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1、CKD患者SHPT治疗国际共识与指南解读,背景关于CKD-MBD,自2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“肾性骨病”范畴扩大为“慢性肾病（CKD）相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）”，CKD-MBD已成为当前全球肾脏病界关注及研究的热点1。,卜磊,et al.,Chin J Nephrol,January 2010,Vol.26,No.1.Kidney International(2009)76(Suppl 113),S3-S8.,背景继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）,SHPT是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一1，也是CKD-MBD患者中最常见的异常表现之一2。PTH
2、水平的明显增高与患者死亡、住院治疗和骨折的发生率增加显著相关3。,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol 2005,21(11):698-699.JSDT,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(6):514-525.Francesca Tentori,et al.,Am J Kidney Dis 2008;52:519-530.Kidney International 2009;76(Suppl 113):S22-S49.,SHPT的发病机制1,4,背景SHPT在CKD患者中大量存在,A Levin
3、 et al.,Kidney International 2007;71:31-38.WH Hrl.Nephrol Dial Transplant 2004;19(Suppl 5):v2-v8.M Michael and D Garcia.Nephrology Nursing Journal.FindA.26 Apr,2011.,CKD患者血钙、血磷和血iPTH异常的患病率随疾病进展而不断升高1,CKD：慢性肾病；GFR：肾小球滤过率；iPTH：全段甲状旁腺激素。,SHPT以PTH水平过度升高、甲状旁腺增生和钙磷代谢失衡为特征2。SHPT严重程度随CKD患者GFR水平的下降而不断加重，至病情发
4、展至第5期及开始透析治疗时，几乎所有患者均有受累3。,关于CKD-MBD患者SHPT治疗的国内外指南,活性维生素D的合理应用专家协作组|中国 2活性维生素D在CKD SHPT中合理应用的专家共识,K/DOQI|美国 1慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南,JSDT|日本 3对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南,KDIGO|国际性 4CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南,2003,2005,2006,2009,4份指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范，并就如何使用Vit D、控制异常iPTH水平提出了建议。,K/DOQI,Am J Kidney Dis,Vol
5、42,No.4,Suppl 3(October),2003.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol,Nov.2005,Vol 21,No.11.JSDT,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(6):514-525.KDIGO,Kidney International(2009)76(Suppl 113),K/DOQI：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；JSDT：日本透析治疗协会；KDIGO：改善全球肾脏病预后组织。,PTH、钙、磷监测各指南间的比较,K/DOQI,Am J Kidney Dis 2
6、003;42(4 Suppl 3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol 2005,21(11):698-699.JSDT,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(6):514-525.KDIGO,Kidney International 2009;76(Suppl 113),PTH、钙、磷监测解读：推荐的监测起始时间,K/DOQI指南和KDIGO指南均建议从CKD 3期（GFR60 ml/min/1.73m2）开始对患者的血钙、磷、PTH等生化指标进行监测1,2。K/DOQI指南认
7、为：当患者GFR低于60 ml/min/1.73m2时，血PTH水平开始上升。SHPT随着肾功能恶化而进展，在此期间，血磷、血钙水平发生改变且造成SHPT病情持续恶化。因而上述指标的监测应GFR降至60 ml/min/1.73m2以下时开始1。KDIGO指南指出：患者可能在CKD 3期开始出现CKD-MBD生化异常的改变，因此，需从CKD 3期开始进行CKD-MBD的检测2。KDIGO指南建议儿童患者的生化监测应从CKD 2期开始1。研究显示：儿童患者，尤其是肾脏疾病缓慢进展的儿童患者，早在CKD 2期时即发生PTH升高。CKD-MBD儿童患者生物化学异常与儿童患者成长及心脏功能异常显著相关。
8、,K/DOQI,Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-S201.KDIGO,Kidney International 2009;76(Suppl 113),PTH、钙、磷监测解读：推荐的监测频率,对患者的生化监测频率应视具体情况进行相应调整。KDIGO：不同患者间生化异常的改变速率和严重程度具有高度变异性，检测频率需在GFR变化程度、变化速率、同服药物的背景条件下，根据生化异常的具体类型、严重程度及持续时间而定：生化指标出现异常或开始CKD-MBD治疗后，适度增加监测频率以了解病情变化趋势、疗效及副作用情况。JSDT：Ca、P通常至少1-2次/月，但在可能
9、或已经偏离目标值时，应1次/周，直至其稳定 PTH通常1次/3个月，但在积极治疗或改变治疗时，至少1次/月连续3个月，直至其稳定中国专家共识的建议频率为活性Vit D治疗时的监测频率。,K/DOQI,Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol 2005,21(11):698-699.JSDT,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(6):514-525.KDIGO,Kidney International 2009;76
10、(Suppl 113),血钙、血磷的目标范围各指南间的比较,K/DOQI,Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol 2005,21(11):698-699.JSDT,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(6):514-525.K Uhlig et al.,Am J Kidney Dis 2010;55:773-799.KDIGO,Kidney International 2009;76(Suppl 113),血钙、血
11、磷的目标范围解读：如何使用钙、磷相关数据,JSDT,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(6):514-525.KDIGO,Kidney International 2009;76(Suppl 113)活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol 2005,21(11):698-699.,JSDT1：推荐将血P、血钙维持在目标范围置于维持PTH在目标范围更高的优先级使用血磷和纠正后的血钙作为选择治疗方法的指征KDIGO2：对高血磷的治疗提出“酌情推荐”降低升高的血磷，维持正常的血钙尚无安慰剂对照RCT就治
12、疗高血磷是否对CKD患者临床结局的改善有益进行过研究在某些患者中，将血磷水平降至目标水平可能难以实现中国专家共识3：要求钙、磷水平维持在目标值范围。CaP应55mg2/dL2KDIGO2：治疗方案的确定基于病情的动态变化，而非某一项检测数据血磷的波动性高于血钙，因此CaP主要由血磷水平决定，其临床实用性不大建议对个体的血钙和磷的水平共同评估，来指导临床治疗，而非CaP,PTH水平的目标范围各指南间的比较,CKD 3期,CKD 4期,CKD 5期或透析,*CKD 5期患者的最佳iPTH水平未知5,K/DOQI,Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-S201.
13、活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol 2005,21(11):698-699.JSDT,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(6):514-525.KDIGO,Kidney International 2009;76(Suppl 113)K Uhlig et al.,Am J Kidney Dis 2010;55:773-799.,PTH水平的目标范围解读：iPTH目标范围的差异,iPTH不仅可作为甲状腺功能的指标，而且从某种程度可以反映骨代谢状态1，因此，4项指南均采用血iPTH作为评价PTH水
14、平的指标。除KDIGO外，其他指南均对患者的iPTH指定了明确且相对较窄的目标范围1-4。在CKD 5期患者中，JSDT建议的iPTH水平最低。KDIGO指南建议的目标范围最广。K/DOQI指南中CKD 5D期患者的目标PTH水平（150-300 pg/mL）是基于PTH预测低转化型和高转化型骨病的能力确定的4。该目标的制定使用了Nichols iPTH测定方法，但该方法将不再使用4KDIGO近期研究显示iPTH在150-300 pg/ml的范围内时并不总能预测潜在的骨组织学或骨折，尤其在单独使用该指标时更是如此4,5,JSDT,Therapeutic Apheresis and Dialys
15、is 2008;12(6):514-525.K/DOQI,Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol 2005,21(11):698-699.KDIGO,Kidney International 2009;76(Suppl 113).K Uhlig et al.,Am J Kidney Dis 2010;55:773-799.,VDRA：Vit D受体激动剂；MICS：营养不良-炎症复合体综合征,K Kalantar-Zadeh,et al.,Kidney Inte
16、rnational(2010)78(Suppl 117),S10-S21.,PTH水平的目标范围解读：iPTH目标水平的界定 K/DOQI指南,N=58000,*JSDT近期进行的一项为期3年的纵向研究显示：iPTH120 pg/ml的患者死亡风险显著低于iPTH在180-360 pg/ml范围内的对照组患者2。,JSDT,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(6):514-525.Shigeru Nakai,et al.,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(1):49-54.,PTH水平的目标范
17、围解读：iPTH目标水平的界定 JSDT指南,血液透析患者，n=27 404,P=0.0320,P=0.0180,P=0.0173,P=NS,P=NS,P=NS,NS：无统计学显著性。图表中所有P值均为与参考组相比的P值。,Shigeru Nakai,et al.,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(1):49-54.,PTH水平的目标范围解读：JSDT指南 iPTH目标水平的界定：3年纵向研究,PTH水平的目标范围解读：iPTH目标水平的界定 KDIGO指南,KDIGO,Kidney International(2009)76(Suppl 1
18、13):s50-s99.Katrin Uhlig,et al.,Am J Kidney Dis,Vol 55,No 5(May):773-779,2010.,RCT：随机对照试验,维生素D（Vit D）水平的监测K/DOQI指南与KDIGO指南的比较,观察性研究显示Vit D水平低与临床预后不良有关，CKD患者Vit D缺乏或不足可能导致PTH水平增高。因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及Vit D的监测1。,K/DOQI指南与KDIGO指南对于25(OH)D的建议比较2,3,Katrin Uhlig,et al.,Am J Kidney Dis,Vol 55,No 5(May):773
19、-779,2010.K/DOQI,Am J Kidney Dis,Vol 42,No.4,Suppl 3(October),2003.KDIGO,Kidney International(2009)76(Suppl 113),SHPT治疗建议K/DOQI指南,不能有效降低血PTH水平；血清总钙9.5 mg/dl，且血磷4.6 mg/dl,CKD 3-4期,CKD 5期或透析,K/DOQI,Am J Kidney Dis,Vol 42,No.4,Suppl 3(October):s26,2003.,SHPT治疗建议中国专家共识,专家共识建议的SHPT治疗原则,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢
20、中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol,Nov.2005,Vol 21,No.11.,CKD 3-5期的患者，血浆iPTH超过相应目标范围（CKD 3期70 pg/ml，CKD 4期110 pg/ml，CKD 5期或透析300 pg/ml）时，需给予活性Vit D制剂；治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积小于55 mg2/dl2。,SHPT治疗建议JSDT指南,JSDT控制慢性透析患者甲状腺功能的临床实践指南,JSDT,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(6):514-525.,SHPT治疗建议KDIGO指南,重症SHPT药物治
21、疗失败者，建议行甲状旁腺切除术,CKD 3-5期患者,CKD 5D患者,KDIGO,Kidney International(2009)76(Suppl 113):s50-s99.,骨化三醇是治疗SHPT的重要药物活性Vit D在CKD患者SHPT治疗中的作用,25(OH)D 缺乏（15 ng/ml）以及不足（16-32 ng/ml）均与PTH水平增高、骨矿物质密度（BMD）减少和髋骨骨折发生增高相关1。维生素D的不足和缺乏在3-5期CKD患者中普遍存在，而Vit D充足可能带来的风险极小，因此KIDGO相信对Vit D进行检测并治疗Vit D不足会带来临床获益。在CKD 3-4期患者中，预防
22、和治疗Vit D不足确实减少了多数患者SHPT的发生频率和严重程度1。活性Vit D是治疗SHPT的重要药物，不仅有利于SHPT相关骨病的治疗，也有利于SHPT所致的全身其他脏器损害的好转2。各指南均明确将骨化三醇等活性Vit D作为降低PTH的治疗药物1-4。,K/DOQI,Am J Kidney Dis,Vol 42,No.4,Suppl 3(October),2003.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol,Nov.2005,Vol 21,No.11.JSDT,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;
23、12(6):514-525.KDIGO,Kidney International 2009;76(Suppl 113).,骨化三醇是治疗SHPT的重要药物骨化三醇治疗 CKD患者SHPT的作用机理,骨化三醇是治疗SHPT的重要药物骨化三醇有效治疗SHPT,Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292.黄宝砖,et al.,J Nephrol Dialy Transplant.2001;10(3):251-252.,罗盖全显著降低CKD 3-4期患者的PTH水平1,PTH变化（pg/ml）,骨化三醇是治疗SHPT的重要药物K/DOQI指南
24、,活性Vit D治疗的适用情况：活性Vit D制剂：骨化三醇、阿法骨化醇或度骨化醇等。应用活性Vit D治疗时，应综合患者的血钙、血磷和血PTH水平，任意上述指标发生改变时均建议调整治疗剂量。,K/DOQI,Am J Kidney Dis,Vol 42,No.4,Suppl 3(October):s16-s19,2003.,骨化三醇是治疗SHPT的重要药物JSDT指南,透析患者开始活性Vit D治疗的时机：iPTH水平远高于目标范围的上限，同时血磷、血钙均低于目标水平的上限。活性Vit D静脉使用优于其口服给药。如果血磷、血钙在目标范围内，且iPTH水平在静脉活性Vit D治疗后维持在目标范围
25、内，则可转换为口服活性Vit D制剂或其类似物进行维持治疗。仅在透析患者循环磷、钙及PTH水平同时维持在目标范围内时，才能判定活性Vit D治疗成功。,JSDT,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(6):514-525.,骨化三醇是治疗SHPT的重要药物KDIGO指南,骨化三醇或Vit D类似物对CKD 3-5D期患者的作用改善体内异常的矿物质平衡减少SHPT发生和进展的风险Vit D的适应证CKD 3-5期：纠正了可调控因素后PTH仍进行性升高且持续维持在正常上限以上，建议使用骨化三醇或Vit D类似物CKD 5D期：PTH增高或正在升高，建
26、议使用骨化三醇、或Vit D类似物、钙激动剂、或钙激动剂与骨化三醇/Vit D类似物联合用药。CKD 5D期患者iPTH降至正常上限2倍以下时，减少或停用骨化三醇、Vit D类似物和/或钙激动剂。在具有高钙、高磷血症的CKD 5D期患者中，建议减少或停用骨化三醇或其他Vit D制剂。,KDIGO,Kidney International(2009)76(Suppl 113):s50-s99.,骨化三醇是治疗SHPT的重要药物中国专家共识,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol,Nov.2005,Vol 21,No.11.,活性Vit D的适应证：
27、,CKD 3-5期患者，血浆iPTH超过相应目标范围；治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积小于55 mg2/dl2。无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者,常用活性Vit D制剂：,骨化三醇1-(OH)D3,骨化三醇剂量方案：,小剂量持续疗法大剂量间歇疗法（冲击疗法）,小剂量持续疗法主要适用于轻度SHPT患者或中重度SHPT患者维持治疗阶段用法：骨化三醇0.25g，每天一次，口服大剂量间歇疗法（冲击疗法）主要适用于中重度SHPT患者用法,中国专家共识骨化三醇治疗 CKD患者SHPT的剂量方案,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol,Nov.200
28、5,Vol 21,No.11.,小剂量持续疗法,中国专家共识骨化三醇治疗 CKD患者SHPT的剂量调整方案,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol,Nov.2005,Vol 21,No.11.,大剂量间歇疗法（冲击疗法）,中国专家共识骨化三醇治疗 CKD患者SHPT的剂量调整方案,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol,Nov.2005,Vol 21,No.11.,结论,SHPT是CKD-MBD一个不容忽视的重要表现类型有必要在透析前即对SHPT进行早期、规律监测由于检测和生物学方面的差异，对于CKD 3-5D期患者，推荐根据生化指标的变化趋势及所有CKD-MBD相关检测结果来决定治疗方案，而非使用单一实验室指标活性Vit D依旧是目前治疗SHPT的有效手段，应重视CKD 3-5期患者活性Vit D的补充,
