烯酸(EPA)-二十二碳六烯酸(DHA)替代花生四烯酸作为脂氧合酶及环氧合酶的底物,产生功能下降的前列腺素及白三烯.从而减轻肾小球和肾
8、间质的炎症反应,降低系膜细胞的收缩,抗血小板聚集和血管收缩,达到肾脏保护作用.,鱼油的RCT研究,入组病人:蛋白尿1g/d,SD3mg/dl的IgAN患者方法:应用1.8g/dEPA和1.2g/dEPA治疗2年结果:6%的鱼油组、33%的对照组(橄榄油)达到治疗的终点(SD升高50%)鱼油组Ccr年中位数下降为0.03mg/dl,对照组为0.14mg/dl,蛋白尿无显著改善.同一作者随访6.4年后证实长期应用鱼油治疗IgAN高危患者,可延缓肾功能进展,改善预后,抗凝和抗血小板药物,可用于对其他治疗禁忌或不耐受时研究显示长期(2年以上)应用潘生丁、低剂量华法令治疗不良预后IgAN患者可延缓肾功能
9、恶化严重IgAN应用尿激酶联合苯钠普利比单用苯钠普利降蛋白尿、保护肾功能方面效果好,他汀类,通过抑制系膜细胞增殖以及基质扩张和胶原积聚,改善内皮功能,改善肾小球滤过膜功能,可以减少蛋白尿及肾小球硬化研究证实:应用氟伐他汀每日40mg治疗中度蛋白尿的IgAN6个月,蛋白尿明显减少.局限性:多局限于动物模型及小规模的临床实验,调节免疫反应,-糖皮质激素-免疫抑制剂,硫唑嘌呤环磷酰胺环孢霉素A免疫球蛋白,糖皮质激素,治疗IgAN已有20多年的历史作用:逆转疾病早期增殖性病变,阻止纤维化,使系膜基质沉积明显减少研究证实:激素可以降低尿蛋白,保护肾功,糖皮质激素,意大利一项多中心前瞻性研究入组标准:86
10、名成人IgAN 蛋白尿1.0-3.5g/d SD1.5mg/dl方法:随机分为支持治疗组和激素治疗组 第1月用甲基强地松龙1g/d静脉冲击,连用3天,同时口服强地松0.5mg/kg/d,隔日口服6个月结果:-随访5年,SD上升100%21%vs33%P0.05-激素治疗蛋白尿下降显著-后续随访10年,10年肾脏生存率,97%vs53%p=0.0003Pozzi C,et al:Lancet,353:883-887,1999 Pozz C,et al:J Am Soc Nephrol 15:157-163,2004,对糖皮质激素的评价,对中、重度蛋白尿、肾功能正常的患者,长期激素治疗(6个月-2
11、年),可以延缓或阻止病程进展对肾功能损害严重和病理改变严重的患者,单用激素获益不大,可联用免疫抑制剂或鱼油治疗,免疫抑制剂,目前用于治疗IgAN仍存在争议Strippoli,G等的荟萃分析显示仅细胞毒类药物能保护肾功能,减少蛋白尿适应症-高危患者显著蛋白尿(蛋白尿3g/24h)肾功能减退-病程迅速进展对低风险;预后良好者,由于副作用多,不主张应用,Laville,M etal:Nephrol Dial Transplant 19:1947-1951,2004,硫唑嘌呤,Counenos等治疗进展性IgAN 伴蛋白尿,病理改变较重的病人-硫唑嘌呤组与保守治疗组比较,肾功能保持稳定的比例显著增 高
12、(80%vs36%),但对降低蛋白尿无明显效果随访10年,硫唑嘌呤组与保守治疗组总临床过程无差异-蛋白尿3g/d,基线Scr1.4-2.5mg/dl,中度病理改变的亚组,硫 唑嘌呤联合激素治疗效果良好:-Scr2.5mg/dl,重度病理改变的亚组无效.副作用严重,应严格掌握其适应症,环磷酰胺,为联合用药适应症-重度肾小球肾炎-新月体肾炎副作用-性腺抑制-肝功能异常-骨髓抑制-出血性膀胱炎,环孢霉素A,除作为免疫抑制剂外,还可作为亲免素引起肾小球入球小动脉收缩从而降低蛋白尿，并伴Scr的升高,还影响肾小球基底膜对蛋白尿滤过的选择性肾毒性限制了其广泛、长期的应用,环孢霉素A治疗IgAN 的研究,L
13、ai对24名蛋白尿1.5g/d,Ccr下降的IgAN治疗,CsA血药浓度维持在50-100ug/ml,疗程12周,蛋白尿显著减少,但Ccr上升,停止治疗后上述改变可逆Harper等对CsA治疗后的IgAN患者进行肾活检,发现最常见的肾组织损害是肾小管萎缩、间质纤维化、小动脉透明样变性中、重度病理改变者必须停用,霉酚酸酯,一种新型、高效、高选择性的免疫抑制剂通过阻断次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH),高选择性的阻断淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的细胞经典合成过程,而抑制淋巴细胞的活性抑制动脉血管平滑肌增殖下调淋巴细胞表面黏附分子表达,霉酚酸酯治疗IgAN 的研究,研究 病历 入组病历 研究特点 结 果
14、者 特点陈香 62 Lee分级为 MF1.0-1.5 g/d,后 MF在降低蛋白 美等-级2.0 减量维持和强地松0.8 尿、保护肾功能 蛋白尿 mg.kg-d-,疗程至少1年 的持久性方面优 于激素Maes 34 有高度进展 MF2g/d治疗3年 MF与安慰剂相比 等 危险性的IgAN 对降低蛋白尿、保护肾功无改善,陈香美陈仆蔡广研等:中华医学杂志82:796-801,2002,Maes,et al:Kidney Int 65:1842-1849,2004,免疫球蛋白,具有免疫调节和抗炎作用对肾功能迅速下降的病人是有效的方法对轻度或慢性病程的疗效不肯定,免疫球蛋白,Rost oker等对11
15、例IgAN或过敏性紫癜伴中、重度肾损害、大量蛋白尿(2g/d)肾功能迅速恶化病人的非对照性研究静脉应用大剂量Ig半年,蛋白尿明显减少,GFR的下降减慢或停止(每月-3.78 ml/min-0ml/min),重复肾活检显示肾活动性指数下降,肾小球中IgA和C的沉积减少,目前对IgAN的治疗尚未统一,多主张根据临床表现及病理改变采取不同的治疗方法,IgAN呈单纯血尿,对肾活检改变轻微的-可定期随访对反复发作的血尿患者-积极清除诱发血尿的相关感染灶,如慢性扁桃体炎,择期扁桃体切除术,以减少血尿发作的次数,缓解症状,IgAN伴轻度蛋白尿,蛋白尿0.5g/d,肾功能及血压正常,病理呈轻度改变者,无需特殊
16、治疗,应定期随访蛋白尿0.5-1g/d,即使血压正常也应给予ACEI或ARB治疗,使蛋白尿降至0.5g/d,从而延缓肾功能的恶化,IgAN伴中度蛋白尿(1g/d),肾功能正常后轻度受损(SCr1g/d-如果无效,每日或隔日小剂量激素应用3-6个月肾功能受损(SCr1.4mg/dl),病理呈中、重度改变者-对激素治疗效果较差-推荐应用鱼油联合ACEI或ARB治疗-也可用硫唑嘌呤或MF和同时服用小剂量的划法令、潘生丁,IgAN伴大量蛋白尿(3.5g/d),临床表现为肾病综合症.与原发性微小病变的临床过程相似,对激素敏感但易复发对激素不耐受者,推荐长期鱼油联合ACEI治疗肾脏病理呈轻度改变者,推荐延
17、长激素疗程或强地松与硫唑嘌呤联用肾脏病理呈严重改变者,短程激素无益,最佳治疗方案未确定,IgAN病程快速进展,对中度进展性IgAN,SCr250umol/l,推荐应用激素联合免疫抑制剂治疗-强地松龙40mg/d,2年内减量至10mg/d同时口服环磷酰胺1.5mg.kgd-1,治疗3个月后,改用硫唑嘌呤10mg.kgd-1,治疗至少2年新月体IgAN,伴急性肾炎,一旦确诊,尽快给予甲基强地松冲击,随后口服强地松和环磷酰胺治疗6个月可应用大剂量静脉Ig治疗必要时应用血浆置换支持治疗.,.,IgAN伴慢性肾衰竭,对SCr3mg/dl的这部分病人,应对症治疗,推荐鱼油联合ACEI或ARB可能稳定某些病人的病程,IgAN伴高血压,应用ACEI和/或治疗,使血压降至无不良反应的低限,130/80mmHg如未达标,可联用非二氢吡啶类钙拮抗剂使蛋白尿从基限降至1.0g/d,可能有助于延缓肾衰竭的进程,IgAN未来治疗方向,抗致敏性寡聚核糖体抑制基因表达血小板衍生生长因子(PDGF)抑制剂骨髓移植重建骨髓干细胞:可使血清IgA水平降低,系膜IgA和C3减少,肾小球硬化和系膜基质增生程度减轻,总之,IgAN呈慢性经过,结局多样,早期明确诊断,给予相应合理的治疗方案,对保护肾功能,延缓疾病的进展起重要作用.,
