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1、早产儿呼吸暂停,尽管近年来人们对早产儿呼吸暂停（apnea）病理生理改变的理解有了很大的加深，但严重反复发作的呼吸暂停可导致脑损伤，有报道胎龄小于32周早产儿呼吸暂停和心动过缓发作的天数与3岁时神经系统发育异常密切相关。所以新生儿重症监护病房仍然要花大量的时间对呼吸暂停发作进行监测、评估和管理。,一、呼吸暂停定义及发生率,定义：早产儿呼吸暂停是指呼吸暂停时间20秒，常伴有心率减慢100次/min及发绀，可分为继发性和原发性。,原发性呼吸暂停是指由于呼吸中枢发育不完善、无明显发病因素所致的呼吸暂停。继发性呼吸暂停是指因各种不同基础疾病及其他附加因素所致的呼吸暂停，常见情况有组织供氧不足、感染性疾
2、病、中枢神经受损、代谢紊乱、环境温度不稳定、高胆红素血症、气道梗阻、剧烈疼痛及母亲用过量麻醉止痛药、ROP检查过程中等。,发生率：与胎龄有密切的关系，大多数发生于胎龄小于30周的早产儿。原发性呼吸暂停与胎龄的关系 胎龄 呼吸暂停发生率（%）28周 90 3033周 50 3435周 7 36周,因此，原发性呼吸暂停多指早产儿呼吸暂停。阻塞性呼吸暂停早产儿原发性呼吸暂停分为 中枢性呼吸暂停 混合性呼吸暂停。,中枢性呼吸暂停患儿没有自主呼吸或呼吸动作，但无呼吸道阻塞。阻塞性呼吸暂停有呼吸动作，但是缺乏上部气道开放的神经肌肉控制，尽管患儿持续进行呼吸动作，气流仍无法进入患儿肺内。混合性呼吸暂停是中枢
3、性、阻塞性两种呼吸暂停的联合。它可以中枢性或阻塞性呼吸暂停任一种形式开始，以后可以两种交替或同时存在。三种呼吸暂停的发生率以混合性最多，占53%71%。阻塞性和中枢性分别为12%20%及10%25%。,二、呼吸暂停的病因及病理生理,（一）原发性呼吸暂停原发性呼吸暂停主要与早产儿中枢神经和呼吸系统发育未成熟有关。1呼吸中枢的组织结构及功能不成熟，神经冲动传出较弱，任何细微的干扰均可发生呼吸调节障碍；2呼吸系统解剖结构发育未完善，肺泡通气量、潮气量较小，肺代偿能力较差，肺牵张反射较弱，当呼吸负荷增加时不能有效延长吸气时间。,呼吸反射调节和化学调节的成熟度。延髓中枢化学感受器二氧化碳的敏感性；早产儿
4、对二氧化碳的通气反射减弱，导致了呼吸中枢化学感受器的减弱。早产儿肺牵张反射中枢的阈值较低，肺刺激感受器功能不成熟，肺的扩张与缩小反射不能有效的调节呼吸频率。,呼吸模式的影响。未成熟儿呼吸的主要特征是其呼吸模式的多样性，其中包括周期性呼吸。周期性呼吸中呼吸频率和潮气量的周期性变化主要归因于呼吸中枢调控的不稳定性，这在早产儿中极为常见，以至于可以视其为正常。40%50%的早产儿出现周期性呼吸，发病率随着新生儿的不成熟程度剧增，有周期性呼吸的早产儿约半数转化为呼吸暂停。,呼吸调控与睡眠时相。早产儿的睡眠时相与呼吸调控间存在密切的联系。早产儿睡眠时相：睡眠活跃期（REM）模糊期（或过渡期）睡眠的平稳期
5、。呼吸暂停主要发生在睡眠活跃期（REM）和模糊期（或过渡期），而在睡眠的平稳期呼吸运动表现出典型的规律性，仅有轻微的潮气量和频率的改变，故呼吸暂停在此期很少见。,睡眠活跃期呼吸暂停的发生机制：此期的胸壁运动以双向运动（或称矛盾运动）为主，换句话说，在此期吸气时腹壁向外扩张而胸壁向内运动，而在平稳期胸廓和腹壁是同时向外扩张的。这种矛盾的胸壁运动导致肋间肌收缩减弱，多见于早产儿。同时在此期也观察到功能残气量出现下降和氧分压下降610mmHg，这两种效应均会导致早产儿更易发生呼吸暂停。睡眠活跃期对二氧化碳反应减弱。以上3点联合起来使得早产儿更易发生呼吸暂停，并可使其终止呼吸暂停的能力下降。,胃食管返
6、流与早产儿呼吸暂停。,呼吸暂停与胃食管反流的关系已被临床高度重视，这主要是因为：呼吸暂停常发生于餐后，而此时常易发生胃食管反流；动物实验提示，将少量液体导入喉部时，可刺激喉部化学感受器，引起反射性呼吸暂停；通过食道pH的监测发现，在胃食管反流后易发生呼吸暂停；有报道提示胃食管反流后即刻出现呼吸暂停，在美国约19%的呼吸暂停者接受促胃动力药治疗。,内啡肽在发病中的作用。,内啡肽（-EP）是内源性阿片肽家族中的一员，主要在垂体合成，外周组织如胎盘、肺也能合成及分泌。它对呼吸的抑制作用主要是通过降低脑干神经元对二氧化碳的敏感性，抑制通气功能。它对心血管系统的影响主要是与心血管调节中枢神经核上的阿片受
7、体结合，降低交感神经的紧张性而引起血压下降及心率减慢。有研究发现，早产儿呼吸暂停时血浆及脑脊液中-EP浓度明显升高，应用阿片受体拮抗剂纳洛酮治疗可使呼吸暂停持续时间缩短。提示-EP可能参与了早产儿呼吸暂停的病理生理过程。,前列腺素样物质在发病中的作用。,内源性前列腺素样物质可能在呼吸暂停的发病过程中起作用，其机制可能是PGE2与EP3受体结合，阻止cAMP积累，使细胞内cAMP水平下降，引起呼吸抑制。,（二）继发性呼吸暂停,1病因组织供氧不足，包括引起低氧血症的肺部疾病、严重贫血、休克、某些先天性心脏病。感染性疾病，如败血症、化脓性脑膜炎、NEC。中枢神经系统功能紊乱，如窒息后缺氧缺血性脑损伤
8、、脑水肿、颅内出血、红细胞增多症及抽搐等。代谢紊乱，如低血糖、低血钙、低血钠、高血钠及酸中毒等。环境温度过高或过低，影响患儿发热或低体温。母亲用过量麻醉止痛剂。高胆红素血症并发核黄疸。,2病理生理改变,低氧血症和（或）酸中毒可抑制发育不完善的呼吸中枢兴奋性，产生呼吸暂停。呼吸道分泌物的堆积和支气管壁黏膜肿胀气道阻力增加增加呼吸功来代偿，新生儿呼吸功的代偿能力很差，当呼吸负荷增加时，不能有效地延长吸气时间，改变气管压力和增加有效弹性进行代偿。这种呼吸反射功能上的不完善，是早产儿有呼吸道疾病时容易发生呼吸暂停的原因之一。,（三）脑性呼吸暂停,颅内出血中枢神经系统疾病 缺氧缺血性脑病的早期。轻微发作
9、型惊厥脑性呼吸暂停常同时伴有 肢体强直性惊厥机理：主要是原发性脑病引起颅内压增高，压迫呼吸中枢，抑制发育不完善的呼吸中枢兴奋性，产生呼吸暂停。,三、呼吸暂停的监护与评估,有呼吸暂停的高危新生儿尤其是小于34周胎龄的患儿都应给予心率、呼吸及血氧饱和度的监测。,1、应首先检查患儿有否呼吸暂停、心动过缓、发绀、肌张力及呼吸道梗阻等；2、及时给予触觉刺激等处理，如托背、摇床、弹足底等，或用气囊面罩加压呼吸。3、努力寻找呼吸暂停原因，如供氧不足、感染性疾病、中枢神经受损、代谢紊乱、环境温度不稳定、高胆红素血症、气道梗阻、剧烈疼痛及母亲用过量麻醉止痛药等。,当监护仪报警时我们应该做什么？,已发生RDS的患
10、儿在出生后的前几天较少发生呼吸暂停，若较早发生呼吸暂停就提示我们需要特别注意潜在的问题。应做以下工作：详尽了解病史，特别注意创伤性分娩、母体过度用药等；全面体查尤其是神经系统方面的异常体征；必要时辅以头颅B超、脑电图、MRI、血清生化或药物水平检测。,新生儿脓毒血症的患儿可能仅以呼吸暂停为唯一的或主要的临床表现，胎膜早破、恶臭味羊水或母亲发热的病史等可作为患儿呼吸异常的感染性因素。,环境温度的升高或降低可致呼吸暂停，那么我们就要对新生儿的环境温度做仔细的评估。,在做体格检查时还要特别注意携氧能力下降的临床征象，如苍白、休克或动脉导管未闭时的左向右分流。,呼吸暂停与代谢失衡也有关，如低血糖等，可
11、以通过简单的检测来确定，并通过纠正代谢异常来消除。,在早产儿尤其是极低出生体重儿无法查出明显的发病因素可考虑为原发性呼吸暂停。,四、治疗,呼吸暂停处理必须个体化。（一）病因治疗积极治疗原发病。对原发病病因比较明确者应针对相应的疾病进行治疗，如有低血糖、低血钙、低血镁等情况时应及时补充。胃食管反流、先天性心肺畸形予以相应的药物和手术治疗。,（二）一般治疗,1、加强仪器监护和医护人员密切观察病情。2、对危重患儿尤其是极低出生体重儿尽可能避免干扰，减少或避免不必要的操作，减少不良刺激，包括吸痰和穿刺操作。3、保持舒适安静的环境。4、避免环境温度过高或过低。,阻塞性呼吸暂停原因：是早产儿喉部气道容易塌
12、陷，如头部和颈部位置扭曲不正会加重气道阻塞；处理：应将患儿头部放在中线位置，颈部姿势自然，置轻度伸仰位，以减少上呼吸道梗阻。,对缺氧患儿给予适度的氧吸入保持血氧水平在合理的范围。在有些患儿适度提高红细胞比容可减少呼吸暂停的发生。早产双胞胎同温箱可减少呼吸暂停的发生。,（三）避免诱发异常反射,1、插鼻氧管或胃管动作应轻柔，鼻饲需缓慢推注或滴注，避免过强刺激咽喉引起反射性呼吸暂停。2、冷热刺激均使患儿耗氧量增加，加剧低氧血症，一般环境温度调节至中性温度的低限为宜。3、经鼻持续正压通气（NCPAP）能减少插管引起的相应并发症，已普遍应用于临床。,应用高流量（12.5L/min）的鼻导管通气治疗呼吸暂
13、停并与NCPAP作比较，结果表明，用两种方法治疗后，呼吸暂停发生次数、持续时间等无显著差异，说明高流量鼻导管通气与NCPAP一样有效，可作为治疗呼吸暂停的一种新的操作简单、廉价的方法。但要注意ROP的发生。,（四）刺激呼吸,1、一旦发现患儿发生呼吸暂停，应立即进行弹足底、摸脊背、软毛刷刷头、托背加唤醒等刺激呼吸。2、如未能奏效，出现青紫等，应立即气囊加压给氧。3、自动呼吸刺激仪可以反馈刺激呼吸，当呼吸暂停超过预先设置的时间，仪器可通过振动自动刺激患儿足底，使患儿出现呼吸。4、也可让患儿睡在定时波动的水床垫上，通过定时波动刺激内耳前庭的位觉，兴奋呼吸中枢。5、在温箱内放置令人愉快的香料，显示有治
14、疗价值。,（五）药物治疗,首先，积极预防和控制对呼吸中枢的损害（如颅内出血、低血糖等）。其次，提高呼吸中枢的兴奋性，常用的药物如下。,1茶碱,作用机制：可增加呼吸中枢对CO2的敏感性和膈肌收缩力。通过对呼吸系统的刺激作用，提高通气量，提高对CO2的反应，改善血气及降低呼吸暂停的发生率。氨茶碱：负荷量46mg/kg，静脉滴注，12小时后给维持量每次2mg/kg，每天23次，保持血药浓度在515g/ml，疗程57天。副作用：烦躁、心动过速、惊厥、尿量过多、脱水及高血糖等。当血药浓度超过46mmol/L时可能影响中性粒细胞活性而增加感染的机会。,2咖啡因,作用机制：减少呼吸暂停发生次数，降低CO2分
15、压。提高中枢吸气作用而提高每分通气量，且不改变呼气时间。研究表明，咖啡因较茶碱有更强的呼吸刺激作用，且副作用较少。其脂溶性高，故渗入脑脊液更迅速。咖啡因与茶碱比较，除了其维持量范围较广外，还没有剂量依赖性。咖啡因能迅速被早产儿吸收，口服剂量10mg/kg，在30分钟至2小时时，血浆浓度达到610mg/L，与茶碱相比，其血浆浓度波动范围较小。,枸橼酸咖啡因：,可以口服及静脉给药。负荷量10mg/kg（相当于20mg/kg的枸橼酸咖啡因）。24小时后给维持量2.5mg/（kg.d）（枸橼酸咖啡因为5mg/kg），每天1次，静脉滴注，使血药浓度维持在1020g/ml。,副作用：烦躁、惊厥。由于咖啡因
16、半衰期长，其血浆浓度波动较小，因此只需每周12次监测血浆浓度。注意：因苯基能与胆红素竞争结合白蛋白，所以苯甲酸钠咖啡因不能用于高胆红素血症的患儿。因咖啡因半衰期长，故在停药一段时期后，应观察是否药物浓度低于治疗水平时仍有呼吸暂停的发生。咖啡因的体内清除受年龄的影响，因此在停药后严密观察710天。有研究表明，长时间咖啡因治疗可增加氧及体能消耗，使患儿体重增长减慢。因此，在咖啡因治疗期间应增加热卡摄入。,3纳洛酮,作用机制：是阿片受体拮抗剂，可全面拮抗和阻断-EP（人内啡肽）对人体的生物作用，清除或减轻对人体细胞的损伤，针对性拮抗及阻断-EP对呼吸循环及中枢系统的抑制作用。主要用于母亲产前46小时
17、用过麻醉剂，如哌替啶者（母亲吸毒者禁用），或经氨茶碱治疗后效果不理想者。,用法：0.010.03mg/kg静脉推注，继而0.5g/（kg.min）持续静脉维持。国内主张0.1mg/kg静脉滴注，必要时46小时重复使用。,4多沙普仑,作用机制：是一种主要通过外周化学感受器作用而影响呼吸的较强的呼吸兴奋剂。当甲基黄嘌呤治疗呼吸暂停无效时应用，小剂量（0.51.0mg/kg）可刺激外周化学感受器，从而提高每分通气量、潮气量，大剂量时能对中枢系统产生兴奋作用。其半衰期为810小时。,用法：目前推荐剂量为12.5mg/（kg.h），持续静脉给药。当呼吸暂停发作频率减少时，可减量到0.50.8mg/（kg
18、.h），但只有静脉持续用药时，才能达到有效浓度。副作用：与茶碱相似，因某些多沙普仑制剂含苯甲基乙醇，因而在新生儿中应加以注意，慎重使用。,5无创呼吸支持及机械通气,鼻塞持续呼吸末正压通气（CPAP）：对频繁发作的呼吸暂停，可采用CPAP，使患儿气道持续保持呼吸末正压和功能残气量，以保持气道通畅，兴奋肺泡牵张感受器，减少呼吸暂停的发作，对频发的阻塞性或混合性呼吸暂停有很好的防治效果。压力一般用0.290.48kPa（35cmH2O）；吸入氧浓度0.250.4。,高流量（12.5L/min）鼻导管给氧也可达到与CPAP相似的疗效。无创呼吸支持方法（NIPPV）可用于治疗早产儿呼吸暂停，减少机械通气
19、的使用。,经上述处理后，呼吸暂停仍频繁发生者需用气管插管和机械通气。呼吸机参数一般不需要很高，初调值可为：FiO2 0.250.4，PEEP 0.29kPa(3cmH2O),PIP 0.981.47kPa（1015cmH2O），RR 2030次/min，TI 0.40.5秒。以后根据病情变化和血气分析结果调节参数。,早产儿呼吸暂停机械通气初调参数 PIP PEEP RR TI FR（cmH2O）（cmH2O）（bpm）（sec）（L/min）1015 24 1520 0.40.5 812,6出院计划及随访,治疗呼吸暂停患儿的重要举措：决定何时停止呼吸兴奋药的应用；是否需要在出院前撤除呼吸兴奋药
20、；给予家庭监护仪。,停药指征：如果呼吸暂停已消失且患儿体重在18002000g之间可考虑停止呼吸兴奋药治疗。当患儿呼吸暂停消失7天即停止治疗，而无需考虑年龄。如患儿停止呼吸兴奋药治疗后仍持续无症状，无需考虑后续治疗，可出院。,重新治疗。如停药后呼吸暂停再发，应重新予呼吸兴奋药治疗并作出决定是否带药出院或延长住院时间。,为了缩短住院时间而及早携带监护出院是可以接受的。对于在家中使用呼吸兴奋药并进行家庭监护尚有争议。,五、预后,预后取决于呼吸暂停的原因。由于发育未成熟而致的呼吸暂停预后好，由于IVH而致预后较差。在多数患儿，呼吸暂停消失后不伴长期缺陷。,新生儿呼吸暂停是新生儿尤其是早产儿常见症状，
21、处理不当可致脑损伤，甚至死亡。原因很多，做出合适的治疗前应全面评估。呼吸暂停的监测必须强化，以便明确呼吸暂停的类型，掌握其病理生理状况。,频繁的呼吸暂停是指每小时发作一次，超过12小时，治疗的选择涉及仔细评估病因、个体效果和耐受性。刺激呼吸是应急手段，药物治疗在病因治疗的基础上首选甲基黄嘌呤类药物。有研究显示咖啡因比氨茶碱耐受性好，对早产儿中枢性原发性呼吸暂停疗效更好。,甲基黄嘌呤类药物治疗失败，通气不足可加用多沙普仑。上呼吸道不稳定或功能残气不足可用NCPAP或NIPPV。上述治疗无效应用机械通气。呼吸暂停缓解后45天停止治疗，治疗停止后还应监测45天。产前用倍他米松促进成熟有预防呼吸暂停的作用。,
