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1、降脂治疗基础与临床的新感悟：炎症与内皮功能的作用,全球疾病死亡率 2002,死亡率（百万）,World Health Organization.The World Health Report 2003:Shaping the Future.2003.,心血管疾病,恶性肿瘤,外伤,呼吸道感染,COPD和哮喘,HIV/AIDS,围产期疾病,消化道疾病,腹泻性疾病,结核,儿童期疾病,疟疾,糖尿病,全面深入认识心血管危险因素和血管疾病,吸烟,糖尿病,高血压,血脂异常,氧化应激 炎症 内皮功能失调,心血管疾病,Mason RP and Jacob RF,从易损斑块到稳定斑块,Libby,P.Nature
2、 Medicine 1:17-18,1995,正常动脉,易损斑块,稳定斑块,内膜,中膜,外膜,纤维帽,脂核,淋巴细胞,巨噬细胞,管腔,纤维帽薄脂核大炎症细胞多平滑肌细胞少,纤维帽厚脂核较小炎症细胞少细胞外机制多,血管紧张素II 胰岛素抵抗？氧化应激？血压,斑块“稳定化”的途径,斑块内的胆固醇结晶导致炎症反应和细胞死亡,Kellner-Weibel G et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.1999;19:1891Phillips JE,Geng,YJ,Mason RP.Atherosclerosis 2001;159:125,内皮功能失调时细胞膜质微区的变化,
3、Mason RP,Jacob RF.Circulation.2003;107:2270.,No,L-精氨酸,NO生成减少,血管张力调节失调,NO,炎症凋亡,L-精氨酸,Ca2+,Ca2+,NADP)H氧化酶 氧化还原敏感性蛋白,1,2,3,4,胆固醇,动脉粥样硬化,O2,-,他汀的作用途径,他汀,降低LDL-C,Reduction inchylomicron and VLDL remnants,IDL,LDL-C,Restore endothelial functionMaintain SMC function Anti-inflammatory effectsDecreased thromb
4、osis,管腔,脂核,巨噬细胞,平滑肌细胞,降低乳糜微粒、VLDL残基、IDL、LDL-C,修复内皮功能维持平滑肌细胞功能 抗炎减少血栓形成,不断涌现的证据验证了他汀分子间的差异：超越降低LDL-C,分子机制研究,充分的临床实践经验,临床“硬”终点研究,循证医学基础,他汀不尽相同,循证医学证据显示：阿托伐他汀在硬终点和替代终点研究中显示出更早、更快的获益,(Am J Cardiol 2005;9(suppl),临床研究获益时间,ASCOT-LLA研究中曲线早期分离研究进行3.3年后提前结束,ASCOT:双盲,多中心,入选10,305 名接受抗高血压治疗的患者,TC 6.5 mmol/L,年,p
5、=0.0005,阿托伐他汀 10 mg,安慰剂,36%,Sever PS et al.for the ASCOT Investigators.Lancet.2003;361:1149.,非致死性心梗、致死性冠心病,4,0,1,2,3,研究 结束,PROVE-IT：心血管获益在30天时开始出现，180天后，出现显著差异,0,5,10,15,20,25,30,40 mg 普伐他汀,80 mg 阿托伐他汀,p=0.005,非致死性心梗、致死性冠心病,16%,Cannon CP,Braunwald E,Mc Cabe GH,et al.N Engl J Med.350:15:XX-XX.,同为他汀，不
6、尽相同,纳米技术揭示他汀细胞膜间的相互作用小角度X射线衍射,各种他汀的细胞膜定位,Mason RP et al.Am J Cardiol.2005;96(suppl):11F.,细胞膜双层结构,RP Mason and R Kay,阿托伐他汀的不同,不同他汀药代动力学比较,15-30,1.3-2.8,非活性代谢产物,普伐他汀,0.5-2.3,非活性代谢产物,氟伐他汀,70%活性代谢产物,阿托伐他汀,半衰期（小时）,血浆中活性代谢产物%,Mason RP et al.Am J Cardiol.2005;96(suppl):11F,他汀,70的生物活性源于活性代谢产物,阿托伐他汀代谢产物,阿托伐他
7、汀,70%,立普妥,降低LDL-C以外的作用：阿托伐他汀的抗炎机制,*p 0.01 vs.对照组Mason RP et al.Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345.Mason RP et al.American Journal of Cardiology.2006;98suppl:34P-41P.,阿托伐他汀活性产物,Trolox（一种抗氧化剂）,-40,-20,0,20,40,60,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,异构前列腺素抑制百分比,*,动脉粥样硬化中他汀治疗对内皮细胞细胞膜和脉管系统的作用,Mason RP et al.Circul
8、ation 109:II34-II41;2004.,未治疗,他汀治疗,内皮细胞,强化治疗与他汀的多效性 PROVE-IT,降脂治疗的新进展,0,5,10,15,20,25,30,0,6,12,18,24,30,自随机分组的时间（月）,心脏事件(%)*,ACS事件,PROVE-IT,PROVE-IT研究显示阿托伐他汀比普伐他汀更显著降低CRP,Cannon CP,Braunwald E,et al.N Engl J Med 2004;350(15):1495-1504,PROVE IT-TIMI 22,早在治疗30天，强化他汀组就显示了临床获益；4个月时，全因死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛、30
9、天后的血管重建和卒中均显著降低(P=.03)CRP和LDL同时降低的患者，获益更多,Adapted from Cannon et al.N Engl J Med.2004;350:1495,with permission.Ray and Cannon.Am J Cardiol.2005;96(suppl):54F.,REVERSAL:阿托伐他汀降脂外作用证据,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,LDL-C降低百分比(%),斑块体积改变(mm3),-80-70-60-50-40-30-20-10 0 10 20,普伐他汀 40 mg(n=253),阿托伐他汀 80 mg(n=253)
10、,Nissen SE et al.JAMA 2004;291:1071-1080,阿托伐他汀将LDL-C降低40后，斑块停止进展，但普伐他汀却未显现出这样的功效,REVERSAL研究中的LDL-C降低与斑块体积改变的关系,他汀的多效性,他汀通过下列机制稳定斑块:改变斑块成分和稳定性调节内皮功能和一氧化氮合酶活性抗炎抗凝抗氧化 大量临床证据证明他汀降低心血管事件与降LDL-C以外的作用有关,心血管疾病中内皮功能失调的影响,Adapted from Omoigui N,Dzau VJ,et al.J Vasc Med Biol.1991;3:382-391.,内皮功能不全：最终导致血管疾病,正常内
11、皮功能,异常内皮功能,Vasculartone,Retardsplatelet andleukocyteadhesion,InhibitsSMCmigration/proliferation,Barrier toLDL-C Degrades VLDL-C and chylotriglyceride(lipase),Vasocon-striction,Platelet/leukocyteadhesion,SMCmigrationandgrowth,Lipiddeposition Clearance,LDL-C,高血压,糖尿病,吸烟,异常,电化学纳米传感器接近内皮细胞表面示意图,多通道稳压器,碳纤
12、维,纳米传感器(尖端 200 m),导电银浆,毛细血管,Welston金线6 m,5 2 m,7 8 m,内皮细胞,时间(s),时间(s),时间(s),内皮功能正常,内皮功能失调,内皮功能失调+NADPH抑制,人体内皮细胞NO释放的实时分析,Adapted from Mason RP et al.Circulation 2005;112:3795,心血管危险因素使NO和ONOO 失衡,OONO,NO,保护,损伤,如果氧化应激导致内皮功能失调，那么它是否也能预测心血管事件呢？,氧化应激,斑块不稳定,泡沫细胞形成单核细胞迁移内皮粘附化学趋化因子自由基生成,Adapted from Walter M
13、F,Mason RP.JACC 44:1996;2004,氧化的LDL,正常LDL,LDL氧化导致斑块不稳定,PREVENT：825名冠心病患者中，丙二醛修饰LDL作为预测因子的纵向分析,Walter MF,Mason RP.JACC 44:1996;2004,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,相对危险,组1,组 4,P=0.0038,P0.0001,P0.0001,P0.0001,主要血管事件(卒中/心肌梗死),非致死性血管事件(心绞痛/慢性心力衰竭),主要血管手术(CABG/PTCA),所有血管事件和手术,他汀干预氧化应激的机制,降低N
14、ADPH氧化酶亚基的表达阻断rac-1的异戊二烯化 降低LDL水平升高过氧化氢酶水平直接清除自由基,Bokoch GM et al.J.Clin.Invest.1992;89:402-408;Wassmann S et al.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2002;22:300-305;Yamamoto A et al.Eur.J.Pharmacol.1998;361:143-149;Mason RP et al.J.Biol.Chem.2006;281:9337-9345.,他汀对氧化LDL-C的影响：与抗氧化剂的比较,*,*,*p 0.001,*p 0.001
15、 and p 0.0001 versus ControlMason RP et al.Am J Cardiol.2005;96(suppl):11F,阿托伐他汀代谢产物,Trolox（抗氧化剂）,普罗布考,0,5,10,15,20,25,30,35,%抑制人氧化LDL-C百分比(TBARS),LDL 分 类,胆固醇,不饱和磷脂,大而轻 LDLLDL1(类型 A),中间密度LDLLDL2,小而密 LDLLDL3(类型 B),26 nm,Mason et al.JACC 49(9):336A;1997,他汀和普罗布考对小而密LDL氧化作用的比较,*p0.01 versus 对照组(ANOVA Du
16、nnett 多元事后比较检验);数值=平均值 标准差(n=3)Cu2+=10 M;药物浓度=10 M,*,*,阿托伐他汀,阿托伐他汀,普伐他汀,普罗布考,-10,0,10,20,30,40,50,母体,辛伐他汀,代谢产物,对oxLDL的抑制作用（%）,瑞舒伐他汀,Mason et al.JACC 49(9):336A;1997,如果氧化应激与动脉粥样硬化相关为什么维生素E没有作用呢？,维生素E和心血管事件风险,Antioxidant,Meta-analysis.Lancet.2003;361:2017-2023.,维生素E 更差,维生素E 更好,研究,比值比(95%CI),绝对事件发生率,维生
17、素E,死亡率(n=81,788)心血管死亡(n=77,031)卒中(n=45,896),维生素E 更差,维生素E 更好,维生素E,对照组,p=0.4211.3%11.1%p=0.946.0%6.0%p=0.703.6%3.5%,维生素E没有作用的分子机制 被胆固醇富集的细胞膜排除在外,细胞膜胆固醇含量,平均值 标准差(n=5-6)Adapted from Mason RP et al.J.Biol.Chem.2006;281:9337.,动脉粥样硬化时，维生素E的抗氧化作用被削弱,%抑制(脂质过氧化),动脉粥样硬化病变进展,早期斑块,易损斑块,维生素E,维生素E和阿托伐他汀的活性代谢产物抗氧化
18、作用的对比,Membrane Cholesterol Content(Cholesterol:Phospholipid mole ratio),%Inhibition of Lipid Peroxide Formation,0.4:1,0.8:1,1.2:1,1.6:1,2.0:1,0,10,20,30,40,50,Atorvastatin Metab,Vitamin E,*,*,*,*,*p 0.001 vs Vitamin E.Values are mean SD.Walter WF,Mason RP.American College of Cardiology(2004),循证医学证据显
19、示:HDLc扮演何种角色?,A-,SAA,HDL-“质”比“量”更重要炎症反应时，HDL 的酶学和蛋白质改变,抗炎症反应,促炎症反应,HDL,HDL,A-1,A-1,A-1,A-1,A-1,A-1,A-1,A-1,sPLA2,sPLA2,sPLA2,sPLA2,SAA,SAA,SAA,SAA,A-,A-,A-,CETP,CEPT,CETP,LCAT,LCAT,PLTP,阿托伐他汀的早期临床获益的机制？,降低LDL-C,+,抗炎抗氧化缩小脂核，稳定斑块,基于临床证据的5种新适应症,ASCOT-LLA,CARDS,TNT,MIRACLPROVE IT,SPARCL,IDEAL,ALLIANCE,G
20、REACE,中危 高危 极高危,美国FDA批准了立普妥针对心脏病患者的5种新适应症,降低非致死性心梗的风险,降低致死性和非致死性组中的风险,降低进行某些类型心脏手术的风险,降低心力衰竭住院的风险,降低胸痛的风险。阿托伐他汀是目前唯一被FDA批准可用于降低心力衰竭住院风险的降胆固醇药物,循证医学证据显示：阿托伐他汀在临床终点研究中良好的安全性,强效降低LDL-C，显著降低CV事件同时具有良好的安全性,在“头对头”研究中降低 LDL-C 幅度50%,和华法林无明显药物相互作用;肾功能不全患者无需进行剂量调整与下列药物合用时无剂量限制 维拉帕米、胺碘酮、红霉素和吉非贝齐,Lipitor,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,1.Prescribing information for Crestor2.Prescribing information for Vytorin3.Prescribing information for Zocor,心血管事件与动脉粥样硬化相关联他汀通过降低LDL-C和其他降LDL-C以外的作用来降低心血管事件。精确膜定位使亲脂性他汀安全有效、并带来降LDL-C以外的获益,结论 1,阿托伐他汀独特的分子结构以及它的活性代谢产物是 其在疗效、安全性和早期获益方面与众不同的可能机制 阿托伐他汀早期获益超越了其降脂作用，显示了其“多效性”,结论 2,
