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1、慢性肾脏病血脂紊乱治疗指南,NKF K/DOQI 指南的意义,首次在全球规范CKD的调脂治疗目标人群：CKD5期和接受肾移植患者；CKD1-4期遵循NCEP-ATP III指南治疗目的：防治CVD，提高CKD生存率科学性、操作性、具体化，已经成为临床工作指南，并不断更新,引领相关RCT,慢性肾脏病进展的原因,一、CKD的自然病程二、影响CKD进展的因素：1、年龄,性别,种族,基因等不可控因素；2、引发CKD的起始因素；3、影响CKD预后和进程的可控因素：蛋白尿、高血压、血糖、血脂、肥胖、高尿酸血症及吸烟等不良生活习惯,概 述,CKD常伴发脂质代谢紊乱，两者关系密切互为因果：慢性肾脏病导致脂质代
2、谢紊乱脂质损伤肾单位，参与CKD发生发展,提 纲,CKD患者血脂紊乱特点血脂紊乱对CKD的影响CKD患者调脂治疗方案,血脂异常在肾脏病病人中的发生率：,高脂血症分型,型：罕见，脂蛋白酯酶缺陷或缺乏。表现为乳糜微粒水平升高；型：常见，与动脉粥样硬化密切相关。a：LDL增高 b：LDL和VLDL同时升高；型：不常见，VLDL向LDL不完全转化；型：常见，VLDL升高；型：乳糜微粒和VLDL都升高。,慢性肾脏病时的脂质代谢紊乱,胆固醇合成与代谢异常甘油三酯的合成异常HDL代谢异常富含TG脂蛋白的代谢异常LDL代谢异常,慢性肾脏病时的脂质代谢紊乱,CKD患者没有一个安全的血脂浓度 CKD患者存在全身或
3、局部的微炎症状态，引起胆固醇代谢失衡，脂质在肾沉积，引起或加重肾损害；Ch、TG、HDL、LDL代谢异常CKD继发的脂质代谢紊乱的不典型性和特殊性 LDL-C浓度可不增高，但小颗粒、高密度LDL组分明显增高；细胞内胆固醇代谢存在明显紊乱，动脉硬化发生率、死亡率明显上升；,肾病综合征的脂代谢紊乱,发生率90%；多数表现为型高脂血症，也可为或型,以TC及TG增加为主,HDL-C；ApoC-/ApoC-,糖尿病肾病患者的脂代谢紊乱,糖尿病患者HDL降低，VLDL及TG，LDL-C主要表现为质的改变：小而高密度的LDL颗粒增加，总LDL-C增加不明显；NIDDM：VLDL及TG，HDLIDDM：乳糜微
4、粒及VLDL,慢性肾功能不全及透析的血脂紊乱,主要表现为型高脂血症，TG中度；胆固醇量变化不明显，主要表现为质的改变；患者血清胆固醇水平越低，心血管疾病死亡率反而增高，呈“U”型曲线；ApoA-/ApoC-ApoA-/ApoB ApoC-/ApoE,肾移植患者的脂代谢紊乱,发病率在51.694%;血脂异常表现为TC、TG、LDL；ApoC-/ApoC-,提 纲,CKD患者血脂紊乱特点血脂紊乱对CKD的影响CKD患者调脂治疗方案,脂质对慢性肾病进展的影响,原发性脂质疾病糖尿病营养代谢性疾病感染慢性炎症,异常脂质血症,炎症,AGEs,氧化应激,氧化LDL糖化LDL小密度LDLIDL、VLDL脂蛋白
5、a异常的HDL,肾小球损害,肾病,血脂异常对CKD的影响,CKD普遍存在脂质代谢紊乱；脂代谢紊乱是促进CKD进展的重要因素是CVD的主要危险因素；CVD是CKD的主要死亡原因。,脂质导致肾脏损害的发病机制,引起GS特征与A粥样硬化相似，内皮、MC、巨噬细胞起重要作用脂蛋白在系膜区沉积启动肾损，LDL氧化修饰为oxLDL（肾毒性更强）ox-LDL致内皮细胞功能紊乱、肾血管收缩；还诱导产生趋化因子黏附因子（MCP-1，mCSF）、诱导单核巨噬细胞浸润，凋亡，“泡沫细胞”形成，导致GS；,脂质导致肾脏损害的发病机制,脂蛋白刺激系膜细胞增殖和基质增多.沉积在肾小球并被氧化的LDL增加系膜基质合成，促进
6、GS；小管-间质病变.脂质在小管聚集致病变；LDL通过ERK/AP-1途径致人小管上皮增殖活化，细胞外基质产生,炎症加重脂质介导的肾脏损害,炎症修饰正常的脂质代谢；TNF等CK增加肝脏VLDL合成和分泌，抑制脂蛋白酶活性，延缓VLDL的清除；CKs同时刺激HMG-CoA还原酶和抑制水解酶，增加血胆固醇水平；,炎症加重脂质介导的肾脏损害,炎性介质影响胆固醇的动态平衡；炎症介质干扰SCAP 系膜细胞大量吞噬LDL 产生泡沫细胞；炎症因子（IF1、TNF）抑制胆固醇的外流和逆转运；,提 纲,CKD患者血脂紊乱特点血脂紊乱对CKD的影响CKD患者调脂治疗方案,CKD病人血脂异常的治疗,治疗目的：保护肾
7、脏；防治心血管并发症；提高生存率肾脏病患者的调脂治疗不但非常必要，而且还需要辅助其他治疗手段，主要包括抗氧化和抗炎。,CKD患者的血脂评估,频度：病初且病情稳定时；治疗和/或病情变化23月后复评；其后每年1次；采血时间：清晨空腹；HD患者应在透析前及非透析日进行 PD患者应在清晨空腹待腹透液进入腹腔后进行；,血脂检测项目及其界值（ATP）,CKD病人血脂异常的治疗,以高LDL-C为治疗重点，根据不同年龄、血脂异常的类型，有明确的治疗方案。治疗性生活方式改变（Therapeutic Lifestyle Changes,TLC）是调脂治疗的基础措施。,CKD病人血脂异常的治疗,CKD伴血脂异常者应
8、评价有无可纠正的继发因素：成人：肾病综合征、甲状腺功能减退、糖尿病、过度饮酒、慢性肝病、13-顺-视黄酸、抗惊厥药、受体阻滞剂、利尿剂、雄激素/合成类激素、糖皮质激素、环孢素；青少年及儿童：脂肪营养不良、特发性高钙血症、糖原储积病、半胱氨酸储积病、Gaucher病、Niemann-Pick病等；,成人CKD病人血脂异常的治疗,非（non）HDL-C,定义：non-HDL-C=TCHDL-C；目标值（mg/dl）：non-HDL-C（130）LDL-C（100）+VLDL-C（30）对CKD患者的意义：non-HDL-C升高是高TG（200499mg/dl）治疗的标志；non-HDL-C较LDL
9、对CHD病死率预测的价值更高；日间稳定性较TG好，有可替代ApoB测定的意义。,调脂治疗的基础TLC,极高TG血症：TG500mg/dl（5.65mmol/L）的病人应接受调整饮食、减轻体重、增加体力活动和戒烟等TLC措施，如存在高血糖应积极治疗；TG1000mg/dl（11.29mmol/L）的病人应接受极低脂（能量的15%）饮食，且其脂类中应以含中链甘油三酯及鱼油代替部分长链甘油三脂；高LDL-C血症：核心措施仍然是调整饮食、运动和减重。,CKD成年患者的TLC,饮食调整：强调减少饱和脂肪酸摄入：饱和脂肪酸总热量的7%多聚不饱和脂肪酸总热量的10%单体不饱和脂肪酸总热量的20%总脂肪占总热
10、量的2535%，胆固醇200mg/d，碳水化合物占总热量的 5060%；强调摄入减轻脂质代谢紊乱的营养素：纤维：2030g/d，强调含有510g/d黏性纤维（可溶性纤维）考虑给予2g/d植物固醇 积极控制血糖 强调摄入达到/维持标准体重的总热量 使摄入的总热量与需求相匹配 体重指数2528kg/m2 腰围：男性102cm，女性88cm,CKD成年患者的TLC,增加体力活动：体力活动：一般日常活动 利用计步器达到/维持10000步/d 强调规律的日常活动和活动距离（能力范围内）有计划的体力活动：每周34次2030min的活动 包括5min的准备活动和放松活动 选择散步、游泳或有指导的运动（能力范
11、围内）包括有抵抗性的运动训练 强调增加肌肉容量和减少多余脂肪习惯 少量饮酒：在医生允许的情况下有限度的每日1次 戒烟,成人CKD病人血脂异常的治疗,CKD成人患者空腹TG500mg/dl（5.65mmol/L）且病因无法去除，应考虑给予改变生活方式（TLC）及降脂药物治疗；CKD成人患者LDL100mg/dl（2.59mmol/L）应考虑给予治疗并将LDL降至100mg/dl（2.59mmol/L）；CKD成人患者LDL100mg/dl（2.59mmol/L），空腹TG200mg/dl（2.26mmol/L），非HDL胆固醇TG130mg/dl（3.36mmol/L）应考虑给予治疗并将LDL降
12、至130mg/dl（3.36mmol/L）,青少年CKD病人血脂异常的治疗,青少年CKD病人血脂异常的治疗与成人类似，但是干预LDL-C和non-HDL-C的阈值更高；在TCL治疗中除营养不良儿童外，限制脂肪摄入对生长发育和营养状况均无碍；药物治疗应取慎重态度，目前尚缺乏贝特类和烟酸类在青少年中的应用的研究，故不推荐常规使用。,青少年CKD病人血脂异常的治疗,CKD中糖尿病（DKD）的调脂治疗,糖尿病是冠心病最重要的危险因子之一；LDL-C是DKD最强的冠心病危险预测因子；LDL-C上升1mmol/L，冠心病危险增加57%；,CKD中糖尿病患者的调脂治疗,大部分DKD患者有血脂紊乱；绝大部分D
13、KD患者是冠心病的最高危人群；他汀类药物能有效的降低LDL-C水平；降LDL-C治疗能够降低DKD1-3期患者发生CVD的危险；,CKD中糖尿病患者的调脂治疗,DKD1-4期，LDL-C100mg/dl需给予他汀类药物治疗(B)；DKD治疗的靶目标为LDL-C100mg/dl，有证据表明LDL-C70mg/dl更有益(B)；DKD维持性HD患者如果没有CVD证据，他汀类的治疗不是必需的。AJKD 49(2),Suppl 2,2007:S 88-S 94,肾移植患者的调脂治疗,抗排异药物对血脂的影响；全身炎症状态对血脂的影响；,肾移植患者的调脂治疗,LDL-C100mg/dl时，在不增加移植风险
14、的情况下，调整免疫抑制剂到对LDL-C影响最小：Pred减量或停用，加用AZA、MMF或增加后二者剂量；用他克莫司代替CsA；CsA减量或停用，加用AZA、MMF或增加后二者剂量；停用sirolimus或用其他免疫抑制剂代替。,他汀类调脂药,HMG-CoA抑制剂：最为经典、有效的调脂药物，适宜人群广泛，严重的副作用少见，安全性及实用性可靠；其作用不仅局限于调脂作用，还有其不依赖于降脂的抗炎作用；,他汀类每日剂量范围推荐,他汀类药物的降血脂作用,平均降低LDL水平20-40%平均升高HDL水平5-15%平均降低TG水平10-20%,他汀类药物的非降脂治疗作用,抗炎作用：抑制各种炎症介质产生、炎细
15、胞活化、迁移发挥作用。黏附分子、趋化蛋白、NKB、PAI-1、COX-2、CRP、TNF、IL-1 均抑制细胞外基质沉积：抑制ECM的合成与分泌，促进ECM降解。层粘蛋白、IV型胶原、TGF、CTGF，TIMP,他汀类药物的非降脂治疗作用,抗增殖作用：抑制肾小球系膜细胞、小管上皮细胞、VSMC增殖，AP-1 免疫调理作用：淋巴细胞增生，NK细胞活性，MHC-II类抗原，IL-2抗氧化及改善动脉硬化作用：减轻脂质过氧化，降低iNOS活性，预防动脉粥样硬化,他汀类药物肾脏保护作用,抑制系膜细胞增殖及细胞外基质沉积；抑制鼠近曲小管细胞增殖，促进凋亡；减轻糖尿病肾病及增殖性肾炎型蛋白尿，延缓肾衰发展；
16、延缓ADPKD模型Han：SPRD大鼠囊肿发展，保护肾功能；减轻缺血再灌注造成的急性肾衰损伤；减少肾移植急性排斥反应的发生率；延缓慢性移植肾功能下降速度；减轻慢性环孢素A毒性引起的间质纤维化；,他汀类药物治疗CKD的理论依据,降脂作用带来的肾脏益处抗炎作用抗细胞增殖作用免疫调节作用减少细胞外基质抗氧化作用,他汀类药物治疗CKD的预期临床获益,改善脂代谢紊乱减少CVD事件降低蛋白尿延缓肾脏病进展,他汀类药物应用注意事项,他汀类治疗剂量个体化，小剂量开始，逐渐增加剂量；主要副作用：肝脏毒性、肌炎、横纹肌溶解；与某些药物合用加重副作用；出现肌痛与CK轻中度升高应减量并每周监测CK，症状加重或CK升高
17、10倍以上应停药；肾功能不全时需调整剂量，阿伐他汀、普伐他汀不需要调整剂量，其它在45期CKD减量50%。,调脂药物应用注意事项,严重高脂血症（TG500mgdl）可引起急性胰腺炎，肾衰合并急性胰腺炎2.3%；高甘油三脂血症改变生活方式非常重要，权衡风险因素；高甘油三脂血症药物治疗首选贝特类，吉非罗齐不影响血清肌酐水平；贝特类主要副作用：肝脏毒性、血清肌酐水平上升、消化道反应、肌炎；严重高脂血症需排除遗传性脂蛋白代谢异常；,肾功能减退患者贝特类药物最大剂量,联合用药注意事项,TLC及他汀类治疗未达靶目标，避免联用贝特类，可与胆酸螯合剂或烟酸合用；不能耐受他汀类，二线用药考虑胆酸结合树脂或烟酸；
18、胆酸结合树脂可影响其它药物吸收，给予CsA口服前1h至服药后4h避免口服胆酸结合树脂；,循证医学研究证据,56例CKD伴蛋白尿病人阿托治疗1年可延缓肾衰发展，减少蛋白尿；30例儿童IgA肾病氟伐他汀治疗1年，减轻蛋白尿、血尿，保护肾功能；13个对照研究404例CKD病人，他汀治疗组较对照组Ccr下降率小于1.9ml/min/year；10例正常血脂ADPKD患者双盲交互研究中，辛伐他汀治疗4周明显改善肾脏血流动力学，GFR、ERPF增加；一组大规模、多中心、随机对照研究：14199例肾移植患者氟伐他汀治疗36月。结论：内皮功能改善，影响预后的一些重要指标如大血管僵硬等无明显改善。,循证医学研究
19、证据,50项研究，30144例CKD1-5期和肾移植患者，他汀类可降低TC 42.28mg/dl、LDL-C 43.12mg/dl、蛋白尿0.73g/24hr.不改善GFR。结论：他汀类CKD的血脂和CVD事件，肾脏保护作用不确定。（BMJ 2008，336：645-651）,循证医学研究证据,AURORA Study：维持性HD患者Rosuvastatin对CVD事件的作用，国际多中心双盲前瞻性RCTn=2776，50-80岁，MHD，口服10mg/d vs 安慰剂主要终点-CVD死亡，非致死性心梗，中风 次要终点-全因死亡，CVD事件。结论：尽管LDL-C和hsCRP水平降低，他汀类不降低 心梗，中风，CVD死亡。,结 语,CKD常常伴有脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱与CKD进展密切相关脂质异常是CKD高CVD事件独立危险因素有关调脂治疗能否改善CKD预后的临床研究的循证医学证据不够充分,
