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1、VTE诊断与治疗策略,静脉血栓栓塞症(VTE)的概念及分类,静脉血栓栓塞症(Venous thromboembolism)简称VTE，是指血液在静脉内不正常的凝固，使管腔部分或完全阻塞VTE主要包括深静脉血栓形成(Deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(Pulmonary Embolism，PE)VTE为常见病症，是患者发病和死亡的重要原因之一1,2,1.Cohen AT et al,Thromb Haemost 2007;98:756764.2.Dobesh PP.Pharmacotherapy 2009;29:943953,深静脉血栓形成(DVT),DVT发生在深静脉，
2、腿部静脉发生率最高，约为90%，也见于手臂、骨盆。按所累及的静脉位置分为远端DVT和近端DVT远端DVT：包括胫前静脉、胫后静脉和腓静脉，发生部位低于膝盖近端DVT：包括腘静脉、股深静脉、股浅静脉、股总静脉以及髂外静脉。近端DVT是指发生于腘静脉或以上的静脉血栓,Fields JM,et al.Emerg Med Clin North Am 2008;26:649683,肺栓塞(PE),PE指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支导致的肺循环和呼吸功能障碍疾病PE是骨科围手术期死亡的重要原因之一,肺栓塞(PE),移行,栓子,血栓,深静脉血栓(DVT),VTE流行病学,为世界上最常见心血管疾
3、病第三位，仅次于缺血性心脏病和脑卒中1在美国，导致约 300,000 例死亡 2根据一项欧盟6国有关VTE 发生情况的研究显示，每年症状性VTE 发生总数估计超过100 万3,Hawkins D,Pharmacotherapy 2004;24:179S.Wakefield T et al.Art Thromb Vasc Biol.2008:28:387-391.Cohen AT,et al.Thromb Haemost.2007;98:756764.,事件数(万人),欧盟,VTE患者死亡风险增高,死亡率增加1倍多,欧洲每年VTE死亡患者数量巨大1,欧洲VTE死亡人数(万),1.Cohen AT
4、,et al,Thromb Haemost 2007;98:756764.2.Zhan C,et al.JAMA 2003;290:18681874,VTE的危险因素,Geerts WH,et al.Chest 2008;133(6 Suppl):381S453S.,VTE的发生机制魏克氏三特征,关于VTE的形成和进展，魏克氏在100年前提出了凝血中三个主要的、相互依存的因素，被称为”魏克氏三特征”,Kroegel C,et al.Respiration 2003;70:730.,DVT的症状和体征,DVT可能是“隐匿性”的，不表现出任何症状或体征。只有大约28%的DVT表现出症状或体征1近5
5、0%的有症状DVT患者伴有无症状的PE1,DVT患者症状无特异性，患者的小腿或大腿往往会出现以下一至多项异常感觉：肿胀感触觉异常疼痛2,DVT的临床表现包括：单侧水肿 皮肤发红皮肤温热压痛栓塞的静脉绳索样硬化“Homans征”(足背屈时小腿疼痛)2,Homans征,单侧水肿,1.Kruit W H,et al.J Inter Med 1991;230:333339.2.Field J M,et al.Emerg Med Clin N Am;26(2008)649-683,PE的症状和体征,从无明显症状到突然猝死，取决于栓子大小、数目、部位、及患者基础心肺功能等症状-非特异性呼吸困难/气急胸痛咯
6、血晕厥/休克烦躁不安、惊恐其他，DVT的表现等,肺栓塞及梗塞症候群肺动脉高压及右心功能不全症候群低心排症候群DVT症候群,VTE的长期并发症,复发性VTE主要发生在首次发作后6-12个月，但其危害持续数年1研究显示：5年VTE复发率为24.3%，8年VTE复发率为29.7%2,PTS多表现为水肿、疼痛、静脉曲张，有些甚至表现为腿部疼痛性溃疡3血栓后综合症的发病率约为23%-65%3,CTEPH常发生于PE与复发性PE之后，如果未能及时接受治疗，CTEPH可能会导致右心室功能不全，最终导致右心衰3研究显示，PE后，CTEPH发生率，6个月为1.0%，1年为3.1%，2年为3.8%4,1.Heit
7、,JA et al.Arch Intern Med.2000;160:761-7682.Paolo P et al.Haematologica 1997;82:423-4283.Bosque J Jr,et al.Orthopedics.2012 Mar;35(3):228-334.Vittorio Pengo et al.N Engl J Med 2004;350:2257-64.,骨科大手术是DVT的一个重要危险因素,Adapted from Geerts WH et al.Chest 2008;133:381S453S.,国外骨科大手术后DVT发生率,William H.Geerts,e
8、t al.Prevention of Venous Thromboembolism American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(8th Edition),国外骨科大手术后PE发生率,Hirsh J et al.Chest.2008 Jun;133(6 Suppl):110S-112S,中国骨科大手术后DVT发生率,DVT发病率(%),THR和TKR,THR,TKR,THR和TKR,邱贵兴 等,余楠生 等,余楠生 等,吕厚山 等,中华医学会骨科学分会,中华骨科杂志.2009(3)
9、3:380-384,3、DVT的诊断和防治,DVT的常见诊断方法,目前尚无DVT诊断的理想检查方法，以下是最重要的几项，用于评估临床风险：,Fields JM,et al.Emerg Med Clin North Am 2008;26:649683,静脉造影术超声D 二聚体检测,DVT的诊断流程,中华外科杂志2012年7月第50卷第7期,VTE预防措施,VTE的预防措施总体来说可以分为以下三种措施物理预防药物预防其他支持预防法,物理预防方法,物理方法包括三种逐级加压弹力袜(GCS)间歇充气加压装置(IPC)足底静脉泵(VFPs),GCS,IPC,VFPs,骨科大手术VTE药物预防措施,UFH,
10、LMWHs,Xa因子抑制剂,VKAs,常规监测活化部分凝血酶原时间(APTT)，以调整剂量监测血小板计数,预防肝素诱发血小板减少症引起的出血长期应用UFH可能会导致骨质疏松,可根据体重调整剂量，皮下注射，使用方便严重出血并发症较少，较安全一般无须常规血液学监测,治疗窗宽，剂量固定，无须常规血液监测，可用于肝素诱发的血小板减少症间接Xa因子抑制剂，如磺达肝癸钠，较依诺肝素能更好地降低骨科大手术后下肢DVT的发生率，安全性与依诺肝素相似直接Xa因子抑制剂，如利伐沙班，与LMWHs相比，能显著减少VTE发生，且不增加出血风险,目前临床最常使用的VKAs，如华法林，因价格低廉，可用于下肢DVT的长期预
11、防其主要缺点:治疗剂量范围窄；个体差异大；需常规监测INR,调整剂量控制INR在2.0-2.5,INR 3.0会增加出血风险；易受药物及食物影响,中华医学会骨科学分会,中华关节外科杂志.2009(3)3:380-384,抗凝是DVT的基本治疗,中华外科杂志2012年7月第50卷第7期,DVT的基本治疗抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和管腔再通减轻症状、降低PE发生率和死亡率,抗凝,溶栓,对于急性期中央型或混合型DVT，在全身状况好，预生存期1年，出血风险较小的前提下，首选导管接触性溶栓，如不具备导管溶栓的条件，可进行系统性溶栓。,手术取栓,下腔静脉滤器,出现股青肿时应立即手术取栓，对于发病7天以内
12、的中央型或混合型DVT患者，全身状况良好，无重要脏器功能障碍也可手术取栓。,对多数DVT患者，不推荐常规应用下腔静脉滤器，对于抗凝治疗有禁忌或有并发症或者充分抗凝治疗的情况下仍发生PE者，建议置入下腔静脉滤器,抗凝药产品的研发历史及作用靶点,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),肝素,1930s,ATIII+Xa,间接Xa 因子抑制剂,2002,IIa,首个口服直接凝血酶抑制剂*,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),维生素 K拮抗剂,1940s,Xa,口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班,2008,I
13、Ia,直接凝血酶抑制剂,1990s,*达比加群 2008,2012 ACCP9 常用抗凝剂推荐,抗凝治疗是DVT治疗的关键采用抗凝剂进行DVT治疗的目的是防止血栓蔓延和预防血栓再形成急性DVT患者应在明确诊断后立即进行抗凝治疗对于临床高度怀疑DVT的患者或是诊断性检查无法立即进行的情况，应在检测前尽早开始治疗,Clive Kearon,et al.Chest 2012;141;e419S-e494S,常用抗凝药物的优缺点-UFH,优点：可使用鱼精蛋白解毒起效快抗凝效果好缺点：肠外给药用药频繁(至少每日2次)具有HIT风险(UFH用药时间超过5天需进行血小板计数检查)具有骨质疏松风险生物利用度低
14、用药量大时需进行实验室检查监测间接发挥作用(通过抗凝血酶)不能抑制与血凝块结合的凝血因子,Haas S Vasa 2009;38:1329.Hirsh J,et al.Chest 2008;133(6 Suppl):141S159S.,HIT：肝素诱导的血小板减少症,常用抗凝药物的优缺点-LMWH,优点：抗凝效果好循证证据充分可使用鱼精蛋白解毒通常无需实验室检查监测缺点：肠外给药在严重肾功能不全、或VTE治疗的患者中需调整剂量和/或监测具有HIT风险(低于UFH)，应考虑监测血小板计数具有骨质疏松潜在风险(远低于UFH)间接发挥作用(通过抗凝血酶)不能抑制与血凝块结合的凝血因子,Haas S
15、Vasa 2009;38:1329.Hirsh J,et al.Chest 2008;133(6 Suppl):141S159S.,HIT：肝素诱导的血小板减少症,常用抗凝药物的优缺点华法林,优点：口服用药可被维生素K或凝血因子逆转目前的血栓预防金标准缺点：抗凝作用难以预测起效与失效缓慢需要监测用药并调整剂量需要教育患者治疗窗口窄不良反应风险较高，一旦发生可能需要急诊治疗与食物具有相互作用与药物具有相互作用,理想抗凝药物应具备的特点,新型口服抗凝药物:单一靶点,Adapted from Spyropoulos AC et al.Expert Opin Investig Drugs 2007;1
16、6:431440,AT,直接利伐沙班阿哌沙班,直接达比加群,血栓形成,启动,放大,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶原,X-射线单晶衍射结构:人Xa因子/利伐沙班复合物,直接Xa因子抑制剂直接作用于Xa因子的活性中心无需辅助因子小分子抑制剂(分子量：436)，抑制各种状态的Xa因子（血浆中游离的Xa因子、凝血酶原复合物中结合的Xa和纤维蛋白中的Xa因子）,Roehrig et al.J Med Chem;48,5900-5908,2005,Perzborn E et al.J Thromb Haemost 2005;3:514521;Depasse F et al.J Thromb Haem
17、ost 2005;3(Suppl.1):P1104,直接Xa因子抑制剂利伐沙班,利伐沙班有效抑制血浆凝血酶形成,时间(分),0,10,20,30,40,50,凝血酶(nM),0,20,40,60,80,100,120,Adapted from Gerotziafas GT et al.J Thromb Haemost 2007;5:886888.,拜瑞妥（利伐沙班）快速吸收:口服给药后2-4小时，血药浓度达到峰值(Cmax),Adapted from Kubitza D,et al.Clin Pharmacol Ther.2005;78:412-421.,拜瑞妥（利伐沙班）多次用药后无蓄积,时
18、间(天),健康人群,0,1,2,7,8,9,拜瑞妥血浆浓度(g/L),0,100,200,300,400,拜瑞妥 5 mg bid(n=7),拜瑞妥 10 mg bid(n=7),拜瑞妥 20 mg bid(n=7),拜瑞妥 30 mg bid(n=8),生物利用度高(10 mg，接近100)健康年轻受试者体内半衰期为5-9小时,老年受试者为11-13小时 拜瑞妥具有双重清除方式:1/3的药物以原型经肾脏排出2/3的药物经肝脏代谢无主要的或有活性的循环代谢产物,Kubitza et al.,Eur J Clin Pharmacol 2005;Clin Pharmacol Ther 2005;Blood 2006;Weinz et al.,ISSX 2004,无需注射，口服,不受食物影响,无需常规凝血功能监测,起效快（给药2-4小时血药浓度达峰）,优势,拜瑞妥临床优势,拜瑞妥产品说明书,无需调整剂量一日一次,生物利用度高,轻中度肝肾功能改变无需调整剂量,年龄、体重、性别不影响利伐沙班的PK、PD,谢 谢！,
