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1、肾性贫血缺铁的评估及治疗对策,引 言,肾性贫血是CKD患者常见的并发症EPO给肾性贫血的治疗开创了新纪元静脉补充铁剂，可增加EPO的作用正确评估“铁缺乏”，及时处理缺铁是肾性贫血治疗的关键问题之一,目前仍然需要关注的问题,CKD病人对铁的需求和维持足够铁状况，其重要性已经得到认识；铁状态的评估指标未在临床广泛应用，TSAT和SF在判断绝对和功能性缺铁及铁过量时的作用。静脉补铁治疗，安全性与有效性、是否做到合理应用、潜在的风险与副反应，还未得到临床的高度重视。规范静脉铁剂用药。,铁对机体的重要性,铁是人体必需的金属元素 它是血红蛋白、肌红蛋白的重要组成部分 细胞代谢中，有很多重要的酶和辅酶都含
2、有铁 严重的铁缺乏，不仅影响骨髓造血、引起 贫血，而且对神经、消化、心肺以及肌肉 等都有不良影响。,细胞色素 C 细胞色素氧化酶还原酶 过氧化酶 琥珀酸脱氢酶 黄嘌呤吡啶氧化酶 还原型二磷酸吡啶核苷脱氢酶 醛基辅酶A脱氢酶 酪氨酸羟化酶,含铁的酶、辅酶：,正常铁的代谢与动力学,铁在各部位的含量健康成人体内含铁总量为34.5克其中：65%铁(约23克)组成血红蛋白 5%铁(约0.15 0.23克)含在肌红蛋白和 各种酶中 30%铁(约1 1.5克)为贮存铁，存在于 骨髓与肝脏,铁的来源,正常人体从食物中摄入铁约 1mg/d 外源性：食物中 瘦肉、蛋类、动物肝脏、豆类、海带、木耳、香菇等。奶类含铁
3、量低。内源性：衰老和破坏的红细胞，每天可供 给人体再利用铁21mg。咖啡、蛋类、植物纤维素抑制铁吸收，茶、菠菜内含鞣酸与铁形成难溶性络合物，随粪便排出。,铁剂在体内的吸收过程,胃、十二指肠和空肠上段是铁的最佳吸收部位。吸收的前提是可溶状态的铁与配体结合形成一种复合物，酸性环境尤佳。,铁参与红细胞的发育过程,JH Brock et al.Iron Metabolism in Health and Disesase.1st edition.London.England:W.B.Saunders Company Limnited;1994.,CKD患者红细胞的产生至少需要三个条件：需要有足够的造血干
4、细胞和刺激RBC产生的足够的EPO造血原料充分，尤其是足够的铁的存储。有效的铁的利用及输送(从储存部位释放，由转铁蛋白运送到造血的骨髓进入原始RBC)因此若有铁的储存减少，铁的转送利用障碍，即使有了EPO还是不能造血，贫血仍不能纠正。,铁缺乏,在EPO治疗肾性贫血中,铁存储减少，是说明机体绝对缺铁。相对缺铁或功能性缺铁铁存储不少，但是铁的利用和输送障碍，不能为骨髓有效利用骨髓对铁的需要超过了红细胞生成时所能得到的铁量。接受EPO治疗，而未输血的血透患者，几乎都存在铁的缺乏，需要补充铁剂。,CKD患者缺铁的发生率,根据瑞金医院、华山医院等7家医院的统计报告*：460例CRF患者，缺铁的发生率为7
5、7.6%绝对缺铁发生率为12.17%相对缺铁发生率为65.43%*中华内科杂志 2000(39)6：380-383,CKD-HD患者缺铁的原因,反复HD失血：透析器、管道的剩血，破膜，管道堵塞而失血，内瘘失血，化验抽血等。长期HD，肝素应用而致出血，胃肠道出血等.饮食中铁摄入不足，营养不良及尿毒症胃肠功能低下，铁的吸收减少，生物利用度低。代谢性酸中毒，血与组织pH低下，铁的转运减少，分离增多，铁的吸收减少。促红素的应用，造血增加对铁的需要量相对增加。,如何监测缺铁？,铁缺乏阶段,铁缺乏（第一阶段）：骨髓与肝脏中的铁储存减少。Hb水平正常。铁缺乏性红细胞生成（第二阶段）：血红蛋白分子中的血红素部
6、分铁缺乏，使红细胞生成速度减慢。Hb开始下降，血清铁、TSAT 降低，总铁结合力升高，Hct基本正常。缺铁性贫血（第三阶段）：铁蛋白、转铁蛋白饱和度显著降低，铁储存耗竭。Hb水平下降。,常用的评估“缺铁”的几项化验,血清铁(Serum iron SI)可在一定程度上反映循环中的铁量，包含可供形成红细胞的Hb，但是因为变化甚大，不能单独作为铁的评估指标。因SI昼夜变化大，影响因素多，波动范围 可达20 30%，受感染、风湿病、肿瘤、个体差异等影响，所以判断价值小。正常值：10 30umol/L,血清铁蛋白 serum ferritin SF,代表体内贮存铁状况，如储存于肝、脾、骨髓、网织内皮细胞
7、中的铁，是判断缺铁的重要指标血清铁蛋白水平过低或过高，可以用来最精确地判断铁缺乏或铁负荷过重 急性期反应蛋白，急性炎症时升高。转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白越低，病人铁缺乏的可能性越大；而转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白越高，病人铁缺乏的可能性越小 正常值：20 180ug/L（ng/ml）,转铁蛋白 Transferrin TF,转铁蛋白:铁与血浆中1球蛋白结合而成，是表示铁的转运,并不是缺铁的直接代表。循环中唯一能将铁从储存库转运到骨髓的蛋白质转铁蛋白有两个与铁结合的位点，用来将铁从储存部位转移至红系祖细胞。反映体内转运铁的数量、骨髓可利用铁的数量正常值：2.52 4.29g/L,总铁结合力(TIB
8、C)：,Total iron-binding capacity正常值：5070umol/L 能与血浆中转铁蛋白全部结合时铁的总量。血清中的铁与转铁蛋白结合成复合物形式存在。转铁蛋白只有1/3被铁饱和,尚有2/3的转铁蛋白未与铁结合。当转铁蛋白全部与铁结合时，铁的总量即为总铁结合力。它代表铁的总量与转移的铁。,转铁蛋白饱和度(TSAT),Transferrin Saturation 20%血清铁 100 总铁结合力转铁蛋白饱和度反映可以用来生成红细胞可获得的铁 是代表铁的利用 它反映了可用于红细胞生成的铁 是判断功能性缺铁的重要指标,低色素性红细胞的百分比,“低色素性红细胞”是指红细胞内血红蛋
9、白的含量低于28g/L的红细胞。它与整个红细胞数之比，是与红细胞内 铁的含量有关，是缺铁的重要指标。正常人或未接受EPO治疗的患者，此百 分比小于2.5%。当低色素性红细胞百分 比大于5-10%时说明有缺铁。,铁缺乏诊断标准,功能性铁缺乏：铁储备所释放的铁不能满足骨髓红细胞生成的巨大需要时。血红蛋白对EPO 应答不充分低色素红细胞百分比（HRC）510%，早期、敏感指标转铁蛋白饱和度(TSAT)20%网织红细胞血红蛋白容量（CHr）29pg/细胞MCV和 MCHC 降低对静脉铁剂治疗有反应绝对铁缺乏：铁蛋白 20-100g/L(ng/ml),体内铁代谢的监测,在EPO治疗初期及增加EPO剂量时
10、，静脉补铁患者应每月复查一次TSAT及SF达到目标Hb、Hct后，至少每3个月复查一次TSAT及铁蛋白如静脉补铁每周大于1000mg时，在复查铁代谢指标前应停药2周，补铁剂量在200500mg/周时，应停药7天。补铁剂量在100125mg/周，无须停药。未接受EPO治疗，且TSAT 20%、铁蛋白100g/L的患者，应3-6个月评价一次。,如何补铁?,铁剂的使用,1,HD-CKD患者：SF200ng/ml;和TSAT20%，或CHr（网织红细胞血红蛋白量）29pg/cell。,2,ND-CKD和PD-CKD患者：SF100ng/ml;和TSAT20%。,铁剂治疗的目标：,缺铁的治疗,纠正缺铁的
11、原因 选择口服铁剂，简便，患者依从性较好 但疗效与剂量矛盾突出，副反应大，耐受性差，CRF中难以达到理想的Hb效果 大部分患者需要静脉补铁，才能满足 EPO治疗 的需要 因此美国肾脏病基金会透析指南(DOQI)认为只有采用静脉补铁才符合要求。,口服铁剂,如果使用口服铁剂，应是离子形式的铁盐。服用铁剂前两个小时内或后一个小时吃饭，都会导致铁的吸收减少一半。维生素C不能提高亚铁离子的吸收。病人如果不能耐受口服铁剂，可以采用较小剂量、多次使用，以及开始低剂量、缓慢增加达到目标剂量的方法，并可试用不同的制剂，睡前服药等。口服铁剂在儿童的标准剂量为元素铁23mg/(kg.d)。口服液体剂型的铁剂对于小儿
12、病人比固体剂型更易接受,口服铁剂的缺点,含铁率低，生物利用度低，疗效差 硫酸亚铁 20%，葡萄糖酸铁 11.5%，速立菲 34%，力蜚能 46%，消化道症状明显，发生率高，患者难以耐受较大剂量。肾衰患者胃肠道吸收障碍，即使每天服用200mg 元素铁，仍不能满足EPO治疗时铁的需要。口服铁的其他副作用：口腔异味、牙齿着色、感染、心血管并发症等。,剂量与方法,根据美国K/DOQI，2000推荐,至少每3个月复查铁代谢情况,血清铁蛋白SF100ug/LTSAT 20%,静脉铁剂治疗,是,是,否,静脉用铁剂方案,绝对铁缺乏的成年血液透析病人静脉使用右旋糖酐铁或葡萄糖酸铁治疗方案为，每次透析时静脉注射1
13、00mg或125mg，分别10或8次 对于维持性铁剂治疗及功能性铁缺乏的治疗及预防，推荐方案为每周静脉注射右旋糖酐铁25100mg共10周，或每周31.25125mg葡萄糖酸铁共8周 儿童应用静脉铁剂的剂量应根据体重调整（儿童血液透析病人推荐使用右旋糖酐铁剂量：十次为一个疗程）,静脉铁剂的应用,对右旋糖酐氢氧化铁(科莫非)与口服琥珀酸亚铁进行比较的随机、对照、多中心研究来看，静脉注射右旋糖酐铁可以有效地纠正维持性血液透析患者的铁缺乏，显著改善rHuEPO的治疗效果，明显提高Hb和Hct的水平 静脉注射右旋糖酐铁引起的不良反应包括与剂量相关的关节痛、肌痛以及与剂量无关的特异性反应(过敏反应及低血
14、压)。指南建议对血液透析病人以及对于口服铁剂效果不佳或不能耐受的非透析及腹膜透析病人，可选择应用静脉注射铁剂。,同组CRF患者口服与静脉补铁的疗效比较,*:p0.05*p:0.001#p 0.05:Su-Chiun Wu et al；Acta Nephrologca 1996:10:70-74,静脉铁剂纠正贫血的益处,减少住院天数，降低死亡率1,2减少透析费用3改善心功能参数(LVH、心脏输出指数)3-5提高生活质量6身体机能和生命活力的提高安全感、饮食和睡眠习惯的提高提高了大脑的认知功能7减少功能性铁缺乏阻碍EPO的效能8,5、Powe NR et al.J Am Soc Nephrol.1
15、994 Jan;4(7):1455-65.6、Cannella G et al.Nephrol Dial Transplant.1991;6(1):31-7.7、Evans RW et al.JAMA.1990 Feb 9;263(6):825-30.8、Henry DH.Oncologist.1998;3(4):275-278.,1、Churchill DN et al.Clin Nephrol.1995 Mar;43(3):184-8.2、Carletti P et al.Kidney Int Suppl.1993 Jun;41:S70-1.3、Sikole A et al.Artif O
16、rgans.1993 Dec;17(12):977-84.4、Pickett JL et al.Am J Kidney Dis.1999 Jun;33(6):1122-30.,铁的最佳状态,serum ferritin 200500mg/l hypochromic red cells 2.5%TSAT 3040%,CHr 35 pg/cell.,个体化治疗,总铁剂量=体重（kg）(目标血红蛋白-实际血红蛋白)(g/l)0.24+体内储备铁(mg)血液体积：70ml/kg体重 7%体重，血红蛋白中铁含量：0.34%，常数0.24=0.0034 0.07 1000mg体内储备铁：500mg(15m
17、g/kg体重)例：70kg(110-70)0.24+500=1172mg铁,2004年欧洲关于CKD患者贫血的治疗最佳指南铁剂治疗建议,CKD 患者合并慢性贫血，Hb如下时，应考虑进行有关贫血诊断的检查。成年女性 70岁的男性 11.0g/dl，或者在治疗开始4个月内达到这个目标。,EBPG,铁剂治疗建议,在应用促红细胞生成素刺激剂对CKD患者治疗前，应对下列指标进行评价：Hb 贫血程度MCV MCH 贫血类型网状红细胞绝对数 红细胞生成活性铁蛋白 铁储存评价HRC TSAT CHr 功能性铁缺乏评价CRP 炎症评价对透析患者还应对透析频率、充分性、EPO剂量进行评价。,EBPG,贫血的铁剂治
18、疗,建议：CKD患者如合并肾性贫血并接受红细胞生成刺激剂（ESA）治疗。无论是何种透析状态，均应补充铁剂以维持或达到指南中提到的靶目标。HD患者一般比非血透者需要的补铁量要大。（B级证据）建议：因尿毒症病人口服铁剂吸收差，故静脉注射是CKD患者的最佳补铁途径。（A级证据）,EBPG,贫血的铁剂治疗,建议：静脉补铁治疗目前尚无确切的最佳给药频率能被推荐。（C级证据）每周、或每月一次，100-200mg/次每次透析后20-60mg 建议：在ESA治疗的最初6个月里，理想的静脉铁剂注射量是25-150mg/W。（B级证据）一个随机研究，在两周内给予400-600mg的负荷量，之后再给25-150mg
19、/W，疗效优于没有负荷剂量的相同方案。透析前患者每周一次200mg，共五次。,EBPG,理想铁剂治疗的标准,高生物活性、高含铁量毒性最低大剂量治疗的可能性病人顺应性高最经济可医保报销,注射铁剂的发展历史,1950年代早期:大分子右旋糖酐铁上市.(目前在欧美已没有销售)1950年代:葡萄糖酸铁在欧洲上市.(商品名是:Ferrlecit)1990年代:蔗糖铁上市.(商品名:Venofer维乐福)1992：低分子右旋糖酐铁面世-Infed 在美国上市.2001：低分子右旋糖酐铁-Cosmofer在欧洲上市.全球已有50多个国家上市Cosmofer2003年:科莫非在中国上市,静脉铁剂种类,右旋糖酐铁
20、，葡聚糖铁，科莫非 CosmoFer 低分子右旋糖酐氢氧化铁复合物注射液 100mg/支，2ml，分子量150,000道尔顿，大分子右旋糖酐铁，分子量265,000-400,000道尔顿。副作用1/8，节省EPO 35-46%,静脉铁剂种类,葡萄糖酸铁 Ferrlecit 62.5mg/5ml蔗糖铁 Venofer 维乐福（瑞士生产，诺华公司代理销售）100mg/5ml,氢氧化三铁蔗糖复合物,右旋糖酐铁,蔗糖铁,葡萄糖酸铁,化合物的稳定性,高,中,低,化合物的稳定性,化合物的稳定性,毒性低毒性低毒性高-肝脏内无坏死肝脏内有坏死-无游离铁释放有游离铁释放DIAR过敏反应无DIAR或类过敏反应-D
21、IAR：右旋糖酐过敏反应,静脉铁制剂,Geisser et al.(1992)Drug Research,42:1439-1452,Charytan et al.,AJKD(2001)37,300-7,静脉用铁的制剂,肾性贫血治疗指南,2000年，Kidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO)KDOQI guidelines in 2003 2004,European Best Practice Guidelines(EBPG)2006年，National Kidney FoundationKidney Disease Outcome Quali
22、ty Initiative(NKF-KDOQI)guidelines 2008年，to change the name EBPG to European Renal Best Practice(ERBP),it is difficult to generate real guidelines because of the lack of sufficient evidence.,Targets for iron therapy,In 2004,EBPG recommended lower limits of ferritin and TSAT of,respectively,100 ng/ml
23、 and 20%,with target ranges of respectively 200500 ng/ml and 3050%.In 2006,KDOQI defined the lower ferritin limit on the basis of CKD status 100 ng/ml(in non-HD-CKD)200 ng/ml(in HD-CKD);if serum ferritin levels are 500 ng/ml,iron administration should be discouraged.,Nephrology Dialysis Transplantat
24、ion 2009 24(2):348-354;,血红蛋白 靶目标值,Nephrology Dialysis Transplantation 2009 24(2):348-354;,临床研究CREATE,Two large-scale randomized trials studying the effect of complete anaemia correction on mortality in patients not on dialysis were published in November 2006.In the CREATE study,603 patients with sta
25、ge 3 and 4 CKD and mildmoderate anaemia were randomly assigned to a target Hb range of 1315 g/dl(normal range)10.511.5 g/dl(subnormal range).During the 3 years of the study,the number of cardiovascular events was not significantly different between the two groups(58 versus 47)and there was no differ
26、ence in the frequency of death from any cause or cardiovascular causes,nor in the incidence of hospitalization.However,patients randomized to complete anaemia correction had a shorter time in need of dialysis.,临床研究CHOIR,The CHOIR study was an open-label trial in which 1432 CKD patients were randomly
27、 assigned to achieve an Hb level of 14.3 g/dl or 11.3 g/dl.The median duration of the follow-up was 16 months,but the trial was stopped early for safety and futility because it had become unlikely that the group randomized to the higher Hb target would obtain any benefit and was associated with an i
28、ncreased risk of reaching the primary composite end-point(death,myocardial infarction or hospitalization because of congestive heart failure or stroke).in the higher Hb target group were at significantly greater risk of all-cause mortality and arterio-venous access thrombosis.,An Evidence Review Tea
29、m analysed,all data from randomized controlled trials of anaemia management in CKD,including CREATE,CHOIR and four additional studies not included in the previous update.Combining mortality outcomes from eight studies involving 3038 subjects with non-dialyzed CKD revealed no difference between the h
30、igher and lower Hb target,but combining adverse cardiovascular events from six studies involving 2850 subjects showed an increased risk among the patients assigned to the higher Hb targets(a RR of 1.24,95%CI 1.021.51),New ESAs,The 2004 revision of EBPG and the 2006 KDOQI guidelines made recommendati
31、ons concerning the use of the three ESAs available at that time:epoetin alpha,epoetin beta and darbepoetin alpha.Since then,two other ESAs have been introduced:epoetin delta and continuous erythropoiesis receptor activator(CERA).,Nephrology Dialysis Transplantation 2009 24(2):348-354;,Among dialysis
32、 patients,combining mortality(four studies,2391 subjects)or cardiovascular outcomes(three studies,1975 subjects)showed no statistically significant difference between the higher and lower Hb level.,NKF-KDOQI working group,its recommendations by stating that the Hb target in patients receiving ESAs s
33、hould generally be 1112 g/dl and not 13 g/dl because the possibility of causing harm weighs more heavily than the potential of imp-roving the quality of life and decreasing transfusions,小结,肾性贫血导致慢性肾衰病人的心血管疾病的独立危险因素肾性贫血增加了ESRD病人的住院率和死亡率肾性贫血增加了ESRD病人的中风危险因素静脉铁剂EPO是治疗肾性贫血的重要方法合理选择和应用静脉铁剂，使病人获得最大利益。应注意监
34、测铁状态，防止出现铁超负荷。,谢谢大家,总人口和透析病人心血管疾病死亡率的比较,Foley et al.Am J Kidney Dis 1998.,最佳补铁目标值,SF：200 500ug/LTSAT:30 50%低色素性红细胞%：小于2.5%警戒补铁水平：为了避免铁剂的毒副作用，SF不应大于800ug/L,TSAT不应大于50%,口服与静脉补铁的疗效比较,对17例HD患者，伴绝对缺铁或功能性缺铁的肾性贫血先口服硫酸亚铁320mg(元素铁100mg/日)治疗3-6个月，测定贫血与铁代谢指标停药一个月，复测上述指标，因疗效不佳，开始静脉铁剂治疗右旋糖酐铁100mg，每次血透后静滴，共10次，比较
35、二者的疗效。,:Su-Chiun Wu et al；Acta Nephrologca 1996:10:70-74,铁剂与副作用,铁与感染铁与心血管并发症铁与氧化应激,贫血和心血管疾病：互为因果,Metivier F,et al,Nephrol Dial Transplant,2000;15(suppl 3):14-18,小结,CRF患者缺铁发生率高，缺铁不仅是引起贫血而且影响EPO的疗效。SF、TSAT是评估CRF患者缺铁的二项最常用和简便的指标，应定期(每13月)检测。SF100200ug/L TSAT20%均提示患者缺铁。SF100ug/L或合并TSAT20%,为绝对缺铁。SF正常或偏高,
36、TSAT20%为功能性缺铁(相对缺铁)。,贫血是导致心衰的独立危险因素,荟萃研究，N=432;平均跟踪时间：41个月Harnett JD et al,KI 47(3):884-890,1995,贫血增加了中风的危险因素,Abramson JL,et al.KI 2003;64:610-615,CKD、ESRD患者GFR的研究,GFR(ml/min/1.73m2),Go et al,NEJM 351(13):1296-1305,2004,CKD、ESRD患者GFR的研究,Go et al,NEJM 351(13):1296-1305,2004,炎症反应和氧化应激反应SPACE 的结果,Oberg
37、 et al,KI 65(3):1009-1016,2004,影响EPO疗效的因素,缺铁EPO剂量、疗程叶酸、B12等造血原料不足营养不良感染及炎症慢性出血铝中毒严重的继发性甲旁亢、纤维性骨炎,多发性骨髓瘤与其他恶性肿瘤血红蛋白病(地中海贫血、镰状细胞贫血)溶血ACEI的应用与血透相关的因素透析不充分、膜的生物不相溶性、透析用水质量产生EPO抗体、纯红细胞性再障,EPO抗体：纯红细胞性再障,铁储备充足时(缺铁纠正后)，用了足够剂量的EPO(3000IU/kg/周皮下，4500IU/kg/周静脉)足够疗程(46 月)后，仍不能达到Hb/HCT目标值(Hb1112g/dl Hct3336%)网织红细胞计数减少骨髓检查提示仅有红系造血障碍的，白细胞、血小板系统正常 患者血清中能检出抗EPO抗体,Rh-EPO抗体,1995年Peces等报告了HD患者开始使用EPO剂量为20u/kg,每周3次有良好反应。治疗12个月后，尽管剂量增加到35-50u/kg,每周3次，也无缺铁等其他因素，Hb、Hct仍无提高用酶联免疫法测定，发现该患者血清中存在抗rh-EPOIgG抗体，用强的松30mg/d治疗后，抗体浓度降低，且贫血改善现已有Rh-EPO抗体测定方法但Rh-EPO治疗后，能否一定诱导机体产生IgG抗体，产生EPO抵抗有待研究,透析用水质量对贫血的影响,
