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1、卵泡的发育和调控,一、前言,卵巢,1.始基卵泡 2.初级卵泡 4.早期窦卵泡5.闭锁卵泡 6.排卵前卵泡 7.排卵 8.早期黄体9.成熟黄体 10.生殖上皮 11.白体,原始生殖细胞 受精后4周，原始生殖细胞开始增殖并从卵黄囊上皮迁徙卵原细胞 在受精6周后到达生殖嵴，分化形成卵原细胞 20周达到峰量：600700万初级卵母细胞 813周，卵原细胞进入第一次减数分裂的前期，标志着它们向初级卵母细胞转化,卵子发生的时间和数量,卵泡发生的时间和数量,始基卵泡 20周，2/3的卵原细胞进入减数分裂前期的初级卵母细胞，允许颗粒细胞包绕以形成始基卵泡，其余1/3的卵原细胞逐渐凋亡。卵泡闭锁 6个月开始发生
2、卵泡闭锁生殖细胞的数目 出生时：100200万个（始基卵泡初级卵母细胞）青春期：30-40万 排卵：400500 个,二、卵泡的发育,图示：从始基卵泡至排卵前卵泡的发育过程 始基卵泡募集发育至窦卵泡阶段是一个连续的过程，最终通过凋亡或闭锁使卵泡趋于退化。随着FSH的短暂升高，出现几个窦卵泡，仅仅一个卵泡发育成为优势卵泡，继而排卵。,（一）非促性腺激素依赖的卵泡募集阶段,1 卵原细胞的分化和始基卵泡的形成 2 始基卵泡的激活 3 窦前卵泡的发育 窦卵泡之前的卵泡发育是非促性腺激素依赖性的,1、卵原细胞的分化和始基卵泡的形成,原始生殖细胞迁移到生殖嵴表面，发育为卵原细胞，卵原细胞的增殖同时伴随卵母
3、细胞的减数分裂,形成初级卵母细胞。始基卵泡：初级卵母细胞周围包绕单层扁平的前颗粒细胞。生殖种系因子（FIGLA):调节ZP基因的表达,其编码卵膜蛋白,卵母细胞缺失Figla,能够阻止卵泡的募集。影响卵泡募集的颗粒细胞因子是Notch1,在体外干扰Notch的活性可阻止卵泡募集,2、始基卵泡的激活,卵泡激活是不可逆的.卵泡储备是通过抑制其激活实现的激活后，始基卵泡开始增大，卵母细胞的直径逐步增大卵泡细胞增殖，形态从扁平变为立方型细胞。卵泡激活的过程是连续的，与促性腺激素的周期性释放无关。转移生长因子(TGF)-家族,表达于始基卵泡中，参与卵泡的激活：骨形态形成蛋白(BMP)15、生长分化因子(G
4、DF)9、精子发生和卵子发生 bHLH 转录因子1和2(Sohlh1 and Sohlh2)、线性同源蛋白8(Lhx8)、新生卵巢同源蛋白newborn ovary homeobox(Nobox),如果一个妇女出现上述如何一种转录因子的表达异常，则可能导致卵巢早衰。,3、初级卵泡的形成,初级卵泡：初级卵母细胞周围包绕的立方型前颗粒细胞。Kit配体(Kitl)表达于颗粒细胞，诱导始基卵泡向初级卵泡的转变，作用于卵母细胞，以刺激其增大且开始发育AMH,由颗粒细胞产生，外源性抑制始基卵泡向初级卵泡转化。颗粒细胞生成雌二醇，影响卵泡的激活,4、次级卵泡（窦前卵泡池）,卵母细胞直径80um、卵泡直径 1
5、10120um 颗粒细胞：600 早期的卵泡膜内层颗粒细胞产生FSH、雌激素、雄激素受体膜基细胞获得了LH受体和合成类固醇激素的能力。生长发育因子9（GDF9）是窦前卵泡发育必需的因子，在调控卵子卵泡发生过程中发挥多重作用成纤维细胞生长因子8（FGF 8）调控窦卵泡的形成,5，次级卵泡生长的调控,胰岛素样生长因子(IGF)-1和2,可能来源于卵泡膜细胞或颗粒细胞，在体外能刺激次级卵泡发育。窦前卵泡的存活有赖于生长激素，当生长激素基因同其结合蛋白被删除后，窦前卵泡的数量将减少 如同卵泡发育的其他方面，窦前卵泡的生长和分化由卵母细胞和颗粒细胞来源的信号共同调控。次级卵泡的发生是促性腺激素非依赖性的
6、,（二）对Gn敏感的卵泡期,1、卵泡腔的形成2、排卵前卵泡的发育（1）卵泡簇的募集（2）卵泡的选择（3）卵泡的优势化3、排卵过程中卵母细胞与卵泡的相互作用,AMH,糖蛋白二聚体由窦前卵泡（初级和次级卵泡）的颗粒细胞和少量窦卵泡的颗粒细胞产生发挥抑制效果（1）抑制静止的始基卵泡池中初级卵泡的募集（2）抑制窦卵泡对FSH的敏感性，以及发育为排卵前卵泡的能力,AMH在卵泡发育中作用AMH抑制从始基卵泡池中初级卵泡的募集，抑制窦卵泡对FSH的敏感性，抑制排卵前卵泡的发育,1、卵泡腔的形成,卵泡腔的形成伴随着FSH敏感性的出现。由于卵泡和卵泡膜脉管系统的血浆之间渗透梯度，来自血浆的液体在卵泡内聚集形成可
7、见的窦腔通过被动扩散发挥作用，但已证实水通道(Aqp)蛋白的三种异构体能增强该作用，颗粒细胞上的膜通道蛋白能有利于被动扩散作用。IGF-1 and IGF-2 drive antrum formation,2、排卵前卵泡发育,（1）卵泡簇的募集（2）卵泡的选择（3）卵泡的优势化,（1）卵泡的募集(Recruitment),卵泡的募集：卵泡从静止池分离出来开始生长，获得一组可进一步生长的窦状卵泡的过程。初始募集：窦前卵泡池周期募集：获得进一步生长的窦状卵泡时间：上一周期的黄体期以及本周期的卵泡早期第一次选择阶段激素特点-短暂的FSH升高次级卵泡周围的颗粒细胞出现FSH受体Gn敏感阶段约20-30
8、个卵泡进入募集,卵泡初始募集(Initial Recruitment)的调控,在卵泡募集期，卵巢内某些因子刺激始基卵泡生长，其余 的卵泡在数月甚至数年内保持静止状态。GDF-9和BMP-15参与了始基卵泡向生长卵泡转化的过程，卵母细胞产生的GDF-9是始基卵泡进一步发育的必需信号因子。GDF-9与颗粒细胞产生的KIT配体共同作用，可促进颗粒细胞的增殖、分化和初级卵泡的卵泡膜细胞层的形成。Initial recruitment is believed to be a continuous process that starts just after follicle formation.Long
9、 before pubertal onset.卵泡募集后，卵母细胞的生长是生长卵泡的主要特征，但卵母细胞仍然停留在减数分裂中期。.,卵泡周期募集的调控,早期窦前卵泡的卵泡内膜细胞表达LH受体，同时，颗粒细胞也存在FSH受体。月经周期的黄体晚期，由于黄体功能的退化，雌二醇、抑制素A、孕激素的浓度显著下降，从而导致下丘脑脉冲性释放GnRH的频率增加，引起黄体末期FSH浓度的增加。,（2）卵泡的选择(Selection),对次要卵泡进行消极选择，以及对将要确立优势地位的卵泡进行积极的选择。在被募集的发育卵泡群中，FSH阈值最低的卵泡优先发育成为优势卵泡。月经周期D5-10天第二次选择阶段激素特点-E
10、2 增加,负反馈使FSH下降FSH受体含量高或阈值低的卵泡进阶发育Gn依赖阶段,FSH阈值窗,虽然每一个卵泡都有发育成熟的潜能，在两次月经周期之间，FSH升高促使窦卵泡发育成熟（窦卵泡对FSH更加敏感），Although each follicle has the potential to reach full maturation,only those antral follicles that are at a more advanced stage of maturation(and therefore more sensitive to FSH)at the intercycle ri
11、se in FSH gain gonadotrophin dependence,undergoing the secondary recruitment as opposed to preceding gonadotrophin independent phase(primary recruitment).在随后的黄体-卵泡转化期，高于阈值的FSH浓度促使募集的卵泡快速生长，即称为“FSH窗”，只有敏感性最高的一些窦卵泡才能被选择。,卵泡选择的FSH阈值模型,卵泡抑制素B和雌二醇的负反馈作用下，FSH浓度逐渐降低。一旦FSH低于卵泡选择的阈值水平，FSH窗即被关闭。FSH窗是从募集卵泡中选择单
12、个主导卵泡的关键时刻随着FSH浓度的下降，除了主导卵泡外的其他卵泡发育受阻，最终闭锁。,卵泡中期至卵泡晚期,FSH仅对早期窦卵泡的颗粒细胞产生作用，FSH作用于卵泡后，FSH和LH均能对颗粒细胞发挥作用，成熟卵泡具有LH受体，对LH敏感，因此降低了其对FSH的依赖性。卵泡中期到卵泡晚期，由于颗粒细胞具有了LH受体，FSH的降低不会影响卵泡的发育,控制性超排卵的生理学基础,使FSH高于阈值水平的超排卵机制：1.使用外源性FSH2.雌激素对FSH的负反馈作用3.使用雌激素拮抗剂、芳香化酶抑制剂.4.由于窦前卵泡的发育的不同步性，排卵前卵泡的数量以不同步方式增加。,控制性超排卵的生理学基础,排卵前卵
13、泡的同步 1、FSH升高前窦前卵泡数 量增加 2、出现适当数量的卵泡 后补充FSH和LH,（3）卵泡的优势化(Dominance),D11-排卵前卵泡直径1618mmE2：1100pmol/L颗粒细胞出现 LH 和PRL 受体激素特点：E2合成及释放明显增多，局部高E2通过自分泌加强卵泡对FSH的敏感性，卵泡发育加速优势卵泡占主导地位，其生长发育速度决定本周期卵泡期的长短、血清E2、反馈产生的LH峰的高低及排卵后P的水平,3、排卵的发生,优势卵泡形成或（和）成熟卵子的存在卵泡来源的高E2（1100pmol/L）持续存在2-3天，对垂体及下丘脑正反馈形成排卵前的LH/FSH 峰持续40-58小时
14、，使卵子最终成熟孕酮的协同作用成熟卵泡周围组织胺、缓激肽、平滑肌收缩,卵泡生命周期,从始基卵泡到优势卵泡的成熟过程需要1年大部分时间（300天）以促性腺激素非依赖（GONADOTROPIN-“INDEPENDENT”）促性腺激素影响成熟过程的最后50天,二 卵泡发育的调控,(一)卵母细胞来源因子Oocyte factors,卵母细胞因素,卵母细胞通过下游基因Figla发挥作用,属于Nalp家族c，在卵泡囊的破裂和始基卵泡的募集中发挥作用卵母细胞源性生长因子，属于TGF-家族,包括GDF9,BMP4,BMP7 and BMP15,可激发始基卵泡的活化GDF9促使初级卵泡发育为次级卵泡窦腔的形成可
15、能受卵母细胞因素的影响，包括GDF9,BMP15 and FGF8.和其他因子一起（包括激活素A）作用于卵泡继续发育至排卵前阶段卵泡围排卵期，GDF9 and BMP15 将信号传递到卵丘细胞，诱导卵泡腔扩大 卵泡的储备通过抑制始基卵泡的激活和至少三种转录因子的活化实现(如Nobox,Lhx8 and Sohlh2),(二)颗粒细胞来源因子Granulosa Cell Factor,颗粒细胞因子,颗粒细胞源性因子包括Kitl and steroids,控制始基卵泡的激活 颗粒细胞通过多种因子影响窦前卵泡的发育，包括 TGF-,ALK3,ALK4,ALK6,IGF-1,IGF-2 and AMH
16、IGF-1影响窦卵泡的形成,然而卵巢分泌的因子特别是雌二醇和EGF，是似乎是排卵前卵泡发育所必需其他参与向排卵前转化的因子包括BMP6,FGF2 and IGF-1卵母细胞排出后卵泡的重塑依赖于颗粒细胞源性因子的级联反应，包括EREG,AREG,BTC,prostaglandin E,oestrogens,progesterone and NR5A2.,(三)内分泌因子 Endocrine Effectors,内分泌影响因素,FSH能影响卵泡的募集，影响始基卵泡的转化，在窦前卵泡和卵泡发育的后期必需FSH的参与 LH 是窦卵泡发育所必需的，也是卵泡发育至排卵前阶段所必需的必不可少的 生长激素:GH is involved in post-antral follicle development.LH 是围排卵期发生改变所必需的胰岛素和Gn协同作用，至少参与卵泡发育的后期阶段,
