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1、生存分析与Cox回归分析,一、基本概念,生存时间（survival time)：疾病治疗的预后情况，一方面看结局好坏，另一方面还要看出现这种结局所经历的时间长短。所经历的时间称为生存时间。完全与不完全数据 一部分研究对象可观察到死亡，从而得到准确的生存时间，所提供的信息是完全的，称为完全数据；另一部分病人由于失访、意外事故、或到观察结束时仍存活等原因，无法知道确切的生存时间，它提供了不完全的信息，称为不完全数据（截尾数据、删失数据:censor data）。,始点终点,始点终点,生存分析(survival analysis)：生存时间一般是通过随访收集。不完全数据提供了部分信息。须要用专门的方
2、法进行统计处理，这类统计方法起源于对寿命资料的统计分析，故称为生存分析。,二、生存分析的主要内容,第一，描述生存过程 研究生存时间的分布特点，估计生存率，生存曲线；第二，比较生存过程（假设检验）对两组或多组生存率进行比较；第三，影响生存时间的因素分析 了解影响生存过程的主要因素为改善预后提供指导。,例在对资料进行描述时：5名癌症患者存活时间（月）6 10 14 20 20 n=5 平均生存时间,mean=18，median=,7 8+25 35+50 当有截尾数据时，?,Kaplanmeier生存率曲线图,三、Cox回归分析（Cox regression),影响生存时间的长短不仅与治疗措施有关
3、,还可能与病人的体质,年龄,病情的轻重等多种因素有关。如何找出它们之间的关系呢？对生存资料不能用多元线性回归分析。1972年英国统计学家Cox DR.提出了一种能处理多因素生存分析数据的比例危险模型(Coxs proportional harzard model)。,表 多元线性回归分析的数据结构实验对象 y X1 X2 X3.XP 1 y1 a11 a12 a13 a1p 2 y2 a21 a22 a23 a2p 3 y3 a31 a32 a33 a3p n yn an1 an2 an3 anp 其中：y取值是服从正态分布,多元线性回归模型,通过实验测得含有p个自变量x1,x2,x3,xp及
4、一个因变量y的n个观察对象值,利用最小二乘法原理,建立多元线性回归模型:其中b0为截距,b1,b2 bp称为偏回归系数.bi表示当将其它p-1个变量的作用加以固定后,Xi改变1个单位时Y将改变bi个单位.,SPSS实现逐步回归方法：,操作过程：Analyze-Regression-Linear-y选入Dependent-x1、x2、X3选入Independent-Stepwise-options-ok,表2 Logistic回归模型的数据结构实验对象 y X1 X2 X3.XP 1 y1 a11 a12 a13 a1p 2 y2 a21 a22 a23 a2p 3 y3 a31 a32 a33
5、 a3p n yn an1 an2 an3 anp 其中：y取值是二值或多项分类,定义：为Logistic变换，即：,SPSS操作步骤:,Analyze-Regression-Binary Logistic-Dependent框(y)-Covariates框（x1,x2,)-ok,设含有p个变量x1,x2,xp及时间T和结局C的 n个观察对象.其数据结构见表3。表3 COX模型数据结构实验对象 t C X1 X2 X3.XP 1 t1 1 a11 a12 a13 a1p 2 t2 0 a21 a22 a23 a2p 3 t3 0 a31 a32 a33 a3p n tn 1 an1 an2 a
6、n3 anp,1、数据结构,（1）风险率(hazard rate):患者在t时刻仍存活，在时间t后的瞬间死亡率，以h(t)表示。,3、COX回归模型（Cox regression model),（2）COX回归模型的构造,多元线性回归模型：,设不存在因素X1、X2、Xp的影响下，病人t 时刻死亡的风险率为h0(t),存在因素X1、X2、Xp t的影响下，t时刻死亡的风险率为h(t).用死亡率的比 h(t)/h0(t)代替P/（1-P）即得。,Logistic回归模型：,（3）Cox比例风险回归模型,ln（h(t)/h0(t)）=1x1+2x2+pxp参数 1，2，p称为偏回归系数，由于h0(t
7、)是未知的，所以COX模型称为半参数模型。,COX比例风险函数的另一种形式：h(t)=h0(t)exp(1x1+2x2+pxp),变量xj暴露水平时的风险率与非暴露水平时的风险率之比称为风险比hr(hazard ratio)hr=ei,（4）流行病学意义,hr风险比相对危险度RR,（5）Cox回归模型的检验,对Cox模型的检验采用似然比检验。假设为H0：所有的i 为0，H1：至少有一个 i 不为0。将Ho和H1条件下的最大部分似然函数的对数值分别记为 和可以证明在H0成立的条件下，统计量 2-2-服从自由度为p的2分布。,（6）Cox模型中回归系数的检验,假设为 H0：，其它参数固定；H1：，
8、其它参数固定。H0成立时，统计量 Z bkSE(bk)服从标准正态分布。SE(bk)是回归系数bk的标准误。,3、Cox回归模型的作用,（1）可以分析各因素的作用（2）可以计算各因素的相对危险度（relative risk，RR)（3）可以用 1x1+2x2+pxp(预后指数）估计疾病的预后。,4、筛选变量（逐步COX回归分析）,（1）向前法(forward selection),（2）后退法(backward selection),（3）逐步回归法逐步引入-剔除法（stepwise selection)SPSS实现方法与Logistic回归相同,Enter和Remove的确定同前,调试法：P
9、从大到小取值0.5，0.1，0.05，一般实际用时，Enter，Remove应多次选取调整。,例.某医师对1988年收治的16例鼻腔淋巴瘤患者随访了13年，数据见表7，试作COX回归。,表2 鼻腔淋巴瘤患者随访资料编 项目登记 观察记录 整理 号 性别 年龄 分期 鼻血 放疗 化疗 开始日 终止日 结局 生存天数 1 1 45 2 2 0 1 88-1-17 89-8-17 1 578 2 0 36 2 2 0 1 88-1-21 92-4-17 1 1549 3 0 45 2 0 1 0 88-2-2 90-12-31 0 4717 0 51 2 2 1 0 88-12-1 95-5-22
10、1 2363 注：性别1为男性、放疗1表示采用，0表示未采用、结局1表示死亡。,3.SPSS 软件实现方法,FileOpen相应数据(已存在)Analyze SurvivalCox regression Time(dat)Status Define event single value(1)Continue Covariates(自变量）method FkwardContinue,OptionsCorrelation of estimate Display modelat last stepEntry-removal(0.05,0.10)Maximum iterations(20)Contin
11、ueOK,Zhubu:Block1:Method=Forward Stepwise(Wald),解 释,设第i个因素的回归系数为bi，对应的风险比(risk ratio,记为RRi）:RRi=exp(bi),表示该因素每增加一个单位时，风险度改变多少倍。在本例中放疗X5，取值0和1，b=-1.589,RR=0.204,表示因子水平1与0比较，前者的风险度是后者的0.204倍（20.4%），提示“放疗”是有利因素。“鼻血”X4取值是0、1、2，b=1.38,RR=3.979,表示因子水平每增加1个等级，风险度增加3.979倍，提示“鼻血”是不利因素。,谈思路,输卵管注药绝育术是一种经宫颈往输卵管
12、注入小剂药物使之闭塞而达到节育目的一种女性非手术绝育技术。该术在我国历经30余年的发展，并得以广泛应用。但其有效性、安全性问题始终受到医学界关注。输卵管注药绝育术多中心临床研究在1986年4月至1991年6月开展。被接纳进入该研究的共有1705名受术合格对象。,术时按随机原则将复方苯酚糊剂(PAP)和显影苯酚胶浆(PM)分配给受术对象，PAP组871名，PM组834名。手术后7-14天、3个月、1年、2年及5年进行随访调查。最后共失访27例，更换其他避孕方法6例，因病死亡2例，因子宫肌瘤行全摘术2例。对随访资料采用COX回归分析。,临床随访研究的缺点:,随访研究容易造成失访。当失访率高于50时，研究失败；随访时间可能很长；各组间不易达到均衡一致，缺乏可比性；常伴有主观因素的影响，盲法观察不易实施。,
