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1、新生儿坏死性小肠结肠炎诊治新进展,新生儿坏死性小肠结肠炎(Neonatal necrotizing enterocolitis,NEC),临床上以腹胀、呕吐、便血为主要表现；腹部X线平片以动力性肠梗阻，肠壁囊样积气，门静脉积气为特征；病理以回肠远端和结肠近端的坏死为特点。本病在近20年来有增加趋势，主要是NICU的建立，早产儿特别是极低出生体重儿存活率增高，故本病发生率也随之增加。在极低出生体重儿中，死于NEC的患儿占早产儿死亡总数的10%。,极低出生体重儿的NEC发病率 荷兰 6%(4%疑诊、2%确诊)美国 27%(17%疑诊、10%确诊)加拿大 10%(确诊)澳大利亚 13%(17%疑诊、
2、10%确诊)据报道，住院病人中新生儿NEC总发病率为4%（16%）,危险因素,早产围产期窒息感染RDS脐动静脉插管术低温休克缺氧,先天心（如PDA等）红细胞增多症贫血快速换血先天性胃肠道畸形喂养过多、增加过快,鼻空肠喂养高渗配方乳高渗性药物NEC流行期间的住院,【病因与发病机制】,目前对NEC的病因与发病机制还未完全明了，认为NEC是未成熟肠道受细菌及其他多种因素单一或共同作用引起的粘膜病理改变。早产免疫因素 新生儿特别是早产儿肠内T淋巴细胞数量少，分泌型IgA也少，故免疫功能低下，病原体及其毒素易进入肠道内，发生感染。,肠上皮屏障不成熟 不成熟的肠道对高分子物质有较高的通透性，因此新生儿肠道
3、对细菌等病原体也易通透，促进细菌附着于肠上皮。当肠粘膜屏障受破坏时，肠内细菌可穿过肠壁进入血液或肠系膜淋巴结，引起败血症。肠腔发育不成熟 分泌的胃酸较少，小肠表面微绒毛少，各种消化酶分泌少，酶的活性低，对各种毒素的水解能力下降，故肠道易受损害。胃肠蠕动能力差，食物易滞留，使细菌易滋长，造成食物发酵、肠胀气。,喂养过度 大多数发生于人工喂养的早产儿。加奶过快，如配方奶增加的速度4060ml/kg.D，总量150ml/kg.D，则NEC发生率增加。奶液配制过浓，渗透压过高，足月儿460mosm/L、早产儿400mosm/L可损伤肠粘膜致坏死。高渗药物溶液（消炎痛、维生素E、茶碱等）进入胃肠道可能损
4、伤肠粘膜。,感染目前不少学者认为细菌感染是产生NEC的主要原因。与本病有关的有克雷白氏杆菌、埃希氏大肠杆菌、绿脓杆菌和一些其他肠道致病力不高的细菌，还有病毒与真菌见表。,新生儿出生后，肠内很快出现细菌，如因某些原因发生肠内菌群失调，过度繁殖的某种肠道菌群较易侵入肠粘膜引起炎症。炎症介质可激活血小板活化因子（PAF）、肿瘤坏死因子（TNF）和其他细胞因子，与前列腺素等参与诱发NEC的共同通道导致肠道损伤。内毒素也参与NEC发病机理的共同通道。内毒素激活巨噬细胞产生TNF及PAF，二者协同诱发肠道损伤。PAF可激活白细胞三烯（LT）释放，引起局部动脉收缩致缺血。克雷白氏杆菌等细菌在糖类存在下迅速繁
5、殖，发酵产生氢气，肠壁出现囊样积气。部分持不同意见学者认为细菌感染虽然是发生NEC的必要条件，但它不是NEC原发的原因，而是肠壁在窒息后受到缺血缺氧损伤的继发感染。,缺氧缺血一向认为围产期窒息，肠壁缺血缺氧是发病的重要原因。因为新生儿窒息时，为了保证重要的生命器官心脑等供血，减少肠道血管血流，致使肠壁缺血缺氧，肠粘膜受损害，最终导致NEC。有人持不同意见，他们认为肠壁缺血缺氧可能是其他因素引起的继发改变。例如细菌与内毒素侵入肠粘膜引起炎症，损伤了肠粘膜毛细血管及其内皮细胞，产生NO减少，不能维持血管正常张力而收缩，导致肠壁粘膜缺血性损伤，产生NEC。,血管内皮细胞,血管平滑肌细胞,L-精氨酸
6、NOS L-瓜氨酸 NADP+O2,NO,可溶性鸟苷环化酶,GTP,cGMP,蛋白激酶,蛋白磷酸化,Ca+,血管舒张,NO扩张血管平滑肌的机制,再灌注损伤 新生儿窒息、呼吸衰竭、休克、低血压、低体温、脐血管插管、快速交换输血、红细胞增多症、先天心（如PDA）等都可引起血循环的不稳定性，使机体或某一器官缺血缺氧，恢复后可产生血流的再灌注，而加重组织的损伤。,新进展,最近国外研究NEC的发病机制中，发现血小板活化因子（PAF）在NEC的发病过程中起关键作用。PAF的生物学特征：PAF是一种具有广泛生物活性的内源性磷脂介质，其合成受磷脂酸A2调节。PAF在PAF-乙酰水解酶（PAF-AH）作用下，乙
7、酰基水解为羟基，完全失去活性。,PAF的生物效应：促进血小板、中性粒细胞聚集；释放氧自由基，TNF-，白介素、花生四烯酸及其代谢产物；促使血管扩张和通透性增加；参予血栓形成、低血压、肺动脉高压，胃肠粘膜损害等疾病的炎症反应过程。,PAF受体（PAF-R）是一种G蛋白偶联受体，PAF与细胞膜表面PAF-R结合后，通过磷脂酰肌醇降解途径，使细胞内钙离子浓度升高，引起PAF的生物效应。动物实验表明：注射大剂量PAF，大鼠的空肠、回肠可迅速发生肠坏死，而PCR检测发现回肠PAF-R基因转录最高，而空肠为回肠的56%。,PAF引起肠坏死的作用机制粘附分子活性氧白三烯、儿茶酚胺、补体和磷酯酶A2（PLA2
8、）TNF-表达与NF-kB转录,粘附分子 在PAF作用下，可产生以多形核白细胞（PMN）活化、PMN与血管内皮细胞粘附为特征的急性炎症反应，而粘附分子白细胞2整合素在炎症反应中促使两者的牢固的粘附与聚集，这表明粘附分子在肠损伤中的重要作用。活性氧 PAF可通过蛋白水解作用促使XD向XO转化，XO利用分子氧，高活性超氧化物，在肠损伤发挥作用。,白三烯、儿茶酚胺、补体和磷酯酶A2（PLA2）PAF是一种血管舒张剂，但大剂量PAF却诱导产生白三烯和去甲肾上腺素，而导致血管收缩，引起肠损伤。PAF激活补体系统，使C5参与NEC的形成。PLA2参与多种炎症反应，并调节PAF合成。TNF-表达与NF-kB
9、转录 在PAF和TNF-介导下，LPS（脂多糖）发挥作用，可激活NF-kB转录，上调多种促炎因子，产生急性炎症反应。,小结,早产、缺氧、肠道喂养，细菌感染均能引起体内PAF水平增高，PAF通过激活其他炎性介质和细胞因子，在NEC连锁反应中起重要作用。因此，开发和应用选择性强、效价高、副作用小的PAF拮抗剂，可成为临床预防和治疗NEC的最有效途径。,【病理】,病理变化主要部位在回肠未端与升结肠近端，肠腔充气，肠粘膜呈斑片状或大片状坏死，肠壁可有不同程度积气，可见粘膜水肿、出血、溃疡。镜下粘膜呈凝固性坏死、粘膜下层有弥漫性出血或坏死，严重者整个肠壁坏死，可伴有肠穿孔和腹膜炎。,【临床表现】,本病多
10、见于早产儿，男多于女，生后23周内发病，以210天为高峰，也有24小时内发病或生后2个月才发病。轻症只表现为腹胀及胃潴留，重者伴有中毒性肠麻痹。腹胀 常为首发症状，先有胃潴留然后出现腹胀如鼓，腹壁发亮，伴有腹膜炎时，腹壁发红发亮，肠鸣音减少或消失。呕吐 呕吐物可呈咖啡样或带胆汁。腹泻、血便 开始时为水样便，12天后可排血便，可呈鲜血、果酱样或便中带血丝。轻症仅有隐血阳性。腹泻次数不一，一天多达10多次不等。全身症状 体温可有低热或不升、拒食、反应差，常出现呼吸暂停，心动过缓，严重时可出现紫绀、黄疸、皮肤出现 瘀斑、酸中毒及休克。并发症 严重时可并发败血症、肠穿孔、腹膜炎。,【X线检查】,肠管呈
11、中度扩张，肠腔内可能有多个细小液平面；肠壁内出现积气，表现为局部密集的小泡沫透亮区，称为肠壁囊样积气；门静脉积气影，自肝门脉处呈向上的树枝样透亮影，可于4小时内消失；气腹则表示肠穿孔；腹腔积液表示腹膜炎。,【NEC的分期】,Bell等根据临床表现和X线将NEC分期（具体见表）。,NEC的Bell分期标准,【实验检查】,血常规 白细胞增高，核左移，血小板减少。大便常规与培养 镜下可见数量不等的红细胞与白细胞，隐血试验阳性，细菌培养阳性率约30-40%，以埃希氏大肠杆菌、克雷白氏杆菌、绿脓杆菌多见。血培养 大多为革兰氏阴性杆菌，与大便培养结果大致相同。血生化 严重时可有代谢性酸中毒，电解质紊乱，败
12、血症时可有CRP持续升高。腹腔液培养 腹腔穿刺或手术时取腹腔液作培养，阳性率高。,腹部B超检查：有时可见肝实质及门脉内间 歇出现气体栓塞；有时还可 见腹水及炎性团块。红细胞膜表面的隐性抗原（TFC）阳性，有助于早期诊断。有报道，NEC最早症状出现前的828小时内呼吸中的氢气（H2）含量显著升高。,【诊断与鉴别诊断】,凡新生儿特别是早产儿，围产期有明显缺氧史或其他诱因应密切观察，有精神面色改变，出现腹胀腹泻时应立即做腹部平片并行大便隐血试验，这对早期诊断有帮助，必要时可做腹部平片动态观察，这是确诊NEC最重要的方法。临床上应与下列疾病相鉴别：中毒性肠麻痹；机械性小肠梗阻；先天性巨结肠；肠扭转；自
13、发性胃穿孔；胎粪性腹膜炎；新生儿出血症。可根据NEC临床典型症状与体征，放射影像学检查进行鉴别诊断。,【预防】,提倡母乳喂养：新鲜母乳有多种免疫因子，而且母乳中的PAF-AH活性较高，是预防NEC的最好乳品。对早产儿特别是低出生体重儿，应采用谨慎的每次少量增加进乳量的喂养方法。对易患NEC的新生儿每日增加的奶量不能超过4060ml/kg，每日总奶量不能超过150ml/kg。NEC流行期保持环境的清洁卫生，做好消毒隔离措施，防止交叉感染。,药物肾上腺皮质激素：对产前母亲应用皮质激素有预防NEC作用，有报道对母亲产前未接受皮质激素治疗的早产儿在产后进行激素治疗（地塞米松 2mg/kg.D，IV）可
14、明显降低NEC的发病率及死亡率。免疫球蛋白：口服免疫球蛋白制品(IgA与IgG)可降低NEC发病率。但静脉用丙球无预防作用。口服抗菌素：尽管有口服氨基糖甙类抗生素预防NEC的报道，但对其疗效有争议，大多主张不用，以免产生耐药菌株，反而有害。有报道新生儿在开始喂养前48小时预防性口服万古霉素可降低NEC发病率。,【治疗】,禁食对可疑的NEC的患儿应开始禁食，禁食时间应根据病人的临床情况而确定。轻症510天，重症需要禁食2周或更长，同时立即插胃管，进行胃肠减压。待腹胀消失后可开始试喂，以新鲜母乳为宜，或1：1配方奶，从少量（35ml/次）开始，逐渐加量。喂奶前先抽胃内容物，如有积乳，可停喂1次，或
15、减少原来喂奶量。在喂养过程中，如有腹胀，呕吐等症状复发，需再禁食。至症状消失后再从头开始喂奶，有时需要反复多次。,静脉补充液体与营养 禁食期间液体与营养物质需从静脉补充，液体量约为100150ml/kg.D，病初热卡为50kcal/kg.D，逐渐增至100120kcal/kg.D。营养物质包括葡萄糖、氨基酸、脂肪乳，电解质与微量元素等。抗生素 可根据药敏试验结果选用敏感抗生素，针对肠道杆菌可应用广谱的内酰胺类抗生素如青霉素，与氨基糖甙类抗生素如庆大霉素联合使用，氨苄青霉素(100200mg/kg.D)静滴、氧哌嗪青霉素(100200mg/kg.D)静滴、庆大霉素(35mg/kg.D)静滴，丁胺
16、卡那霉素(810mg/kg.D)，耐药者可用第三代头孢类如头孢哌酮，头孢他啶(50100mg/kg.D)静滴，或头孢曲松（5080mg/kg.D）静滴。对厌氧菌，首选甲硝唑（1530mg/kg.D）静滴。如培养为耐药金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌，可选用万古霉素（2030mg/kg.D）静滴。,抗休克治疗 出现休克时可用生理盐水，低分子右旋糖酐(10ml/kg)、血浆(10ml/kg)、白蛋白(1g/kg)扩容，多巴胺、多巴酚丁胺(均为5 10g/kg.min)维持血压。肾上腺皮质激素 地塞米松（0.51mg/kg,每68小时一次），可阻滞血管舒缓素、防止产生激肽以终止内毒素休克的发展。,支持疗
17、法 全血(10ml/kg)、血浆(10ml/kg)或静脉丙种球蛋白(400 1000mg/kg)。其他 出现呼吸衰竭时要用呼吸机支持治疗，要维持酸碱平衡，纠正电解质紊乱，贫血者要输血。输血或血浆时应注意输血后发生溶血的危险。PAF拮抗剂为今后治疗NEC最有效途径。,外科指征发生气腹时，提示有肠穿孔，除个别小量气腹且病情有好转者，均应立即手术治疗；腹膜炎症状体征明显，腹壁有明显红肿时，常示有肠坏死或有脓肿，应考虑手术治疗。内科保守治疗后病情继续恶化，酸中毒、休克不能纠正，甚或出现DIC时。,【预后】,本病病死率仍甚高，约10-50%，存活者中有5-30%可发生肠狭窄，多发生于回肠结肠连接处，或由于肠切除过多产生短肠综合征导致严重营养障碍，术后需继续随访。,
